專利名稱：：用于核成像和放射療法的螯合劑的有效合成組合物和應(yīng)用的制作方法用于核成像和放射療法的螯合劑的有效合成組合物和應(yīng)用
背景技術(shù)：
：本申請要求2006年10月5日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號60/828,347和2007年6月28日提交的美國序列號11/770，395的提交日的權(quán)利，將其整體內(nèi)容通過參考引入本文。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及化學(xué)合成、成像、放射療法、標(biāo)記、化療、醫(yī)學(xué)治療、心血管疾病治療和癌癥治療的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及合成螯合劑-靶向配體共軛物的新方法。與通過水性方法制備的螯合劑-靶向共軛物相比，本文所述的有機(jī)合成方法得到了更高純度的螯合劑-靼向配體。本文也描述了使用這些共軛物在一個(gè)位點(diǎn)成像的方法，以及用于制備這些共軛物的試劑盒。也公開了在個(gè)體中用包含上述共軛物的組合物診斷和治療疾病(即，癌癥、心血管疾病、感染和炎癥)的方法。2.相關(guān)技術(shù)的描述生物醫(yī)學(xué)成像包括不同的模式，其被醫(yī)師及研究者廣泛應(yīng)用，不僅輔助診斷個(gè)體疾病，而且用于獲得對機(jī)體的正常結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)一步認(rèn)知?？勺鳛槔拥某上衲Ｊ桨≒ET、SPECT、Y射線攝影成像、CT、MRI、超聲法、二元成像和光學(xué)成像。多數(shù)情況下在個(gè)體的特殊部位進(jìn)行最佳成像需要給個(gè)體施用特定的試劑。已經(jīng)證明，無機(jī)金屬如锝("，c)、鐵、釓、錸、錳、鈷、銦、柏、銅、鎵或銠是許多成像劑的有價(jià)值組分。用無機(jī)金屬標(biāo)記分子可以通過將金屬螯合到特定化合物的例如氧、疏和氮原子的組合來實(shí)現(xiàn)。為此目的，已使用螯合劑例如硫磺膠體、二乙烯三胺五乙酸(DTPA,04)、乙二胺四乙酸(EDTA，04)和1，4，7，IO-四氮雜環(huán)十二烷-N,N'，N",N"'-四乙酸(DOTA，N4)。但是，通過這種方式螯合的無機(jī)金屬對于成像的實(shí)用性極為有限，因?yàn)樗鼈儠臋C(jī)體中很快清除。成像劑的優(yōu)選放射性標(biāo)記是锝(99raTc),這是由于其有有利的半衰期(6小時(shí))，易于制備，應(yīng)用廣泛，能量較低(140keV)和便宜。同位素例如""Tc的半衰期較長有利于在沒有在位置回旋加速器或?qū)Ｓ玫姆派浠瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)室的情況下將放射標(biāo)記的氨基酸運(yùn)送到醫(yī)院。但是，出于成像目的將，Tc附著到藥物上通常是一種挑戰(zhàn)。188Re具有良好的用于成像和可能的治療應(yīng)用的性質(zhì)，因?yàn)樗休^高的P能(2.1MeV)，較短的物理半衰期(16.9hr),用于發(fā)射量測定和成像目的時(shí)Y射線發(fā)射為155keV。與存活期較長的放射性核素相比，mRe較短的物理半衰期允許其使用較高劑量。此外，較短的半衰期減少了放射性廢物處理和儲藏的問題。特別地，^Re可以由與99raTc發(fā)生器類似的室內(nèi)發(fā)生器產(chǎn)生。'1e可以由mW/mRe發(fā)生器獲得，這就使其非常便于臨床應(yīng)用。^Tc和^Re都發(fā)射y射線，因此基于"，c成像產(chǎn)生的發(fā)射量測定有望比使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)射型同位素Y-90得到的更為準(zhǔn)確。對于使用正電子發(fā)射體層攝影(PET)的成像，PET放射合成必須快速進(jìn)行，這是因?yàn)榉派湫酝凰卦陂L的化學(xué)合成過程中會衰變，并且在放射合成過程中會有輻射暴露的高風(fēng)險(xiǎn)。基于回旋加速器的示蹤劑由于局部回旋加速器的可用性以及它的高成本而受到限制。美國食品和藥品管理局(FDA)許可在良好的控制條件下用中央商業(yè)設(shè)備生產(chǎn)放射性藥物，再將其分配給施用的地方診所。類似地，可在良好控制的條件下生產(chǎn)的放射性核素發(fā)生器系統(tǒng)也被納入目前的FDA程序，并且擁有長期成功的臨床使用歷史。發(fā)生器使用母子核素對，其中相對長壽命的母同位素衰變成用于成像的短壽命的同位素。母同位素是在回旋加速器設(shè)備中產(chǎn)生的，可以輸送到臨床位點(diǎn)，子同位素可由其在該位點(diǎn)分化出來用于臨床。"Ga具有高的正電子發(fā)射量(總衰變的89%),因此，主要考慮的是該放射性核素的空間分辨率，這取決于其正電子射程(能量)、湮滅光15子的非共線性、檢測器的內(nèi)在性質(zhì)、大小、幾何形狀和重建算法的選擇。在檢測器設(shè)計(jì)方面，物理性質(zhì)和它對系統(tǒng)的空間分辨率的影響已經(jīng)被很多人廣泛研究，這帶來了硬件的不斷改進(jìn)。盡管"Ga的最大正電子能量(max=1.90MeV，平均=0.89MeV)高于18F(max=0.63MeV，平均=0.25MeV)，使用MonteCarlo分析空間分辨率的研究顯示，在假定PET檢測器的空間分辨率為3mm下，在軟組織中，，和68Ga的常規(guī)半高寬(FWHM)無法區(qū)分(3.01mmvs.3.09mm)。這意味著使用目前空間分辨率為5到7mm的臨床掃描器，使用基于"Ga的示蹤劑的成像質(zhì)量可與基于18F試劑的一樣好，從而鼓舞人們研究潛在的基于"Ga的成像劑。此外，基于"Ga的PET劑具有重要的商業(yè)潛力，因?yàn)樵撏凰乜梢酝ㄟ^68Ge發(fā)生器(半衰期275天)來原位產(chǎn)生，并用于基于回旋加速器的PET同位素例如18F或13N的方便的替代物。至于成像劑的合成制備，當(dāng)這些試劑是在水性(濕潤)條件下制備時(shí)，精制該試劑有時(shí)會存在問題。在水性條件下精制可以用例如分子篩析(體積、排阻)色i普法或用特定分子量去除性膜的透析來實(shí)現(xiàn)；例如當(dāng)分離的是分子量為1000g/mo1或更高的種類時(shí)，透析典型地是最有效的。但是，該精制方法通常不僅分離出所需的試劑，而且也會有其他可以通過該膜的物質(zhì)。向成像劑中引入雜質(zhì)可能在日后成像劑的應(yīng)用中帶來問題，特別是在成像和/或治療用途時(shí)。例如，如果認(rèn)為摻入到放射性核素(〃真正的〃成像劑)中的成像劑是純凈的，但實(shí)際上包含摻入到放射性核素中的雜質(zhì)，由于雜質(zhì)的存在，可能會使〃真正的〃成像劑的本身的測定或檢測不清楚或出現(xiàn)錯(cuò)誤。在有機(jī)介質(zhì)中合成有機(jī)化合物的方法中，使用有機(jī)溶劑并使用保護(hù)劑典型地會改善水性精制中化合物的精制。保護(hù)基的引入使得在合成期間中間體的各個(gè)官能團(tuán)獲得保護(hù)，促進(jìn)了這些中間體的精制。使用有機(jī)溶劑的各種精制方法允許分開和分離所需的化合物，例如成像劑，而且只有很少的雜質(zhì)。此外，通?？梢杂糜袡C(jī)化學(xué)精制方法容易地精制分子量在1000g/mo1以下的物質(zhì)。