本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種質(zhì)子泵抑制劑的合成方法。

背景技術(shù)：

H⁺/K⁺-ATP酶又稱(chēng)為質(zhì)子泵，是胃酸分泌環(huán)節(jié)的最后一步。cAMP、Ca²⁺通道的激活均能使胃壁細(xì)胞的H⁺/K⁺-ATP酶受到刺激，從而產(chǎn)生興奮。醫(yī)學(xué)工作者通過(guò)該步反應(yīng)機(jī)制，發(fā)明了治療胃酸相關(guān)性疾病的藥物-質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors, PPIs）。質(zhì)子泵抑制劑是處方藥中一種十分常見(jiàn)的類(lèi)型，根據(jù)Global Editors Network數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2015年全球范圍內(nèi)PPIs的銷(xiāo)售量排在前25。PPIs不僅具有很好的臨床效用，而且不會(huì)產(chǎn)生急速、嚴(yán)重的抗藥反應(yīng)。由于這些顯著的優(yōu)點(diǎn)，用于治療胃酸以及胃酸相關(guān)病癥的藥物已經(jīng)從H₂受體拮抗劑變成PPIs。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯并咪唑鎂是經(jīng)典的PPIs，其穿過(guò)胃壁細(xì)胞膜的速度很快，并在分泌小管中聚集，在強(qiáng)酸性的環(huán)境下解離成次磺酰胺類(lèi)物質(zhì)，并通過(guò)巰基與H⁺/K⁺-ATP酶鍵合成為一個(gè)具有活性的含有二硫鍵的中間體，表現(xiàn)出質(zhì)子泵失活的功能，最終達(dá)到抑制胃酸分泌的效果；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂還能夠使胃上皮、內(nèi)皮細(xì)胞不受到氧化作用，從而達(dá)到保護(hù)胃的目的。

目前關(guān)于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂的合成工藝路線(xiàn)主要有以下三種：反相高效液相分離法、化學(xué)拆分法和生物酶法。這些路線(xiàn)具有不同的優(yōu)缺點(diǎn)，如反相高效液相分離是早期5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂的制備方法，對(duì)于小規(guī)模制備的情況直接用HPLC分離即可得到，但對(duì)于大規(guī)模分離就必須采用將對(duì)應(yīng)異構(gòu)體烷基化生成非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體再進(jìn)行反相高效液相分離，該方法反應(yīng)路線(xiàn)較長(zhǎng)，最終產(chǎn)率很低；化學(xué)拆分法是一種較為有優(yōu)勢(shì)的制備高光學(xué)純度的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑的方法，通過(guò)(S)-DET、TBT、(S)-扁桃酸與5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑形成在丙酮中不溶的絡(luò)合物而析出，光學(xué)純度較高>99.8%，收率38%，比反相高效液相分離法具有明顯優(yōu)勢(shì)，但是由于化學(xué)拆分法是以消旋的物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)與拆分劑的結(jié)合，然后再解析得目標(biāo)產(chǎn)物，步驟較多，產(chǎn)率不會(huì)超過(guò)50%，整體路線(xiàn)收率不高，因而成本較高，大規(guī)模生產(chǎn)一般不具有優(yōu)勢(shì)；生物酶法在制備和分離提純5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑的過(guò)程中，能夠大幅度降低生產(chǎn)成本，但是目前該方法操作復(fù)雜，雜質(zhì)難以除凈，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種操作簡(jiǎn)單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較高且重復(fù)性好的質(zhì)子泵抑制劑的合成方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種質(zhì)子泵抑制劑的合成方法，其特征在于具體步驟為：

步驟（1）、向反應(yīng)容器中加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑50g、水500mL和氫氧化鈉22g，攪拌溶清后滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽62g與甲醇300mL的溶液，攪拌升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加壓蒸出甲醇，加水200mL后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相后減壓蒸出溶劑，再向剩余物中加入石油醚1000mL，降溫至5-10℃攪拌析晶，抽濾，干燥得到白色固體烏非拉唑；

步驟（2）、向反應(yīng)容器中加入烏非拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加熱65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反應(yīng)液中依次加入D-酒石酸二乙酯2.6mL、鈦酸四異丙酯2.3mL和高純水0.5mL，攪拌50min后降溫至2-5℃滴加N,N-二異丙基乙胺1.3mL和過(guò)氧化氫異丙苯27mL，反應(yīng)至TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入氫氧化鈉18g和純凈水300mL攪拌2h，抽濾，濾液用甲苯洗滌，分液，收集水相，使用冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的pH至7-8，通過(guò)二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓除去二氯甲烷，干燥得到疏松絮狀微黃色固體埃索美拉唑；

步驟（3）、向反應(yīng)容器中加入埃索美拉唑50g，并加入甲醇200mL溶解埃索美拉唑，再加入甲醇鈉8g，室溫下攪拌反應(yīng)直至TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓除去甲醇，再向反應(yīng)容器中加入丙酮200mL，攪拌1h，抽濾，濾餅真空干燥得到白色結(jié)晶性粉末埃索美拉唑鈉；

