非羅考昔的一種制備方法
【專利摘要】非羅考昔的一種制備方法，涉及化學(xué)合成方法技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種合成非羅考昔的新方法。本發(fā)明采用苯甲硫醚為原料，依次經(jīng)?；磻?yīng)、溴代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)制得非羅考昔。相對于傳統(tǒng)工藝，本發(fā)明后處理過程簡單，不需要柱色譜分離，而且產(chǎn)率較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
非羅考昔的一種制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成方法，特別是一種合成非羅考昔的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非羅考昔是一種獸用非留體抗炎藥，通過選擇性抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)介導(dǎo)的 前列腺素合成產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的功效。C0X-2是環(huán)氧化酶的一種亞型，主要負(fù)責(zé)合成前 列腺素，調(diào)控疼痛、炎癥以及發(fā)燒。選擇性抑制C0X-2可以有效緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛。經(jīng)Π )Α批 準(zhǔn)，非羅考昔目前可以用于治療馬類骨關(guān)節(jié)炎以及由臨床手術(shù)引起的急、慢性疼痛和炎癥。 與其他獸用非留體抗炎藥不同的是，非羅考昔能夠高選擇性地抑制C0X-2,一經(jīng)口服，迅速 吸收。因此，具有非常高的實際應(yīng)用價值。目前關(guān)于非羅考昔的合成報道還很少，主要有： US6020343A、W09716435A1、US5981576A、CN104803956A 四篇文獻，但其中關(guān)鍵步驟的可重復(fù) 性較差而且收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了提供一種操作簡單、收率較高、成本較低、可重復(fù)性較好的合 成非羅考昔的方法。
[0004] 本發(fā)明以苯甲硫醚為起始原料，依次經(jīng)酰化反應(yīng)、溴代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、 環(huán)合反應(yīng)制備非羅考昔。相對于傳統(tǒng)工藝，本發(fā)明后處理過程簡單，不需要柱色譜分離，而 且產(chǎn)率較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明所述氧化反應(yīng)溶劑為叔丁醇和三氯甲烷的混合溶劑，所用氧化劑為過氧單 磺酸鉀。
[0006] 本發(fā)明所述氧化反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時間為24~30小時。
[0007] 本發(fā)明所述酯化反應(yīng)溫度為-10~20°C，反應(yīng)時間為30~48小時。
[0008]本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)投料順序為先混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸異丙酯。
[0009] 本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)后處理操作為將反應(yīng)液直接倒入水中，析出晶體，過濾得產(chǎn) 物。
【具體實施方式】
[0010] (1)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮的制備
[0011] 將AlCl3(2.0g)溶于氯仿（12mL)，攪拌降溫至-10°C，滴加異丁酰氯（1.7mL)，攪拌 溶解，滴加苯甲硫醚(1.24g)，滴畢反應(yīng)約1.5小時。TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束。加水淬滅，分出有機 相。有機相依次用飽和NaHCO 3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，旋干得 無色液體，傾倒在結(jié)晶皿中，自然揮干得白色固體，收率99%。500MHz，⑶Cl 3)δ8.11 (d，J = 8.1Hz，2H)，7.24(d，J = 8.1，2H)，3.49(m，lH)，2.55(s，3H)，1.18(d，6H).
[0012] (2)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮的制備
[0013] 將上一步產(chǎn)物（0.4791g)溶于環(huán)己烷和乙酸乙酯混合溶劑中（l:l，5mL)，攪拌溶 解。30 °C下滴加 IO %液溴(0.02mL)，待酒紅色褪去，繼續(xù)滴加剩余液溴(O . I ImL)，滴畢反應(yīng) 至TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液依次用水(2 X4mL)、飽和NaHCO3水溶液(2 X 4mL)、NaCl水溶液 (2 X 4mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，旋干得淡黃色液體，收率87 %。1H-NMR (500MHz，CDCl3)S8.11(d，J = 8. IHz，2H)，7.24(d，J = 8.1，2H)，2.51(s，3H)，2.03(s，6H).
[0014] (3)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮的制備
[0015] 將上一步產(chǎn)物（0.3170g)溶于叔丁醇（3mL)和三氯甲烷（3mL)，降溫至0°C，滴加 OXONE的水溶液（1.06g OXONE溶于IOmL水）。滴畢于40~50°C反應(yīng)24~30小時。TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)束。用EA(6mL)稀釋反應(yīng)液，分出有機相，水相用EA( 3 X 3mL)萃取，合并有機相，無水 Na2S〇4干燥，過濾，旋干得白色固體，收率82 %。咕-匪以500MHz，CDCl3) δ8 · 25 (d，J = 8 · IHz， 2H)，8.02(d，J = 8.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.03(s，6H).