從有機(jī)合成和通過水性精制法精制提供的益處來看，有機(jī)合成和精制成像劑的方法可以獲得比通過水性精制獲得的物質(zhì)純度更高的試劑。迄今為止，僅通過水性方法制備出一些成像劑。在這些試劑中存在的雜質(zhì)會影響它們作為成像和/或治療劑的應(yīng)用。因此，需要用合成有機(jī)技術(shù)來制備這些和其他試劑，以獲得更高純度的試劑。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定出了新的合成試劑的方法，在某些實(shí)施方案中，該試劑是螯合劑和靶向配體(也稱作乾向部分)的共軛物。這些試劑可以用于例如成像、診斷和/或治療目的。描述了有機(jī)(溶劑)和濕潤(水性)合成和精制方法，它表明，有機(jī)合成和精制方法產(chǎn)生了比濕化學(xué)制備/精制的化合物純度更高的化合物。高純度的化合物是例如臨床應(yīng)用的更好候選物。此外，本發(fā)明的某些化合物和方法在(l)螯合劑共軛到耙向配體上的可用位點(diǎn)和(2)螯合到金屬離子上的可用原子方面提供了廣泛的靈活性和選擇性。因此，本發(fā)明一個(gè)一般的方面關(guān)注的是一種合成螯合劑-靶向配體共輒物的方法，包括將下式的螯合劑共扼到至少一種包含至少一個(gè)官能團(tuán)的靶向配體上，其中A、D、E和F各自獨(dú)立地是H、低級烷基、-COOH、受保護(hù)的羧酸、-NH2、受保護(hù)的胺、硫醇基或受保護(hù)的硫醇基，其中至少一個(gè)位置是-NH2或-危醇基；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)2-；Id、R2、l和l各自獨(dú)立地是H或低級烷基；X選自-CH廣CH廣、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(0)-、-C(0)-CH廣、-C(0)-CH2-CH2-和-CH2-CH廣C(0)-;和發(fā)明簡述共輒發(fā)生在螯合劑的A、D、E或F與各耙向配體的至少一個(gè)未保護(hù)的官能團(tuán)之間；其中A、D、E、F或靶向配體中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的官能團(tuán)，條件是靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)是未保護(hù)的，和條件是當(dāng)A和D分別為-NH2時(shí)，B和C都不是仲或叔胺。本發(fā)明的共軛物可以包括一個(gè)靶向配體或一個(gè)以上的靶向配體。在一些實(shí)施方案中，該共軛物包括兩個(gè)靶向配體。該靶向配體可以是相同或不同類型。靶向配體的類型將在下文中更詳細(xì)地討論。本文討論的方法不同于在2007年4月19日提交的共待決的美國專利申請序列號11/737，694中所述的方法，也不同于2006年5月4日提交的共待決的國際申請PCT/US2006/016784中所述的方法。上述圖中的螯合劑也可以看作如下一般地，本發(fā)明的方法是在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行的。本文使用的〃有機(jī)介質(zhì)〃是指包含一種或多種有機(jī)溶劑的溶液和精制方法。用于本發(fā)明的方法的溶劑選擇對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的。溶劑的選擇可以取決于，例如其促進(jìn)所有試劑的溶解或者，例如其對于促進(jìn)所需反應(yīng)是最佳的(特別是如果反應(yīng)機(jī)制已知的話)。溶劑可以包括例如極性溶劑和/或非極性溶劑。溶劑可以是極性疏質(zhì)子溶劑，例如二曱亞砜。溶劑的選擇包括但不限于，二曱基甲酰胺、二甲亞砜、二-惡烷、曱醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、四氫呋喃和/或乙腈。在一些實(shí)施方案中，溶劑包括乙醇、二甲基甲酰胺和/或二喁烷。對于任何特定的反應(yīng)或精制方法，可以選擇一種以上的溶劑。也可以將水混入到任何的溶劑選擇中；這樣可以例如，增強(qiáng)一種或多種反應(yīng)試劑的溶解性。在一些實(shí)施方案中，螯合劑和靶向配體之間的共軛是僅通過有機(jī)合成(也就是說，在有機(jī)介質(zhì)中)進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，螯合劑的合成是僅通過有機(jī)合成進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，化合價(jià)的金屬離子的螯合是僅通過有機(jī)合成進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，這些步驟中的任何一個(gè)或多個(gè)是通過有機(jī)合成進(jìn)行的。在本發(fā)明的方法中可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意螯合劑(也就是說，能與一個(gè)或多個(gè)金屬離子螯合或結(jié)合的化合物)，示例性的螯合劑將在本文進(jìn)一步詳述。螯合劑典型地經(jīng)離子鍵與一個(gè)或多個(gè)金屬離子結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，螯合劑包含DTPA(二乙三胺五乙酸)、一種或多種氨基酸或這些基團(tuán)的一種或多種的任意組合。在某些實(shí)施方案中，一種或多種氨基酸選自甘氨酸和半胱氨酸。在一些實(shí)施方案中，螯合劑選自二半胱氨酸、三甘氨酸半胱氨酸和三半胱氨酸甘氨酸。氨基酸的數(shù)目和選擇受到了它們在有機(jī)介質(zhì)中的溶解性的限制。在某些實(shí)施方案中，螯合劑是亞乙雙半胱氨酸(EC)。靼向配體也會在本文中進(jìn)一步詳述。盡管螯合劑可以經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任愈模式(例如，共價(jià)鍵、離子鍵、配價(jià)鍵、離子對)共軛(也就是說，化學(xué)連接或結(jié)合)到靶向配體上，但是典型地該連接包含共價(jià)鍵。本發(fā)明的方法還可以包括至少一個(gè)精制步驟?？梢越?jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來精制本發(fā)明的任何化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員對于這些方法以及何時(shí)可以使用那些方法是了解的。例如，在目標(biāo)在于獲得特定化合物的多步驟合成中，可以在每個(gè)合成步驟后、每一些步驟，在該合成的各個(gè)點(diǎn)和/或在合成的終點(diǎn)進(jìn)行精制步驟。在一些方法中，一種或多種精制步驟包含選自硅膠柱色譜法，HPLC(高效液相色譜法)和LC(液相色語法)的技術(shù)。在某些實(shí)施方案中，精制方法特別地排除分子篩析色譜法和/或透析。精制的方法將在下文中更詳細(xì)地描述。在某些實(shí)施方案中，未共軛的螯合劑和/或螯合劑-靶向配體共軛物是經(jīng)有機(jī)合成方法產(chǎn)生的，與經(jīng)水性方法產(chǎn)生的化合物相比，其純度非常高。