一種魯索利替尼制劑及其應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種魯索利替尼制劑及其應(yīng)用,它是由魯索利替尼、乳糖、微晶纖維素以及藥學(xué)上可以接受的載體制備而成?？梢垣@得流動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶出度較好的魯索利替尼制劑，從而適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的治療中間或高危骨髓纖維化,包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化患者的藥物組合，配比合理，可以快速釋放藥物，對(duì)所述病癥能產(chǎn)生很好的療效。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種魯索利替尼制劑及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及魯索利替尼用于制備藥物的用途，尤其是用于制備適于口服的片劑和 膠囊劑。
[0002] 魯索利替尼(咖^11^11化），分子式：017刖8腿，分子量：3.6.37，是用于治療中 間或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性 血小板增多癥后骨髓纖維化患者的Ξ類(lèi)新藥，目前正在進(jìn)行臨床前研究。
【背景技術(shù)】
[0003] Ruxolitinib (蘆可替尼，又稱(chēng)魯索利替尼）是一種激酶抑制劑，用于治療中間或 高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小 板增多癥后骨髓纖維化患者。蘆可替尼(ruxolitinA Jakavi)是一種口服JAK1和JAK2酪 氨酸激酶抑制劑，于2012年8月獲歐盟批準(zhǔn)，用于治療中級(jí)或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性 骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化。目前， 魯索利替尼化kavi已獲全球50多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，包括歐盟、加拿大和一些亞洲、拉下美洲和南 美洲國(guó)家。諾華從Incyte公司授權(quán)獲得魯索利替尼Ruxolitinib在美國(guó)W外的開(kāi)發(fā)和商業(yè) 化權(quán)利。歐盟委員會(huì)和FDA均已授予魯索利替尼Ruxolitinib治療骨髓纖維化的孤兒藥地 位。目前，Incne已經(jīng)在美國(guó)W商品名化kafi銷(xiāo)售，用于中級(jí)或高危骨髓纖維化的治療。真 性紅細(xì)胞增多癥(poly^themia vera，PV)是一種慢性、無(wú)法治愈的血液癌癥，該病與血細(xì) 胞生產(chǎn)過(guò)剩相關(guān)，導(dǎo)致血液增稠，血液凝塊風(fēng)險(xiǎn)增加。運(yùn)些血凝塊可導(dǎo)致嚴(yán)重屯、血管并發(fā) 癥，如中風(fēng)和屯、臟病發(fā)作，從而增加病發(fā)率和死亡率。紅細(xì)胞增多癥患者，常有脾臟腫大及 額外衰弱的癥狀。許多患者經(jīng)常規(guī)治療后會(huì)變得不耐受或抵抗，運(yùn)與病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高 有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明設(shè)及含有魯索利替尼的藥物組合物及運(yùn)類(lèi)組合物用于安全有效治療中間 或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血 小板增多癥后骨髓纖維化患者的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明還設(shè)及含有魯索利替尼與其他藥物活性物質(zhì)的口服給藥的藥物組合物。該 組合物是通過(guò)使藥物活性物質(zhì)的顆粒粘著在載體基質(zhì)的表面獲得的。使藥物活性物質(zhì)沉著 在載體基質(zhì)上的方法是為了使活性物質(zhì)/載體基質(zhì)顆粒的聚集降低到最少。
[0006] 本發(fā)明設(shè)及含有約0.5mg--1000 mg魯索利替尼的藥物組合物，該組合物每日給藥 Ξ次用于治療中間或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓 纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化患者。優(yōu)選的藥物組合物含有約3mg--100 mg 的魯索利替尼，最優(yōu)選的藥物組合物含有約5mg--50 mg的魯索利替尼。并且，運(yùn)類(lèi)優(yōu)選的和 最優(yōu)選的藥物組合物每日給藥2次用于治療中間或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維 化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化患者。