[0016] (4)2-環(huán)丙甲氧基乙酸[I，1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制備 [0017] (TC下將NaH(0.42g)加入到無水THF(12mL)中，攪拌形成懸浮液。緩慢滴加環(huán)丙甲 醇（1.35mL)，滴畢回流3小時。加入氯乙酸鈉（1.413g)，繼續(xù)回流攪拌約8.5小時。冷至室溫， 加水（ImL)淬滅。用2N HCl調(diào)pH至2,用乙酸乙酯萃取3次。合并有機相，無水Na2SO4干燥，過 濾，旋干得1.59g紅褐色油狀物。（不經(jīng)純化直接用于下一步）
[0018]向干燥的三頸瓶中加入環(huán)丙甲氧基乙酸(0.2521g)，用無水乙醇(8.9mL)溶解，加 入2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮(0.2915g)和N，N-二異丙基乙胺(0.04mL)，于-10~20 °C反應(yīng)30~48小時。TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束。加入晶種，低溫析晶。過濾，濾餅依次用20 % 乙醇（2 X IOmL)、水（3 X IOmL)、20%乙醇（2 X IOmL)、乙醚（2 X IOmL)洗滌。濾餅自然干燥得 白色絨毛狀固體，收率83%。1!1-匪1?(30010^，0)(：13)58.14((1，1 = 8.5!^，2!1)，7.99((1，了 = 8·6Hz，2H)，4.00(s，2H)，3· 19(d，J = 7·OHz，2H)，3.07(s，3H)，1.76(s，6H)，1.05-0·93(ι?， lH)，0.51(m，2H)，0.15(m，2H).
[0019] (5)3-(環(huán)丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)_咲喃酮的制備
[0020] 氬氣保護下，將上一步產(chǎn)物(0.1061g)、DBU(0.09mL)溶于DMF(5mL)。攪拌均勻，加 入三氟乙酸異丙酯（0.05mL)，升溫至80~100°C反應(yīng)10~13小時。TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全。冷至 室溫，倒入水（15mL)中，析出白色晶體，過濾，自然干燥得白色絨毛狀晶體，收率了了％。 1!!-NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.02(d，J = 8.5Hz，2H)，7.96(d，J = 8.5Hz，2H)，4.06(d，J = 7.3Hz， 2H)，3.27(s，3H)，1.59(s，6H)，l.15-1.06(m，lH)，0.53-0.47(m，2H)，0.26-0.20(m，2H).
[0021] 本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
【主權(quán)項】
1. 制備非羅考昔的一種方法，其特征在于以苯甲硫醚為起始原料，依次經(jīng)?；磻?yīng)、溴 代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)制備非羅考昔。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備非羅考昔的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) ?；磻?yīng)：以三氯化鋁為催化劑，將苯甲硫醚和異丁酰氯反應(yīng)生成2-甲基-1-(4-甲 硫苯基)-卜丙酮； 2) 溴代反應(yīng):在環(huán)己烷和乙酸乙酯混合溶劑中，用液溴與2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮反應(yīng)生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮； 3) 氧化反應(yīng):在叔丁醇和三氯甲烷中，用過氧單磺酸鉀(OXONE)氧化2-甲基-1-(4-甲硫 苯基)-2_溴-1-丙酮，反應(yīng)生成2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮； 4) 酯化反應(yīng):先用環(huán)丙甲醇和氯乙酸鈉經(jīng)Williamson合成法制備環(huán)丙甲氧基乙酸。然 后將環(huán)丙甲氧基乙酸、2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮和N，N-二異丙基乙胺混合， 反應(yīng)生成2-環(huán)丙甲氧基乙酸[1，1_二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯； 5) 環(huán)合反應(yīng):先混合DBU和2-環(huán)丙甲氧基乙酸[1，1_二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代 乙基]酯，然后再加入三氟乙酸異丙酯，于80~100°C下反應(yīng)10~13小時制得3-(環(huán)丙甲氧 基)-5，5-二甲基-4-( 4-甲磺酰苯基)-2 (5H)-呋喃酮，即非羅考昔。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備非羅考昔的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)溶劑為叔丁醇 和三氯甲烷的混合溶劑，所用氧化劑為過氧單磺酸鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備非羅考昔的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)溫度為40~50 。(：，反應(yīng)時間為24~30小時。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備非羅考昔的方法，其特征在于所述酯化反應(yīng)溫度為-10~20 °C，反應(yīng)時間為30~48小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備非羅考昔的方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)投料順序為先 混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸異丙酯。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備非羅考昔的方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)后處理操作為 將反應(yīng)液直接倒入水中，析出晶體，過濾得產(chǎn)物。
【文檔編號】C07D307/60GK105859664SQ201610296598
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月3日
【發(fā)明人】戴振亞, 徐沛, 陳勝新, 余秋涵, 趙云德
【申請人】中國藥科大學(xué)