例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，經(jīng)有機(jī)方法產(chǎn)生的未共輥的螯合劑、未保護(hù)的螯合劑、受保護(hù)的螯合劑、螯合劑-靶向配體19共軛物或金屬離子-標(biāo)記的螯合劑_靶向配體共軛物(或包含螯合劑、保護(hù)基、靶向配體和金屬離子的組合的任意化合物)的純度是約90%至約99.9%,與此相比，水性產(chǎn)物的純度是約50%至約70%。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)有機(jī)方法產(chǎn)生的未共軛的螯合劑、未保護(hù)的螯合劑、受保護(hù)的螯合劑、螯合劑-靶向配體共軛物或金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靼向配體共軛物(或包含螯合劑、保護(hù)基、靶向配體和金屬離子的組合的任意化合物)的純度是約或至少約60%,61%,62°/。，63%,64%，65%,66%,67%,68%，69%，70%，71%，72%,73%，74%，75%，76%，77%，78%,79%,80%,81%,82%,83%,84%,85%，86%,87%，88%，89%，90%，91%,92%，93%,94%，95%,96%,97%,98%,99%,99.5%，99.9%或更高或其任意可推導(dǎo)的范圍。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約70%至約99.9%。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約75%至約99.9%。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約80°/。至約99.9%。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約85°/。至約99.9°/。。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約90%至約99.9%。在某些實(shí)施方案中，該范圍是約95%至約99.9%。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在至少一個(gè)步驟中，用至少一種保護(hù)劑保護(hù)A，D，E或F中的至少一個(gè)，并且在至少一個(gè)步驟中，用至少一種保護(hù)劑保護(hù)靶向配體至少一個(gè)官能團(tuán)。本文所述的官能團(tuán)可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意類型的那些。術(shù)語〃官能團(tuán)〃一般是指本領(lǐng)域技術(shù)人員如何鑒定化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)。非限制性的例子包括烯烴、炔、芳基(例如，苯基、吡啶基)、醇、醛、酮、疊氮、鹵素、酯、-COOH、-NH2、硫醇基、仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-和-S(O)廣。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)官能團(tuán)包含選自C、H、0、N、P和S的原子。A，B，C，D，E和/或F位可以包含一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)(例如，-COOH、-NH2、石危醇基、仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-、或-S(0)廣)。在某些實(shí)施方案中，靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)包含選自0、N、S和P的原子。該靶向配體的官能團(tuán)可以，例如選自氨基、酰胺基、硫醇基、羥基、醚、S旨、羰基、羧酸、亞磺酰氨基、硫醚、硫酯和硫代羰基。靶向配體和螯合劑都典型地具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。本文將會描述官能團(tuán)和可以用于產(chǎn)生受保護(hù)的官能團(tuán)的保護(hù)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，如本文所述，如果必要，可以使用保護(hù)劑保護(hù)任何官能團(tuán)。這樣，官能團(tuán)可以是受保護(hù)的(例如、受保護(hù)的胺，例如-NH-Cbz)或未保護(hù)的-也稱作，〃游離的〃(例如-NH》。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，可以在有機(jī)合成和非水性合成中使用保護(hù)基。此外，在某些實(shí)施方案中，可以除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基?？梢栽诘湫偷厥窃诓?需要^保護(hù)基時(shí)以及需口要〃露出〃所保^的官能團(tuán)時(shí)進(jìn)行。在本文所述的任何方法中，包含本文所述的螯合劑的任何化合物(例如、螯合劑-靶向配體共軛物、金屬離子標(biāo)記的-螫合劑-靶向配體共輒物)可以不包含任何保護(hù)基或者可以包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。例如，可以用不包含保護(hù)基或包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共軛物來使位點(diǎn)成像。在某些實(shí)施方案中，該靶向配體包含離去基團(tuán)。術(shù)語〃離去基團(tuán)〃一般是指可以容易地被親核試劑例如胺、醇或硫醇基親核試劑置換的基團(tuán)。這些離去基團(tuán)是公知的，包括例如，羧酸根、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、卣化物、三氟甲磺酸根(triflates)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、烷氧基、硫代烷氧基、磺酰基等等。在其他實(shí)施方案中，螯合劑的3個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)一起形成一個(gè)螯合物。典型地，3個(gè)或4個(gè)原子一起形成一個(gè)螯合物。在某些實(shí)施方案中，該螯合物選自NS2、N2S、S"N2S2、NsS和NS3。例如，3個(gè)硫醚和1個(gè)仲胺可以形成一個(gè)NS3螯合物。在一些實(shí)施方案中，例如與亞乙雙半胱氨酸時(shí)，該螯合物是一個(gè)NA螯合物。螯合物可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型，本文將會進(jìn)一步描述。螯合物可以包含N和S以外的其他原子，例如氧。本文使用的〃chelate〃用作名詞或動(dòng)詞。作為名詞時(shí)，〃螯合物〃是指能螯合一個(gè)或多個(gè)金屬離子或螯合到一個(gè)或多個(gè)金屬離子上的一個(gè)或多個(gè)原子。金屬離子將在本文中更詳細(xì)地描述。在一些實(shí)施方案中，僅有一個(gè)金屬離子配位到螯合物上?！衔铩ǖ姆窍拗菩岳影?1括〃N2S/'螯合物這是指螯合劑的兩個(gè)氮原子和兩個(gè)硫原子或者a)能螯合到一個(gè)或多個(gè)金屬離子上或b)配位到(或螯合到)一個(gè)或多個(gè)金屬離子上。因此，在一些實(shí)施方案中，該螯合物是N2S2。