一種左米那普倫化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及左米那普倫新晶型及其制備方法，本發(fā)明還 涉及使用這種左米那普倫組合物治療抑郁癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 左米那普倫（levomilnacipran)，最早由法國(guó)Pierre Fabre實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，由 Pierre Fabre與森林實(shí)驗(yàn)室共同開發(fā)，用于治療成人重型抑郁障礙，2013年7月26日獲得 FDA批準(zhǔn)。這是一種五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)，目前已被開發(fā)為緩釋劑 型，每天服用一次即可。其結(jié)構(gòu)如下所示：
分子式：C15H22N20分子量：246. 35 左米那普倫的晶型、粒度以及制劑制備過程中顆粒成形對(duì)溶出度有重要影響。
[0003] 在研究過程中，重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，得到的左米那普倫雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量 較高。本發(fā)明得到的左米那普倫，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種左米那普倫化合物晶體。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了左米那普倫化合物晶體的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了左米那普倫的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明還公開了左米那普倫的化合物晶體在制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明提供了一種左米那普倫化合物，該左米那普倫化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發(fā)明中2 Θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一 定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0010] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了左米那普倫化合物晶體的制備方法， 文獻(xiàn)報(bào)道，左米那普倫有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點(diǎn)有較大不同；雜質(zhì)的 數(shù)量及總量較大。本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)，探索精制溶劑與得到的左米那普倫晶體的質(zhì) 量關(guān)系，通過將左米那普倫在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到 本發(fā)明左米那普倫化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該左米那普倫化合物晶體具有的 優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。
[0011] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導(dǎo)得出。 實(shí)驗(yàn)過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0012] 具體包括下列步驟：左米那普倫加入2-3倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水 =5-9 :0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C _55°C，趁熱過濾，濾液30°C _35°C保溫3-4小時(shí)， 10°C -15°C，再保溫3-4小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述左米那普倫化合物晶體。
[0013] 所用左米那普倫，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的方法合成，合成的左米那普倫的化學(xué)結(jié)構(gòu) 經(jīng)核磁共振氫譜，元素分析，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
[0014] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含左米那普倫化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體組成的左米那普倫的組合物。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
[0016] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%~50% (重量)。
[0017] 本發(fā)明還提供了左米那普倫化合物晶體在制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的左米那普倫化合物晶體的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強(qiáng)光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān) 物質(zhì)（光學(xué)異構(gòu)體）。
[0019]
外觀，含量無改變。
[0020] 結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學(xué)異構(gòu)體、含量沒有改變，說 明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0021]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0022] 實(shí)施例1 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克左米那普倫和400ml的乙 醇-乙酸-水（5 5 :1)混合液，開動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述左米 那普倫化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%。
[0023] 實(shí)施例2 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克左米那普倫和600ml的 乙醇-乙酸-水（8 :1 :2)混合液，開動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述左米 那普倫化合物晶體，173克。純度99. 99%。
[0024] 實(shí)施例3 含有左米那普倫化合物的膠囊 處方：左米那普倫85克，丙二醇3. 5ml，淀粉145克，制成1000粒。
[0025] 工藝：將左米那普倫、淀粉，用20%丙二醇水溶液潤(rùn)濕，混勻后過篩制粒，55°C干 燥，整粒，填充膠囊。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示左米郝普倫化合物，所述左米郝普倫化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有 下列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權(quán)利要求1所述左米郝普倫化合物晶體的制備方法，通過將左米郝普倫在己醇一己 酸一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權(quán)利要求2所述左米郝普倫化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：左 米郝普倫加入2-3倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ; 1-2的混合液中，加熱 至5(TC -55C，趁熱過濾，濾液3(TC -35C保溫3-4小時(shí)，1(TC -15C，再保溫3-4小時(shí)，析出 結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述左米郝普倫化合物晶體。4. 一種含有權(quán)利要求1所述左米郝普倫化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體組成的左米郝普倫的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6.權(quán)利要求1所述左米郝普倫化合物在制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左米那普倫化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的左米那普倫晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種左米那普倫化合物制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07C237/24, A61K31/165, A61P25/24, C07C231/24
【公開號(hào)】CN105646275
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年11月11日