一種穩(wěn)定的艾日布林化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾日布林化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2010年11月15日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA)宣布，Halaven(甲磺酸艾日布林） 已獲準(zhǔn)用于治療曾接受至少2種以前的晚期化療方案治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
[0003] Halaven是一種從黑色軟海綿（Halichondria okadai)中提取的一種有化療活性 化合物的合成制劑。該注射藥是一種微管抑制劑，能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在接受Halaven治 療之前，患者應(yīng)先接受以前的以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)和以紫杉烷為基礎(chǔ)的化療方案治療早期或 晚期乳腺癌。
[0004] 其結(jié)構(gòu)式為：
艾日布林在有效性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但在研究過(guò)程中，重復(fù)現(xiàn)有文獻(xiàn)記載的方法，得 到的艾日布林雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高。本發(fā)明得到的艾日布林，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高， 最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種艾日布林化合物晶體。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了艾日布林化合物晶體的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含艾日布林化合物晶體的藥物組合物。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明提供了一種艾日布林化合物， 該艾日布林化合物晶體，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )，d值和相對(duì)強(qiáng)度如下。
[0010] 本發(fā)明中2 Θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0. 2°。
[0011] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，艾日布林化合物晶體的制備方法。
[0012] 本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，探索精制溶劑與得到的艾日布林晶體的關(guān)系，通過(guò)將 艾日布林在丙酮一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發(fā)明艾日布林化合物晶體 的制備方法。
[0013] 具體包括下列步驟：艾日布林加入6-9倍(重量一體積比）丙酮一水=2-3 :4. 5-6 的混合液中，加熱至60°C -80°C，趁熱過(guò)濾，降溫至35-40°C，保溫3-4小時(shí)，然后再降溫至 25°C -30°C，保溫4-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。
[0014] 該方法重復(fù)性好，放大到中試規(guī)模，光學(xué)純度和晶型均能很好重現(xiàn)。
[0015] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含艾日布林化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體組成的艾日布林的組合物。
[0016] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0017] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%~20% (重量)。
[0018] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60°C ±2°C)、強(qiáng) 光照射（4500LX±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為含量及有關(guān)物質(zhì)。
[0019] 結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明 化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0020] 在40°C，不同相對(duì)濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，本發(fā)明化合物晶體中水分的測(cè) 定：
結(jié)果：在40°C，不同相對(duì)濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，說(shuō)明穩(wěn)定性良 好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0021]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0022] 實(shí)施例1 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入300克艾日布林和2700ml的丙 酮一7jC(2:4. 5)混合液，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫至75°C，待全部溶清，趁熱過(guò)濾。降溫至35°C， 保溫3小時(shí)；然后，降溫至25°C，保溫4小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到高純度上述艾日 布林化合物晶體276. 1克，光學(xué)純度99. 88%。溶劑殘留檢測(cè)符合要求。
[0023] 使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié) 合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合 物用于制備口服制劑。僅舉例加以說(shuō)明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0024] 實(shí)施例2 含有艾日布林化合物的片劑 處方：艾日布林化合物375克，乳糖50克，微晶纖維素260克，羧甲基淀粉鈉50克，硬 脂酸鎂5克，蒸餾水適量，制成1000片。
[0025] 工藝：將艾日布林化合物粉碎，過(guò)60目篩，與其他物料混合后用蒸餾水制軟材，16 目篩制粒，置干燥箱中于40-45°C干燥，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示艾日布林的化合物，所述艾日布林化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和相對(duì)強(qiáng)度1/1。：2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權(quán)利要求1所述艾日布林化合物晶體的制備方法，通過(guò)將艾日布林在丙麗一水溶液 中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟；艾日布林加入6-9倍(重量一體 積比)丙麗一水=2-3 ;4. 5-6的混合液中，加熱至6(TC -8(TC，趁熱過(guò)濾，降溫至35-4(TC，保 溫3-4小時(shí)，然后再降溫至25 C -3(TC，保溫4-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。4. 一種含有權(quán)利要求1所述的艾日布林化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體組成的艾日布林的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的艾日布林化合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制 劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及艾日布林化合物的新晶型及其制備方法，通過(guò)將艾日布林溶于特定比例的丙酮和水的混合液中，然后經(jīng)階段降溫得到。本發(fā)明的艾日布林的新晶型，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【IPC分類】A61P35/04, C07D493/22, A61K31/357
【公開(kāi)號(hào)】CN105646520
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年11月12日