包含螯合物的化合物是螯合劑。典型地，僅有一個(gè)金屬離子螯合到螯合劑上。在某些實(shí)施方案中，A、D、E和F中的至少一個(gè)是硫醇基?？梢栽谥辽僖粋€(gè)步驟中，用至少一種硫醇基保護(hù)劑保護(hù)硫醇基。硫醇基保護(hù)劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意一種。例如，硫醇基保護(hù)劑可以選自烷基鹵、芐基鹵、苯甲酰鹵、磺酰鹵、三苯甲基鹵、甲氧基三苯曱基卣和半胱氨酸。在某些實(shí)施方案中，A、D、E和F至少一個(gè)包含伯胺或者B和C中的至少一個(gè)包含仲胺。在某些實(shí)施方案中，在一個(gè)或多個(gè)步驟中，用至少一種胺保護(hù)劑保護(hù)胺中至少一個(gè)。胺保護(hù)劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意一種。例如，該胺保護(hù)基可以選自氯曱酸千酯、曱酸對硝基氯芐酯、氯曱酸乙酯、碳酸氫二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)、三千基氯和曱氧基三千基氯。在某些實(shí)施方案中，螯合劑是亞乙雙半胱氨酸。當(dāng)在亞乙雙半胱氨酸-耙向配體共軛物的合成中使用亞乙雙半胱氨酸作為螯合劑時(shí)，可以用至少一種硫醇基保護(hù)劑(例如，用2或更大當(dāng)量的硫醇基保護(hù)劑)保護(hù)亞乙雙半胱氨酸的2個(gè)硫醇基，在另一個(gè)步驟中，用至少一種胺保護(hù)劑(例如用2或更大當(dāng)量的胺保護(hù)劑)保護(hù)亞乙雙半胱氨酸的2個(gè)胺基。由于硫醇基的反應(yīng)性大于胺基，當(dāng)開始時(shí)都未保護(hù)(〃游離的〃)時(shí)，典型地在保護(hù)胺基前先保護(hù)硫醇基。如上所述，可以經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法和化學(xué)鍵來進(jìn)行螯合劑和靶向配體之間的共軛。也就是說，該靶向配體可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方式共軛或結(jié)合到一種或多種螯合劑上。在某些實(shí)施方案中，螯合劑和靶向配體之間的共軛可以以一個(gè)步驟進(jìn)行(即，〃一鍋〃反應(yīng))。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，期望是一步反應(yīng)，因?yàn)樗鼈兪r(shí)，有助于減少反應(yīng)廢物和減少產(chǎn)品損失。任意的A、B、C、D、E、和/或F可以參與和靶向配體的共軛。此外，任意的A、B、C、D、E、和/或F可以參與螯合。此外，任意的A、B、C、D、E、和/或F可以參與螯合和共軛。這種靈活性使得可以以各種方式處理本發(fā)明的螯合劑，這取決于，例如，所選擇的靶向配體的反應(yīng)性、所需的共輒的選擇性、試劑的溶解性、螯合所需的金屬離子等等。典型地，但不總是，在螯合前進(jìn)行共軛。典型地，一種類型的靶向配體共軛到一種螯合劑上，但是也可以是多種靶向配體共軛到一種螯合劑上。通常，在螯合劑-耙向配體共輒物的有機(jī)合成期間，在螯合劑和該靶向配體之間，一種的作用是親核試劑，一種的作用是親電子試劑，以通過共價(jià)鍵發(fā)生共軛。共價(jià)鍵可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意類型。在一些實(shí)施方案中，該共價(jià)鍵選自酰胺鍵、醚鍵、酯鍵、硫醚鍵、硫酯鍵、亞磺酰氨鍵和碳-碳鍵。碳-碳鍵典型地是單鍵，但是也可以是雙或三鍵。當(dāng)作用為親電子試劑時(shí)，螯合劑和靶向配體可以包含官能團(tuán)例如鹵素和磺?；诠曹椘陂g，這些官能團(tuán)是作為離去基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，該共軛發(fā)生在螯合劑的一個(gè)或多個(gè)選自羧酸、胺和硫醇基的官能團(tuán)上。靶向配體也可以包含親核基團(tuán)，例如-NH2，其可以參與與親電子螯合劑的共軛。共輒的方式將在下文更詳細(xì)地討論。在某些實(shí)施方案中，螯合劑-靶向配體共軛物還包含螯合劑和該靶向配體之間的連接子。該連接子可以，例如，通過提供促進(jìn)共軛反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)使螯合劑和靶向配體之間的共軛更為容易。連接子可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意類型。開始時(shí)連接子可以連接到螯合劑或乾向配體上。連接子可以連接到螯合劑上，而另一個(gè)連接子連接到耙向配體上，這樣然后這兩個(gè)連接子可以連接。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解本發(fā)明的方法可用的連接子的類型。在一些實(shí)施方案中，該連接子選自肽、谷氨酸、門冬氨酸、溴乙基乙酸酯、乙二胺、賴氨酸和這些基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)的任意組合。在某些實(shí)施方案中，E和F各自獨(dú)立地選自-C00H、-冊2或硫醇基。在一些實(shí)施方案中，E和F都是-C00H。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)耙向配體的共軛發(fā)生在E和/或F上。在某些實(shí)施方案中，在共軛前，A和D都是受至少一個(gè)保護(hù)基保護(hù)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，為了將螯合劑共軛到耙向配體上，螯合劑的至少一個(gè)官能團(tuán)和靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)必須是〃游離的〃(也就是說，未被保護(hù)基保護(hù)的)，以使這兩種化合物可以結(jié)合在一起。螯合劑還可以包含間隔物(spacer)，X。在一些方面，4吏用示蹤劑能得到螯合到金屬離子上的螯合原子的適當(dāng)數(shù)目和定位。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解可以用于本發(fā)明的間隔物的類型，間隔物的例子將在下文公開。例如，可以使用烷基間隔物，例如(-CH廣)n,其中n是l-100。在本發(fā)明的方法中可以使用的包含乙烯間隔物的一種類型的螯合劑是亞乙雙半胱氨酸(EC)。在某些實(shí)施方案中，X是-CHfC(O)-、-C(O)-CH廣、-CH2-CHfC(0)-或-C(O)-CH廠CH廣并且B和/或C是仲胺。該實(shí)施方案典型地產(chǎn)生了親核性小于其他的B或C。例如，如果B、C和L被描述為-NH-C(0)-CH2-CH2-NH-時(shí)，C位的仲胺要比B的仲胺親核性更強(qiáng)。因此，C是更有反應(yīng)性的，導(dǎo)致了在C位與靶向配體選擇性共輒。在某些實(shí)施方案中，在C處共軛前，A和D或E和F位都被至少一個(gè)保護(hù)基保護(hù)。使用酰胺鍵，例如當(dāng)B、C和L一起形成-NH-C(O)-CH廣CH2-NH-時(shí)的一個(gè)特征依賴于下列事實(shí)其中金屬離子螯合到螯合劑上的反應(yīng)通常發(fā)生在酸性介質(zhì)中。