步驟（4）、向反應(yīng)容器中加埃索美拉唑鈉60g和丙酮600mL，加熱至37-42℃后依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、鈦酸四異丙酯50mL和高純水3.0mL、攪拌20-40min后加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g與丙酮20mL的混合溶液和甲醇鈉1.8g，攪拌6-8h后抽濾，濾餅轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中加氫氧化鈉19g和水300mL的溶液，攪拌1h后抽濾，濾液用甲苯洗滌，水相用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至7-8，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，將濾液中的有機(jī)溶劑減壓除去，干燥得到白色疏松狀固體埃索美拉唑；

步驟（5）、向反應(yīng)容器中加入鎂粉20g和無(wú)水甲醇600mL，加熱使甲醇液保持微沸直到所有的鎂屑溶解完畢為止，冷卻得到甲醇鎂的甲醇溶液，然后向另一個(gè)反應(yīng)容器中加入埃索美拉唑50g和甲醇鎂的甲醇溶液120mL，常溫下攪拌1h，減壓除去甲醇得到目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑鎂。

本發(fā)明在化學(xué)拆分法的基礎(chǔ)上進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)克服化學(xué)拆分法的缺點(diǎn)，先以2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽為原料，反應(yīng)得到硫醚產(chǎn)品，再選擇性的氧化得到(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物，而(R)-的副產(chǎn)物很少，再進(jìn)一步通過(guò)拆分方法除去(R)-的副產(chǎn)物。因而這種方法很具有優(yōu)勢(shì)，更符合原子經(jīng)濟(jì)型規(guī)律，更適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

向1000mL的三口燒瓶中加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑50.0g（0.28mol）、500mL水和氫氧化鈉22g（0.56mol），攪拌溶清后緩慢滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽62g（0.28mol）與甲醇300mL的溶液，攪拌升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全。減壓蒸出甲醇，加水200mL，并用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機(jī)相移入2500mL單口瓶中，減壓蒸出溶劑，向剩余物中加入石油醚1000mL，降溫至5-10℃攪拌析晶，抽濾，干燥，得到白色固體烏菲拉唑87g，產(chǎn)率95.2%。（該步化學(xué)反應(yīng)中水與甲醇的體積比為5:3，因?yàn)槿軇┲兴谋壤髸r(shí)，導(dǎo)致反應(yīng)粘稠攪拌困難；甲醇的比例大時(shí)，溶劑極性較小，2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的溶解性降低，產(chǎn)品收率降低。）

實(shí)施例2

向1000mL三頸圓底燒瓶瓶中加入烏菲拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加熱65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反應(yīng)液中依次加入催化劑D-酒石酸二乙酯2.6mL、鈦酸四異丙酯2.3mL和高純水0.5mL，攪拌50min，冷浴，降溫到2-5℃滴加N,N-二異丙基乙胺1.3mL，緩慢滴加過(guò)氧化氫異丙苯27mL，反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入氫氧化鈉18g和純凈水300mL攪拌2.0h，抽濾，濾液用甲苯300mL洗滌三次，分液，收集水相，使用冰醋酸調(diào)溶液的pH至7-8，通過(guò)二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機(jī)相轉(zhuǎn)入2500mL單口瓶中，減壓除去二氯甲烷，干燥，得到疏松絮狀微黃色固體埃索美拉唑52g，收率99.2%。

實(shí)施例3

向1000mL燒瓶中加入埃索美拉唑50g，加入甲醇200mL使之溶解，再加入甲醇鈉8g，室溫下攪拌1h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓除去甲醇，再往燒瓶中加入丙酮200mL，攪拌1h，抽濾，濾餅真空干燥，得到白色結(jié)晶性粉末埃索美拉唑鈉53g，收率100%；比旋度+20-+30^o；堿度10.3-12.3；干燥失重≤10%。（該步化學(xué)反應(yīng)較易進(jìn)行，最關(guān)鍵處是出甲醇溶劑后要加入丙酮，這樣得到的埃索美拉唑鈉鹽在后繼步驟中很容易溶解，否則溶解難以進(jìn)行。）

實(shí)施例4

向1000mL三頸圓底燒瓶瓶中加埃索美拉唑鈉60g和丙酮600mL，加熱至37-42℃，依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、鈦酸四異丙酯50mL和高純水3mL，攪拌20-40min，加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g與丙酮20mL的混合溶液和甲醇鈉1.8g，攪拌6-8h抽濾，濾餅轉(zhuǎn)移至250mL三頸圓底燒瓶瓶中，加氫氧化鈉19g和水300mL的溶液，攪拌1h，抽濾，濾液用甲苯200mL*2洗滌，水相用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至7-8，再用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉20g干燥，抽濾，將濾液中的有機(jī)溶劑在減壓下除去，干燥得到白色疏松狀固體埃索美拉唑40g（產(chǎn)率為70.8%）。

實(shí)施例5

向1000mL四頸燒瓶中加入鎂粉20g和無(wú)水甲醇600mL，緩慢加熱使甲醇液保持微沸，直到所有的鎂屑溶解完畢為止，緩慢冷卻得到甲醇鎂的甲醇溶液，封存于干燥器中待用；向500mL燒瓶中加入埃索美拉唑50g和甲醇鎂的甲醇溶液120mL，常溫下攪拌1h，減壓除去絕大部分甲醇得到目標(biāo)產(chǎn)物埃索美拉唑鎂，反應(yīng)收率為100.0%。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。