[0007] 用于每日給藥的上述魯索利替尼藥物組合物還可不太經(jīng)常性的對(duì)某些患者給藥。 例如，對(duì)通過(guò)每日服用魯索利替尼藥物組合物進(jìn)行治療而使他們的中間或高危骨髓纖維 化，包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨 髓纖維化患者得到控制的患者可施行維持治療方案W使其免受進(jìn)一步的感染。運(yùn)種維持治 療方案包括每日不足一次的服用魯索利替尼藥物組合物。例如，每Ξ或四天給藥一次就足 矣。
[0008] 本發(fā)明的魯索利替尼藥物組合物可配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，例如優(yōu)選 的口服給藥組合可W是片劑、膠囊、顆粒或粉末形式。按照本領(lǐng)域熟知的方法，魯索利替尼 藥物組合物還可W配制成非胃腸、直腸或經(jīng)鼻腔給藥的形式。運(yùn)類(lèi)制劑可包括可藥用賦形 劑，所述賦形劑包括運(yùn)類(lèi)組合物中常用的填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑等。本發(fā) 明還包括緩釋制劑。
[0009] 含有約5mg-50mg魯索利替尼的片劑和膠囊制劑可按照下述方法進(jìn)行制備，W確 保產(chǎn)品的高效力和良好的均勻性。首先將魯索利替尼沉著到載體基質(zhì)的表面上來(lái)制備組合 物。該步驟通過(guò)下列操作完成:形成魯索利替尼和粘合性物質(zhì)的溶液，然后在載體基質(zhì)顆粒 保持運(yùn)動(dòng)的同時(shí)W噴霧的方式應(yīng)用該溶液?？刂茥l件W使顆粒的聚集降到最低。
[0010] 干燥后將顆粒與組合物中包含的任何其他成分，例如崩解劑/助流劑/潤(rùn)滑劑混 合。然后將得到的粉末壓成片或填充到膠囊。
[0011] 上述方法中的優(yōu)選溶劑是水或不同濃度的乙醇。
[0012] 粘合性物質(zhì)優(yōu)選是具有高稠度的聚合物。適合的物質(zhì)包括聚維酬、甲基纖維素、徑 甲基纖維素、徑丙甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑乙基纖維素，聚維酬、徑甲基纖維素是優(yōu)選 的。終組合物中粘合性物質(zhì)的含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%--約10%(重量）。
[0013] 終組合物中包括的崩解劑含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%--7%。適合的崩解劑包括 交聯(lián)聚維酬、交聯(lián)簇甲基纖維素、低取代徑丙甲纖維素、淀粉乙醇酸鋼、預(yù)膠化淀粉和玉米 淀粉，交聯(lián)聚維酬是優(yōu)選的。
[0014] 終組合物中包括的潤(rùn)滑劑含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%--5%。適合的潤(rùn)滑劑包括 微粉硅膠、硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂基富馬酸鋼和月桂基硫酸鋼，微粉硅膠、硬脂酸儀是優(yōu)選 的。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的魯索利替尼組合物 實(shí)施例1 采用上述方法制備25毫克魯索利替尼片_^^

實(shí)施例5 采用上述方法制備5毫克魯索矛I替尼片
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 魯索利替尼用于制備口服給藥每日2次用于治療中間或高危骨髓纖維化，包括原發(fā) 性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化患 者； 以片劑或膠囊形式的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物含有〇.5mg-1000 mg的 魯索利替尼。2. 權(quán)利要求1的用途，其中所述魯索利替尼的含量為3mg - 150mg。3. 權(quán)利要求1的用途，其中所述魯索利替尼的含量為3mg - 100mg。4. 權(quán)利要求3的用途，其中所述魯索利替尼的含量為5mg。5. 權(quán)利要求3的用途，其中所述魯索利替尼的含量為10mg。6. 權(quán)利要求3的用途，其中所述魯索利替尼的含量為15mg。7. 權(quán)利要求3的用途，其中所述魯索利替尼的含量為20mg。8. 權(quán)利要求3的用途，其中所述魯索利替尼的含量為25mg。9. 權(quán)利要求1的用途，其中的所述組合物含有一種或多種其他藥物活性物質(zhì)。10. 權(quán)利要求書(shū)1的用途，其中所述的填充劑選自乳糖、木糖醇、微晶纖維素、糊精、甘露 醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣，及其混合物，并且 所述魯索利替尼是通過(guò)具有足夠黏性的聚合黏性物質(zhì)黏著在所述填充劑上的。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK105919955SQ201610409408
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】王雪峰, 韓亮
【申請(qǐng)人】佛山市騰瑞醫(yī)藥科技有限公司