一種2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的化合物2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸（CAS: 1211526-53-2)及相 關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3] 庚烷-6-羧酸這個(gè)物質(zhì)雖有報(bào)道，但文獻(xiàn)中對(duì)該化合物的合成方法鮮有報(bào)道。因此，需要開 發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合 成方法的技術(shù)問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案：2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法， 本發(fā)明分三步，首先由化合物1和甲基黃酰氯在堿性條件下反應(yīng)，得到化合物2,然后與氰化 鈉反應(yīng)生成化合物3，接著化合物3在堿性條件下反應(yīng)最終化合物4;反應(yīng)式如下：
[0005] 本發(fā)明縮寫的中文釋義:Boc叔丁氧羰基；TLC薄層色譜法;Rf比移值，第一步反 應(yīng)溶劑為二氯甲烷，第二步反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，第三步反應(yīng)溶劑為水或乙醇或 其混合溶液。
[0006] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理，通過三步合成2-叔丁氧羰基-5-氮 雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達(dá)38.4%，反應(yīng)易于放大，操作 方便。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實(shí)施例1:將化合物1 (5.0 g，23.4 mmol)和三乙胺（2.9 g，28.1 mmol)溶于二 氯甲烷（50 mL)中，然后0攝氏度滴加甲磺酰氯（3.22 g，28.13 mmol),滴加完畢，室溫 攪拌過夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1，Rf = 0.5)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用水 淬滅，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥旋干，得到化合物2 (6.6 g)，收率:100%。
[0008] 將化合物2 (6.6 g，23.4謹(jǐn)〇1)溶于N，N-二甲基甲酰胺（150 mL)中，然后再加 入氰化鈉（2.9 g, 58.6 mmol)，室溫反應(yīng)lh，向反應(yīng)液中加水，水相用乙酸乙酯萃取數(shù) 次，合并有機(jī)相，干燥并真空濃縮至干，得到化合物3 (3.1 g)，收率62%。
[0009] 將化合物3 (2.0 g，9.0 mmol)溶解于乙醇（40 mL)和水（40 mL)中，然后加入 氫氧化鉀（2.0 g，36.0 mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1， Rf = 0.0)顯示反應(yīng)完畢，然后真空濃縮掉大部分乙醇，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH到3~4,水 相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干燥得到化合物4 (1.3 g)，收率 62%。
[0010] ^MSO,51.35 (s, 9 Η) 2.22 - 2.37 (m, 4 Η) 2.89 (q, J=8.16 Hz, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 4 H) 12.10 (s., 1 H)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-叔下氧幾基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚燒-6-簇酸的合成方法，其特征是包括W下 步驟:首先由化合物1和甲基黃酷氯在堿性條件下反應(yīng)，得到化合物2,然后與氯化鋼反應(yīng)生 成化合物3，接著化合物3在堿性條件下反應(yīng)最終化合物4;反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚燒-6-簇酸的合成方 法，其特征是:第一步反應(yīng)溶劑為二氯甲燒。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚燒-6-簇酸的合成方 法，其特征是，第二步反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酯胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚燒-6-簇酸的合成方 法，其特征是，第=步反應(yīng)溶劑為水、乙醇或其混合溶液。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-叔丁氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明分三步，首先由化合物<b>1</b>和甲基黃酰氯在堿性條件下反應(yīng)，得到化合物<b>2</b>，然后與氰化鈉反應(yīng)生成化合物<b>3</b>，接著化合物<b>3</b>在堿性條件下反應(yīng)最終化合物<b>4</b><b>；</b>反應(yīng)式如下：。
【IPC分類】C07D205/12
【公開號(hào)】CN105646318
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】于凌波, 馬汝建, 尚慕宏, 袁曉斌, 張金保, 邱繼平, 劉洋, 邢少廷, 于涵, 張磊, 周平, 蔣天琪, 劉祥偉
【申請(qǐng)人】武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2015年12月30日