一種含2-取代噁唑啉衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)制備方法，具體地說(shuō)，是一種含2-取代噁唑啉衍生物的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在不對(duì)催化領(lǐng)域，含噁唑啉化合物被廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱催化反應(yīng)中（（a) A.K. Ghosh,Ρ.Mathivanan,J.Cappiello, Tetrahedron: Asymmetry 1998,9,1-45；(b) J.S. Johnson,D.A.Evans ,Acc.Chem.Res .2000,33,325-335；(c)G.Helmchen, A.Pfaltz, Acc.Chem.Res.2000,33,336-345；(d)P. Braunstein,F.Naud,Angew.Chem.Int. Ed.2001, 40,680-699；(e)H.A.McManus,P.J.Guiry,Chem.Rev.2004,104,4151-4202；(f) G.Desimoni,G.Faita,K.A.Jorgensen,Chem.Rev.2006,106,3561-3651；(g)G.C.Hargaden, P. J.Guiry，Chem.Rev. 2009，109，2505-2550.)，合成含噁唑啉化合物的方法主要有兩種路 線，第一種從羧酸出發(fā)，與氯化亞砜反應(yīng)得到酰氯，與手性氨基醇反應(yīng)后，再與氯化亞砜氯 化，堿性條件下關(guān)環(huán)得到取代手性噁唑啉化合物;第二種使用有機(jī)氰化物與手性氨基醇的 路易斯酸催化下，縮合關(guān)環(huán)得到取代手性噁唑啉化合物。第一種方法使用了大量氯化亞砜 且步驟過(guò)長(zhǎng)，對(duì)一些敏感官能團(tuán)不適用，第二種方法使用到價(jià)格高且劇毒物有機(jī)氰化物，也 難以廣泛應(yīng)用。本發(fā)明人發(fā)明含2-取代噁唑啉衍生物（III)的制備方法。具體涉及sp 2碳鹵 化物（I)與簡(jiǎn)單噁唑啉（Π )在鈀催化下，立體專一性合成2-取代噁唑啉衍生物（III)的方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的問(wèn)題在于克服現(xiàn)有2-取代噁唑啉化合物合成方法存在的缺點(diǎn)， 提供一種鈀催化下，有機(jī)溶劑介質(zhì)中，由簡(jiǎn)單的手性噁唑啉環(huán)與鹵化物在堿性條件下，發(fā)生 C-H鍵直接官能團(tuán)化，立體專一性的得到據(jù)有關(guān)學(xué)活性的2-取代噁唑啉化合物。
[0004] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一種含2-取代噁唑啉衍生物的制備方法，，在有機(jī)溶劑中，將式I所 示的鹵化物，式Π 所示的惡唑啉環(huán)，鈀催化劑，配體與堿以1:1-2.0: l%-50mol% : 1%-50mol% : 1-5的配比混合均勻，在0-150°C溫度下反應(yīng)24-72小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到式III 所示的2-取代的噁唑啉化合物，合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 式I和式III中心為(：1-06的烷基，環(huán)烷基，羥基，C1-C6的烷氧基，羥甲基，氰基，鹵 素，二芳基磷基，亞胺基，胺基，氨烷基;式II和式III中R 2，R3和R4為C1-C6的烷基，環(huán)烷基，芳 基;式I和式III中X為鹵素，類鹵素，Y為N或C。
[0008] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的鈀催化劑為Pd(PPh3)4，PdCl 2，PdCl2(PPh3)2，Pd (OAc)2，Pd(PPh3)2Cl2，Pd2(dba)3 · CHCI3任意一種，所述配體為單磷配體和雙膦配體，所述 堿為無(wú)機(jī)堿，所述有機(jī)溶劑為高沸點(diǎn)非極性溶劑。
[0009] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的式I所示的鹵化物與式II所示的噁唑啉環(huán)，鈀催 化劑，配體，堿摩爾比優(yōu)選1:1 ·2-1 ·5:2·5-10mol% :2·8-12mol%，2·0-4·0。
[0010] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的X優(yōu)選Cl，Br。
[0011 ]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的Pd優(yōu)選Pd (OAc) 2。
[0012]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的配體優(yōu)選dppe。
[0013 ]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的堿優(yōu)選叔丁醇鋰。
[0014] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本命發(fā)明所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：
[0016] 1)提供了 一條高效快速合成含2-取代的噁唑啉化合物的路線。
[0017] 2)使用了催化量的鈀和配體，反應(yīng)可以高產(chǎn)率，高適用性的進(jìn)行。
[0018] 3)本反應(yīng)是立體專一性，可以得到對(duì)映體純的2-取代的噁唑啉化合物。
