拆分制備r-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性α羥基羧酸的拆分制備方法，尤其涉及一種R-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。但是目前研究中，關(guān)于3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分報(bào)道則較為少見，所以如何制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。發(fā)明操作如下:(1)在合適的醇溶劑中，按一定摩爾比加入原料3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸及拆分劑R-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，降溫、結(jié)晶、分離得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽再在醇的溶劑中重結(jié)晶一次得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入一定量的酸液進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用有機(jī)溶液進(jìn)行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸；(3 )將3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用NaOH溶液或氨水調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用有機(jī)溶液進(jìn)行萃取，再進(jìn)行干燥、濃縮可回收R-1-萘乙胺。根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，拆分劑為R-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。拆分及重結(jié)晶過程中所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30 ;對(duì)鹽進(jìn)行酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸:根據(jù)所述步驟2與步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。根據(jù)所述R-1-萘乙胺可按步驟3操作進(jìn)行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本發(fā)明成功的實(shí)現(xiàn)了拆分3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸制備R-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸，而且具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點(diǎn)，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。
[0005]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(1)3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入40L甲醇作為溶劑，1.96KG消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺1.80KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時(shí)后，降至0°C，將析出白色固體過濾，得粗品R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽1.40KG。將所得1.40KGR-3, 4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽加入到以12L的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的R_3, 4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽1.31KG。
[0006](2 )酸解鹽獲得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸
將上步所得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽1.30KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用0.5L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸0.73KG，相對(duì)于體系中所加R-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸收率為74.5%，且檢測(cè)所得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的ee值為99.3%。
[0007](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-1-萘乙胺1.70KG，回收率為94.4%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明公開的拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于本發(fā)明是經(jīng)以下步驟實(shí)現(xiàn):(I)在合適的醇溶劑中，按一定摩爾比加入原料3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸及拆分劑R-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間后，降溫、結(jié)晶、分離得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽再在醇的溶劑中重結(jié)晶一次得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入一定量的酸液進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用有機(jī)溶液進(jìn)行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸；(3)將3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用NaOH溶液或氨水調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用有機(jī)溶液進(jìn)行萃取，再進(jìn)行干燥、濃縮可回收R-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:所用的原料為消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，拆分劑為R-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0-2.003.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:拆分R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸及對(duì)產(chǎn)物鹽重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:對(duì)鹽進(jìn)行酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:步驟2與步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:R-1-萘乙胺可按步驟3操作進(jìn)行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種拆分制備R-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其結(jié)構(gòu)式為？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？。在溶劑醇中，加入原料3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，拆分劑R-1-萘乙胺后，回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間，體系經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得R-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的R-1-萘乙胺鹽；鹽重結(jié)晶后酸化得R-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。反應(yīng)及重結(jié)晶母液蒸除溶劑醇后與酸化殘余水層混合，經(jīng)堿化、有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑R-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點(diǎn)，極適合用于制備、生產(chǎn)R-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。
【IPC分類】C07D317/60, C07B57/00
【公開號(hào)】CN105153108
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510544714
【發(fā)明人】彭靜
【申請(qǐng)人】彭靜
【公開日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年8月31日