酰胺鍵在酸性介質(zhì)中相對耐降解，因此在這些螯合反應(yīng)期間在螯合劑中提供了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。因此，X與B和/或C一起可以包含酰胺鍵。如本文所述，螯合到金屬離子上的螯合劑-靶向配體共軛物可以發(fā)揮例如，成像和/或診斷劑的功能。它們也可以發(fā)揮治療劑或診斷和治療劑的雙重或成像和治療的雙重功能。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括將金屬離子螯合到螯合劑上以產(chǎn)生金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物。該金屬離子可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何例子。金屬離子可以是〃冷〃(非放射性)金屬離子或放射性核素。在非限制性例子中，該金屬離子可以選自锝離子、銅離子、銦離子、鉈離子、鎵離子、砷離子、錸離子、4火離子、4乙離子、釤離子、硒離子、鍶離子、釓離子、鉍離子、鐵離子、錳離子、镥離子、鈷離子、鉑離子、鈣離子和銠離子。該冷金屬離子可以，例如選自Cu-62、As-72、Re-187、Gd-157、B卜213、Fe-56、Mn-55、鐵離子、錳離子、鈷離子、鉑離子和銠離子。該金屬離子可以是放射性核素，并且可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何放射性核素。在一些實(shí)施方案中，該放射性核素可以選自"raTc、188Re、186Re、153Sm、166Ho、9°Y、89Sr、67Ga、68Ga、mIn、14SGd、55Fe、225Ac、212Bi、mAt、"Ti、6。Cu、61Cu、"Cu和"Cu。在一些實(shí)施方案中，該金屬離子是"，c。如果該金屬離子選擇是""Tc,例如，該方法還可以包括加入還原劑。還原劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意的那些。在一些實(shí)施方案中，該還原劑包含選自連二亞硫酸根離子(dithioniteion)、亞錫離子(stannousion)和亞鐵離子(ferrousion)的離子。在一些實(shí)施方案中，該金屬離子是188Re。在其他實(shí)施方案中，該金屬離子是68Ga。如本文所述，當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用金屬離子時(shí)，該金屬離子可以螫合到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意螯合物上。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，金屬離子螯合到不同數(shù)目的原子上，這取決于，例如金屬的類型、它的價(jià)數(shù)和螯合可用的原子。例如，螯合劑的3或4個(gè)原子可以螯合到1個(gè)金屬離子上。在某些實(shí)施方案中、螯合的金屬離子可以是幽Tc。在某些實(shí)施方案中、螯合的金屬離子可以是'le。在某些實(shí)施方案中，螯合的金屬離子可以是187116。在一些實(shí)施方案中，該螯合物可以選自NS2、N2S、S4、N2S2、N3S和NS3。在某些實(shí)施方案中，這些螯合物中的任意一種或多種可以不是本發(fā)明的螯合物。在一些實(shí)施方案中，^S不是螯合物。在某些實(shí)施方案中，該螯合物是N2S2，例如，亞乙雙半胱氨酸。本發(fā)明的方法還可以包括金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的合成，其中該靶向配體參與A、B、C、D、E、和/或F與金屬離子的螯合。金屬離子、螯合和耙向配體將在下文中更詳細(xì)地討論。在一些實(shí)施方案中，可以使金屬離子成像?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法來成像。示例性的成像方法將在說明書的下文中詳細(xì)地討論，包括PET和SPECT。如上述所討論，通過有機(jī)合成制備的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物典型地純度高于通過水性制備獲得的物質(zhì)。例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，通過有機(jī)方法產(chǎn)生的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靼向配體共輒物的純度是約90%至約99.9%，與之相比，水性產(chǎn)物的純度是約50%至約70%。在某些實(shí)施方案中，通過有機(jī)方法合成的金屬離子標(biāo)記的-螫合劑-靶向配體共軛物的純度是約或至少約60%，61%，62%,63%,64%，65%,66%，67%，68%，69%，70%,71%，72%，73%，74%,75%,76%，77%,78%，79°/。，80%,81%,82%,83%，84%,85%,86%，87%,88%,89%，90%，91%,92%,93%,94°/。，95%,96%,97%,98%,99%,99.5%,99.9%或更高或其任意可推導(dǎo)的范圍。本文所述的任意螯合劑可以是螯合到金屬離子上。可以使用受保護(hù)的螯合劑或未保護(hù)的螯合劑。螯合劑可以是在精制該螯合劑之前或之后螯合的。在某些實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的產(chǎn)生，包括(a)如本文所述，從螯合劑-靶向配體共軛物上除去至少一個(gè)保護(hù)基；和(b)將金屬離子螯合到螯合劑_靶向配體共軛物的螯合劑上。在某些實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的產(chǎn)生，包括(a)獲得下式的螯合劑其中:其中A、B、C、D、E、F、X、R,、R2、113和114如上述定義，并且A、B、C、D、E、F、X、R]、R2、R3和R4中的至少一個(gè)被至少一種保護(hù)劑所保護(hù)；(b)將螯合劑共軛到靶向配體上以產(chǎn)生螯合劑-耙向配體共輒物；(c)從螯合劑-靶向配體共軛物上除去至少一個(gè)保護(hù)基；和(d)如本文所述，將金屬離子螯合到螯合劑-耙向配體共輒物的螯合劑上。的確，關(guān)注的是，在任何特定的方法中，包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的本文所述的任意化合物除去了一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。如本文所述，可以在螯合劑-靶向配體共軛物是螫合到金屬離子上之前或之后的一個(gè)或多個(gè)步驟中，例如從螯合劑部分、革巴向配體部分或這兩個(gè)部分中除去保護(hù)基。保護(hù)基將在本文中更詳細(xì)地描述，包括它們的引入和除去。在其他實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的產(chǎn)生，包括(a)如本文所述將金屬離子螯合到螯合劑上以產(chǎn)生金屬離子標(biāo)記的-螯合劑；(b)將該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛到靶向配體上；和(c)從該金屬離子標(biāo)記的-螫合劑-靶向配體共軛物中除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。