[0019] 4)合成的的目標(biāo)產(chǎn)物可以直接作為不對(duì)稱催化的配體。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明提供了一種2-取代噁唑啉化合物的制備方法，在有機(jī)溶劑中，將式I所示的 鹵化物與式II所示的噁唑啉環(huán)，鈀催化劑，配體，堿摩爾比為1:1-2.0:1% _50%:1%-50%: 1-5混合均勻，在0-150 °C反應(yīng)24-72小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到式III所示的2-取代的噁唑啉 化合物，合成路線如下所示：
[0021]
[0022] 式I和式III中心為(：1-06的烷基，環(huán)烷基，羥基，C1-C6的烷氧基，羥甲基，氰基，鹵 素，二芳基磷基，亞胺基，胺基；式II和式III中R2，R 3和R4為C1-C6的烷基，環(huán)烷基；式I和式 III 中X為鹵素 ，Y 為N或 QPd 為Pd(PPh3)4，PdCl2、PdCl2(PPh3)2，Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2，Pd2 (dba) 3 · CHC13，優(yōu)選Pd (OAc) 2;配體為單磷配體和雙膦配體，優(yōu)選dppe;堿為無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選叔 丁醇鋰;溶劑為高沸點(diǎn)非極性溶劑，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
[0023] 本發(fā)明式I所示的鹵化物與式II所示的噁唑啉環(huán)，鈀催化劑，配體，堿摩爾比優(yōu)選 l:1.2-1.5:2.5-10mol% :2.8-12mol% ,2.0-4.0.
[0024] 本發(fā)明產(chǎn)物III中當(dāng)￥為心含為雜原子取代時(shí)，可以作為不對(duì)稱催化良好的配體， 并得到廣泛應(yīng)用，如式IV-VIII((a) J· Chen，T·Xi，Z· Lu，Org· Lett · 2014，16，6452-6455 · (b) J. Guo ,J. Chen,Z.Lu,Chem.Commun.2015,51,5725-5727；(c)S.L.Sedinkin,N.P.Rath, E.B.Bauer,J.Organomet·Chem.2008·683，3081-3091)〇
[0025]
[0026] 發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雜環(huán)/芳環(huán)上不管為吸電子還是給電子取代基，反應(yīng)都可快 速高效進(jìn)行，式I含有活撥氫取代基時(shí)，需要適當(dāng)提高堿的量和反應(yīng)時(shí)間，也可以有效進(jìn)行。
[0027] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步地說(shuō)明，以下實(shí)施例解釋本發(fā) 明，所有反應(yīng)在無(wú)空氣的氬氣和脫氣的溶劑中進(jìn)行，但并不限制本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0028]實(shí)施：式I是市售可得的，式（II)的制備通過(guò)已知文獻(xiàn)步驟合成(W.R. Leonard, J.L.Romine，Α·I.Meyers，J.0rg.Chem.1991，56，1961-1963·)。
[0029] 2-取代噁唑啉的化合物III的制備：
[0030] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式I (lmmol，lequiv)與（S)_噁唑啉環(huán)（1 · 2equiv)在6mL二氧六環(huán)中， 醋酸鈀（2 · 5mol % )，Xantphos(2 · 8mol % )，叔丁醇鉀（2 .Oequiv)，100度反應(yīng)24小時(shí)，石油 醚/乙酸乙酯過(guò)柱，得到2-取代的噁唑啉化合物式III。
[0031] 實(shí)例 1
[0032]
[0033] (S,E)-N-(l-(6-(4-(tert-butyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl) ethylidene)-2,6-dim ethylani 1 ine(IIIa) :yield 86% ； [α]〇20 = -44.7(ο = 1.09, CHC13);IR(neat):2956，2869，1645，1573，1467，1367cm-1;咕 NMR:(400·1MHz，CDC13)δ8·50 (dd,J = 8.0,0.8Hz,lH),8.22(dd,J = 8.0,0.8Hz,lH) ,7.87(t,J = 8.0Hz,lH) ,7.06(d,J = 7.6Hz,2H) ,6.93(t ,J = 7.6Hz,lH) ,4.49(dd ,J= 10.2,8.6Hz , 1H) ,4.35(t ,J = 8.6Hz , 1H), 4.15(dd,J=10.2,8.6Hz,lH) ,2.26(s,3H) ,2.024(s,3H) ,2.019(s,3H) ,1.00(s,9H)；13C NMR:(100.6MHz，CDC13)S167.0,162.5,156.1,148.6,146.1,136.8,127.8,125.4,125.22， 125.18,123.00,122.97,76.3,69.3,33.9,25.9,17.82,17.80,16.5；HRMS(EI)calculated for[C22H27N30]+requires m/z 349.2154,found m/z 349.2157.
