一種穩(wěn)定的波普瑞韋化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種波普瑞韋水合物及其制備方法，本發(fā)明 還涉及使用這種水合物的組合物，以及在制造治療丙肝的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 波普瑞韋（Boceprevir) (SCH-503034)是由美國(guó)先靈薇雅（Schering-Ploug)公司 研發(fā)，于2011年5月13日經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)該藥上市，與聚乙二醇干擾素 α和利巴韋林合用治療CHC基因 I型慢性病型肝炎。
[0003] 本品化學(xué)名為（1R，2S，5S) -Ν-(4-氨基-1-環(huán)丁基-3, 4-二氧代丁 烷-2-基）-3- [(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3, 3-二甲基丁酰基]-6, 6-二甲基-3-氮 雜雙環(huán)[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；分子式：C27H45N505,分子量：519. 68。其結(jié)構(gòu)式為：
在研究過(guò)程中，重復(fù)現(xiàn)有文獻(xiàn)記載的方法，得到的波普瑞韋雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較 高。本發(fā)明得到的波普瑞韋，含有一個(gè)結(jié)晶水，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn) 定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種波普瑞韋水合物。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了波普瑞韋水合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含波普瑞韋水合物的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明還公開(kāi)了波普瑞韋水合物在制造治療丙肝相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明提供了 一種波普瑞韋水合物(式I所示)， (I) 卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer法)是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的各類(lèi)化學(xué)方法中，對(duì)水最為專(zhuān) 一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果 可靠。
[0010] 樣品恒重后，經(jīng)6個(gè)批次測(cè)定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在3. 25% - 3. 48%(重 量百分比）之間。波普瑞韋一水合物中水的理論含量為3. 35%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物含有一 個(gè)結(jié)晶水。
[0011] 該波普瑞韋一水合物晶體，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條 件：Cu Ka革E，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )，d值和相對(duì)強(qiáng) 度如下。
[0012] 本發(fā)明中2 Θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0. 2°。
[0013] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，波普瑞韋水合物晶體的制備方法。
[0014] 本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，探索精制溶劑與得到的波普瑞韋晶體的關(guān)系，通過(guò)將 波普瑞韋在丙酮一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發(fā)明波普瑞韋水合物晶體 的制備方法。
[0015] 具體包括下列步驟：波普瑞韋加入10-12倍(重量一體積比)丙酮一水=2-3 :4. 5-6 的混合液中，加熱至60°C -80°C，趁熱過(guò)濾，降溫至35-40°C，保溫3-4小時(shí)，然后再降溫至 25°C -30°C，保溫4-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。
[0016] 該方法重復(fù)性好，放大到中試規(guī)模，光學(xué)純度和晶型均能很好重現(xiàn)。
[0017] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含波普瑞韋水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體組成的波普瑞韋水合物的組合物。
[0018] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0019] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~20% (重量)。
[0020] 本發(fā)明還提供了波普瑞韋水合物在制造治療丙肝相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0021] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60°C ±2°C)、強(qiáng) 光照射（4500LX±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
[0022]
結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明化學(xué) 穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0023] 在40°C，不同相對(duì)濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，本發(fā)明水合物晶體中水分的測(cè) 定：
結(jié)果：在40°C，不同相對(duì)濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，說(shuō)明穩(wěn)定性良 好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0024]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0025] 實(shí)施例1 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入300克波普瑞韋和3000ml的丙 酮一7jC(2:4. 5)混合液，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫至75°C，待全部溶清，趁熱過(guò)濾。降溫至35°C， 保溫3小時(shí)；然后，降溫至25°C，保溫4小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到高純度上述波普 瑞韋水合物晶體276. 1克，光學(xué)純度99. 88%。溶劑殘留檢測(cè)符合要求。
[0026] 經(jīng)卡爾費(fèi)休法測(cè)定，含有3. 35%(重量百分比）的水分。
[0027] 使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié) 合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合 物用于制備口服制劑。僅舉例加以說(shuō)明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 實(shí)施例2 含有波普瑞韋水合物的片劑 處方：波普瑞韋一水合物10克，乳糖50克，微晶纖維素260克，羧甲基淀粉鈉50克，硬 脂酸鎂5克，蒸餾水適量，制成10000片。
[0029] 工藝：將波普瑞韋一水合物粉碎，過(guò)60目篩，與其他物料混合后用蒸餾水制軟材， 16目篩制粒，置干燥箱中于40_45°C干燥，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示波普瑞韋的水合物， (I)用卡爾費(fèi)休法測(cè)定，所述水合物含有3. 25% - 3. 48%的水分； 所述波普瑞韋水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和相對(duì)強(qiáng)度I/I。：2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權(quán)利要求1所述波普瑞韋水合物晶體的制備方法，通過(guò)將波普瑞韋在丙麗一水溶液 中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟；波普瑞韋加入10-12倍運(yùn)量一 體積比)丙麗一水=2-3 ;4. 5-6的混合液中，加熱至60°C -80°C，趁熱過(guò)濾，降溫至35-40°C， 保溫3-4小時(shí)，然后再降溫至25 °C -3(TC，保溫4-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。4. 一種含有權(quán)利要求1所述的波普瑞韋水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體組成的波普瑞韋水合物的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的波普瑞韋水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制 劑。6. 權(quán)利要求1所述波普瑞韋水合物在制造治療丙肝的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及波普瑞韋水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的波普瑞韋水合物，含有一個(gè)結(jié)晶水，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，穩(wěn)定性好，在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【IPC分類(lèi)】A61P31/14, A61K38/08, A61K9/16, C07K7/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105646652
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年11月11日