本發(fā)明的某些實(shí)施方案關(guān)注的是一種合成受保護(hù)的螯合劑的方法，包括，(a)獲得下式的螯合劑A、D、E和F各自獨(dú)立地是H、低級烷基、-COOH、-仰2或硫醇基，其中:27其中至少一個(gè)位置是-COOH、-NH2或硫醇基；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)2-;Ri、R2、113和L各自獨(dú)立地是H或低級烷基；和X選自-CH廣CH廣、-CH2-CH2-CH2-、-CH廣C(O)-、-C(0)-CH2-、-C(O)-CH廣CH2-和-CH廣CH廣C(0)-;和(b)分別用羧酸保護(hù)劑、胺保護(hù)劑或硫醇基保護(hù)劑保護(hù)-COOH、-NH2或疏醇基。對于本發(fā)明的任何合成方法，該方法都可以在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行。受保護(hù)的螯合劑可以是受保護(hù)的亞乙雙半胱氨酸。該方法還可以包括精制步驟、包括與金屬離子螯合的螯合步驟、除去至少一個(gè)保護(hù)基或者這些步驟的任意組合(的確，本文所述的方法的任意方法可以包括精制步驟、包括與金屬離子螯合的螯合步驟、除去至少一個(gè)保護(hù)基或者這些步驟的任意組合)。在本文所述的該或任意方法中，受保護(hù)的螯合劑的純度可以是約80%至約99.9%。例如，該受保護(hù)的螯合劑的純度可以是約80%至約90%。在本文所述的包括具有上述所示的核心結(jié)構(gòu)的螯合劑的該或任意方法中，當(dāng)A和D都是-冊2時(shí)，B和C不可以是仲胺或叔胺。本發(fā)明的某些實(shí)施方案也關(guān)注下式的螯合劑-靶向配體共軛物A、D、E和F各自獨(dú)立地包含H、低級烷基、-COOH、受保護(hù)的羧酸、-NH2、受保護(hù)的胺、硫醇基、受保護(hù)的硫醇基、未保護(hù)的靶向配體或受保護(hù)的靶向配體，其中A、D、E和F中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的羧酸、受保護(hù)的胺或受保護(hù)的疏醇基并且A、D、E和F中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的靶向其中:配體或未保護(hù)的靶向配體；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(O)-或-S(O)廣；R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H或低級烷基；X選自-CH2-CH2-、-CH廣CH廣CH廣、-CH廣C(0)-、-C(0)-CH廣、-C(0)-CH2-CH廣和-CH廣CH2-C(0)-;并且其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約70%至約99.9%之間。該共軛物的純度可以是約80%至約99.9%。共軛物的純度可以是約90%至約99.9%。該共軛物還可以定義為金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靼向配體共軛物。該共軛物還可以定義為，Tc-EC-葡糖胺、mRe-EC-葡糖胺或187Re-EC-葡糖胺。如上所述，該耙向配體可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型，這些配體將在本文中更詳細(xì)地討論?！跋蚺潴w〃在本文匯總定義為與另一個(gè)分子特異性結(jié)合的分子或分子的一部分。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解很多可以在本發(fā)明中用作耙向配體的試劑。靶向配體可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意的這些分子。靶向配體的非限制性例子包括組織特異性配體、抗菌劑、抗真菌劑或成像劑。在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是〃組織特異性配體〃。本文中〃組織特異性配體〃定義為可以與一種或多種組織結(jié)合或連接的分子或分子的一部分。該結(jié)合可以是通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何結(jié)合機(jī)制。組織特異性配體的非限制性例子包括藥物、DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑、DNA嵌入劑、抗代謝藥、靶向疾病細(xì)胞周期的化合物、基因表達(dá)標(biāo)記物、血管發(fā)生耙向配體、腫瘤標(biāo)記物、葉酸鹽受體靶向配體、凋亡細(xì)胞靼向配體、低氧靶向配體、疾病受體靶向配體、受體標(biāo)記物、肽、核苷酸、抗體、反義分子、siRNA、谷氨酸鹽五肽、擬葡萄糖劑、氨磷汀、血管他丁、單克隆抗體C225、單克隆抗體CD31、單克隆抗體CD40、卡培他濱、脫氧胞苷酸、富勒烯、赫賽汀、人血清白蛋白、乳糖、會唑啉、沙利度胺、轉(zhuǎn)鐵蛋白和三曱基賴氨酸。在一些實(shí)施方案中，該組織特異性配體可以是藥物，例如抗癌劑?？拱﹦┑姆窍拗菩岳影ㄋ舴?、托泊替康、LHRH、鬼臼毒素、秋水仙堿、內(nèi)皮抑素、拓優(yōu)得、塞替派、環(huán)磷酰胺、白消安、英丙舒凡、p底泊舒凡、benzodopa、卡波硫、meturedopa、uredopa、六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基膦酰胺、三亞乙基硫化磷酰胺、三羥曱蜜胺、布拉他辛、布拉它辛酮、莒蘚抑素、callystatin、CC-1065、阿多來新、卡折來新、比折來新、念珠藻環(huán)肽l、念珠藻環(huán)肽8、多拉司他汀、duocarmycin、KW-2189、CB1-TM1、艾榴素、水鬼蕉堿、sarcodictyin、海綿素、苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、鳥嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、加里剎霉素、達(dá)內(nèi)霉素、氯膦酸鹽、埃斯波霉素、新抑癌蛋白生色團(tuán)、阿克拉霉素，放線菌素、authrarnycin、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素、卡柔比星、洋紅霉素、嗜癌霉素、色霉素、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、表柔比星，依索比星、伊達(dá)比星、馬賽羅霉素、麥考酚酸、nogalarnycin、橄攬霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌羅霉素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星、5-氟尿嘧啶(5-FU)、二曱葉酸，甲氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿拉伯糖苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿普、卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環(huán)疏雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯、氨魯米特、米托坦、曲洛司坦、亞葉酸、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶，安吖啶、bestrabucil、比生群、edatraxate、defofamine、秋水仙胺、地吖醌、elformithine、依利醋銨、埃博霉素、依托格魯、硝酸鎵、羥基脲、香菇多糖、氯尼達(dá)明、美坦生類化合物(maytansinoid)、米托胍腙、莫哌達(dá)醇、二胺硝吖啶、噴司他??