[0034] 實(shí)例2
[0035]
[0036] (S,E)-N-(l-(6-(4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-y1) ethylidene)-2,6_dimet hylaniline(IIIb) :yiel 74% ; [a]D2Q = _49.0(c = l .06，CHCl3); IR(neat):2959，2923，1644，1573，1466，1369cm-1;咕 NMR:(400·1MHz，CDC13)δ8 · 50(dd，J = 8·0,0·8Ηζ，1Η)，8.19(dd，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.88(dd，J = 8.0,7.6Hz，lH)，7.06(d，J = 7.6Hz，2H) ,6.94( t，J = 7.6Hz，1H), 4.55(dd，J = 9.4,8.2Ηζ，1Η) ,4.29-4.15(m，2H) ,2.26 (s,3H) ,2.02(s,6H) ,1.97-1.85(m,lH),1.08(d,J = 6.8Hz,3H),0.97(dJ = 6.8Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz，CDC13)S167.0，162.6，156.2，148.6，146.0，136.9，127.8，125.33，125.26， 125.2.123.1.123.0. 72.9.70.8.32.8.19.1.18.2.17.9.16.6；HRMS(EI)calculated for [C2iH25N30]+requires m/z 335.1998,found m/z 335.1999.
[0037] 實(shí)例3
[0038]
[0039] (S,E)-N-(1-(6-(4-benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl) ethylidene)-2,6-dimethy laniline(IIIc) :yield 86% ； [a]〇20 = -2.5(c = 0.99,CHCl3)； [a]D20 = -35.8(c = l .00，PhCH3) ;IR(neat) :2922,1643,1573,1465,1371cm-S1!!匪R: (400.1MHz，CDCl 3)S8.51(dd，J = 8.0,0.8Hz，lH)，8.16(dd，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.88(dd，J = 8.0,7.6Hz，lH)，7.36-7.20(m，5H)，7.06(d，J = 7.6Hz，2H)，6.93(t，J = 7.6Hz，lH)，4.74-4.63(m,lH),4.46(dd ,J = 9.2,8.4Hz,lH),4.26(dd ,J = 8.4,8.0Hz,lH),3.32(dd ,J=14.0, 5.2Hz，lH),2.78(dd，J=14.0,9.0Hz,1H),2.26(s，3H),2.02(s，6H); 13C NMR:(100.6MHz, CDC13)5166.9,163.1,156.2,148.5,145.8,137.7,136.9,129.1,128.5,127.8,126.5, 125.25.125.17.123.1.123.0. 72.4.68.1.41.6.17.8.16.5;HRMS(EI)calculated for [C25H25N30]+requires m/z 383.1998,found m/z 383.2000.
[0040] 實(shí)例4
[0041]
[0042] 、nj-iN-、i-、〇-wiiia5,oaKj-〇,8a-dihydr〇-3aH-indeno[l，2-d]oxazol-2-yl) pyridin-2-yl)eth ylidene)-2,6-diisopropylaniline(Hid):yield 74%；M.p.174-175 Γ ;[a]D2() = -36.1(c=l.ll，CHCl3);IR:3066,2961,2869,1638,1573,1459,1368;咕 MMR: (400.1MHz，CDCl3)S8.47(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，8.11(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，7.84(t，J = 8.0Hz，lH),7.59-7.63(m，lH),7.26-7.31(m，3H)，7.13-7.18(m，2H)，7.09(dd，J=8.4， 6.4Hz,lH) ,5.85(d,J = 8.0Hz,lH),5.61(ddd,J = 7.6,6.4,2.4Hz,lH),3.43-3.59(m,2H), 2.63-2.76 (m，2H) ,2.28( s，3H) ,1 · 12(d，J = 6.8Hz，12H) ;13C 匪R: (100.6MHz，CDC13) δ 166.8.163.2.156.2.146.3.146.0. 141.5.139.8.136.9.135.66.135.65.128.6.127.5， 125.7,125.4,125.3,123.6,123.1,122.9,83.9,77.2,39.8,28.2,23.18,23.17,22.8， 17.3；HRMS(EI)calculated for[C29H3iN30]+requires m/z