；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼、PSK多糖復(fù)合物、雷佐生、利索新、西佐喃、鍺螺胺、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2,2',2〃-三氯三乙胺、單端孢霉烯族化合物、烏拉坦、長春地辛、達(dá)卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、gacytosine、阿拉伯糖苷(〃Ara-C〃)、環(huán)磷酰胺、thiotepa、多西他賽、苯丁酸氮芥、6-疏鳥嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、長春堿、鉑、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞濱、諾安托、替尼泊苷、依達(dá)曲沙、柔紅霉素、氨基蝶呤、希羅達(dá)、伊班膦酸鹽、伊立替康、RFS2000、二氟曱基鳥氨酸(DMF0)、維甲酸和卡培他濱。藥物的其他例子包括心血管藥物。這些藥物的非限制性例子包括抗高脂蛋白劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗血栓劑、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、血液凝結(jié)劑、血栓溶解劑、抗心律不齊劑、抗高血壓劑、血管加壓劑、抗-血管緊張素II劑、后負(fù)荷-前負(fù)荷減小劑、利尿劑和正性肌力劑。心血管藥物的例子包括美西律、妥卡尼、莫雷西溱、普魯卡因胺、丙吡胺、奎尼丁、popafenone、氟卡尼、恩卡尼、千普地爾、維拉帕米、地爾硫卓、溴千胺、索他洛爾、胺碘酮、伊布利特、普萘洛爾、阿托品、腺苷和地高辛。更多的例子如下所述。在一些實(shí)施方案中，該耙向配體是DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑。非限制性例子包括氟喹諾酮類抗生素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、勒托替康、依沙替康和盧比替康。DNA嵌入劑的非限制性例子包括7-氨基放線菌素、乙啡啶(etihidium)、原黃素、柔紅霉素、多柔比星和沙利度胺。在一些實(shí)施方案中，該耙向配體是抗代謝藥。非限制性例子包括硫唑噤呤、巰噤呤、嘧啶、磺胺類藥物、甲氨蝶呤、四氫葉酸鹽、葉酸、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、氟尿嘧啶、氟尿苷和吉西他濱。該靼向配體可以是疾病細(xì)胞周期靶向配體。非限制性例子包括腺苷、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG和鳥噪呤。在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是基因表達(dá)標(biāo)記物。例如，該基因表達(dá)標(biāo)記物可以是表皮生長因子受體配體。在其他實(shí)施方案中，該靶向配體是血管發(fā)生靶向配體。非限制性例子包括COX-2抑制劑、anti-EGF受體、赫賽汀、血管他丁或沙利度胺。COX-2抑制劑的例子包括塞來考昔、羅非考昔和艾托考昔。乾向配體的其他例子包括腫瘤標(biāo)記物。腫瘤標(biāo)記物的非限制性例子包括PSA、ER、PR、CA-125、CA-199、CEA、AFP、干擾素、BRCA1、HER-2/neu、環(huán)磷酰胺、p53和內(nèi)皮抑素。該靶向配體也可以是葉酸鹽受體耙向配體。例子包括葉酸鹽、曱氨蝶呤和拓優(yōu)得。該耙向配體也可以是凋亡細(xì)胞耙向配體。例如，該凋亡細(xì)月包耙向配體還可以定義為肺瘤凋亡細(xì)胞靶向配體。非限制性例子包括TRAIL單克隆抗體、細(xì)胞凋亡蛋白酶-3(caspase-3)的底物和Bcl家族成員。細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的底物的例子包括包含氨基酸序列門冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-門冬氨酸的肽或多肽。Bcl家族成員的例子包括Bax、Bc卜xL、Bid、Bad、Bak和Bc卜2。在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是低氧靶向配體。例如，該低氧靶向配體可以是腫瘤低氧靶向配體、心肌缺血標(biāo)記物、心存活組織標(biāo)記物、充血性心力衰竭標(biāo)記物或靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物。腫瘤〗氐氧耙向配體的非限制性例子包括膜聯(lián)蛋白V、秋水仙堿、硝基咪唑、絲裂霉素、曱硝唑、"mTc-HL91和Cu-ATSM。心肌缺血標(biāo)記物的非限制性例子包括白細(xì)胞介素-6、胂瘤壞死因子ot、基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶、細(xì)胞間和血管粘附分子、可溶性CD40配體、胎盤生長因子、高靈敏度C-反應(yīng)性蛋白(hs-CRP)、缺血性修飾白蛋白(IMA)、游離脂肪酸和膽堿。心存活組織標(biāo)記物的非限制性例子包括磷脂酶C、肌球蛋白輕鏈磚酸酯酶、一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、凝血喁烷、L-精氨酸和L-瓜氨酸。充血性心力衰竭標(biāo)記物的非限制性例子包括白細(xì)胞介素-1、心營養(yǎng)素-1、類胰島素生長因子、表皮生長因子、酪氨酸激酶受體、血管緊張素II和甲硝唑。靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物的非限制性例子包括絲原素活化蛋白激酶、環(huán)腺苷酸、磷脂酶C、二磷酸磷脂酰肌醇、三磷酸肌醇、二酰甘油、酪氨酸激酶和甲硝唑。作為耙向配體被關(guān)注的肽的非限制性例子包括神經(jīng)肽Y、降鉤素32基因相關(guān)肽、P物質(zhì)和血管活性腸肽。作為耙向配體被關(guān)注的核苦酸的非限制性例子包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧咬和尿嘧咬。作為耙向配體被關(guān)注的抗體的非限制性例子包括與肌釣蛋白、原肌球蛋白、肉膜(sarcoleimnal)、膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶或基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑結(jié)合的抗體。在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是反義分子或siRNA。該靼向配體也可以是谷氨酸鹽五肽(glutamatepentapeptide)。在特別的實(shí)施方案中，該耙向配體是擬葡萄糖劑。擬葡萄糖劑的非限制性例子包括脫氧葡萄糖、葡糖胺、四乙酰化葡糖胺、新霉素、卡那霉素、慶大霉素、巴龍霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、小諾米星、利維霉素、地貝卡星、異帕米星、阿司米星和氨基糖苷(aminoglycoside)。在特別的實(shí)施方案中，該擬葡萄糖劑是葡糖胺。在其他實(shí)施方案中，該靶向配體是疾病受體耙向配體。疾病受體靶向配體的非限制性例子包括雌激素、雄激素、黃體生成素、促黃體激素釋放激素(LHRH)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、黃體酮、四乙酸甘露糖、a-p-酪氨酸、酪氨酸、酪氨酸衍生物、雌酮、他莫昔芬和a-甲基酪氨酸。本發(fā)明的其他一般方面關(guān)注一種組合物，包含如本文所述的任意方法合成的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物。在特別的實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物包含與選自99fflTc、"Ga、mRe、187Re和mRe的金屬離子螯合的亞乙雙半胱氨酸(ethylenedicysteine);該靶向配體包含選自葡糖胺、脫氧葡萄糖、曱硝唑、膜聯(lián)蛋白V、鳥嘌呤和LHRH的配體；并且螯合劑和靶向配體之間的共軛是通過酰胺鍵或酯鍵發(fā)生的。示例性的抗癌組合物包括能與治療性放射性金屬物質(zhì)例如Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90、Sr-89或Sm-153、砷、鈷、銅、4丐、硒、鉈或鉬螯合的螯合劑。其他示例性的抗癌配體包括，例如，鬼臼乙叉甙、長春新堿、多西紫杉醇、紫杉醇、柔紅霉素、多柔比星、米托蒽醌、托泊替康、博來霉素、吉西他濱、氟達(dá)拉濱和5-FUDR。33200780044931.X說明書第21/109頁在某些特別的實(shí)施方案中，該抗癌配體是曱氨蝶呤。本發(fā)明的其他方面關(guān)注一種組合物，包含如本文所述的任意方法合成的螯合劑-靶向配體共軛物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)注一種組合物，包含如本文所述的任意方法合成的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共輒物。在任何給定的組合物的實(shí)施方案中，螫合劑-耙向配體共軛物組合物可以包含在螯合劑和/或把向配體中的一個(gè)或兩者上的任意位置上的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基或者根本沒有保護(hù)基。此外，螯合劑或螯合劑-耙向配體共軛物可以包含或可以不包含金屬離子。本發(fā)明的實(shí)施方案也涉及一種組合物，包含如本文所述的4壬意方法合成的金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物。該組合物可以包含一種藥學(xué)可接受的栽體，例如谷氨酸和其他弱酸和冷金屬。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含(a)金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物，包含與選自"Tc、68Ga、188Re和187Re的金屬離子螯合的亞乙雙半胱氨酸；(b)該靶向配體包含選自葡糖胺、脫氧葡萄糖、甲硝唑、膜聯(lián)蛋白V、鳥嘌呤和LHRH的配體；和(c)螯合劑和靶向配體之間的共扼是通過酰胺鍵或酯鍵發(fā)生的。本發(fā)明的其他實(shí)施方案包括用于制備成像劑、治療劑或放射/治療劑的試劑，包含如本文所述的任意方法制備的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共扼物。在具體的實(shí)施方案中，該試劑是用于制備化學(xué)治療劑或放射/化學(xué)治療劑的試劑。在一些實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。在某些實(shí)施方案中，金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。本發(fā)明也涉及用于制備成像劑、治療劑或放射/治療劑的試劑盒，包含一種或多種密封的容器和在一個(gè)或多個(gè)密封的容器中的預(yù)定量的包含螯合劑-靶向配體共軛物的組合物，所述螯合劑-靶向配體共軛物是通過本文所述的任意方法制備的。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含純度在約90%至約99.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含純度在約80%至約99.9°/。之間的螯合劑-靶向配體共輒物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含純度在約70%至約3499.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。在特別的實(shí)施方案中，該試劑盒包含亞乙雙半胱氨酸-靶向配體共軛物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒還包含金屬離子。該金屬離子可以是或可以不是放射性核素。在特定的例子中，該金屬離子是冷金屬離子(不是放射性核素)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該冷金屬離子是Re-187。在其他例子中，該金屬離子是放射性核素。金屬離子的例子包括任意的上述討論的那些金屬離子。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)裝有組合物的管形瓶，該組合物包含無水磷酸氳二鈉、甘露醇、抗壞血酸、依地酸鈉、無水氯化亞錫、酒石酸或磷酸二氫鉀和藥學(xué)可接受的栽體。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及通過包括上述的任意方法的方法制備的成像、治療或放射/治療劑。在一些實(shí)施方案中，螯合劑-靶向配體共輒物的純度在約90%至約99.9%之間。在一些實(shí)施方案中，螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約80%至約99.9%之間。在一些實(shí)施方案中，螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約70%至約99.9%之間。在具體的實(shí)施方案中，該金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。在特別的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共輒物是，Tc-EC-葡糖胺。在其他特定的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的螯合劑_靶向配體共軛物是"6Re-EC-葡糖胺。在其他的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物是^Re-EC-葡糖胺。其他實(shí)施方案涉及一種給個(gè)體成像、診斷或治療的方法，包括給個(gè)體施用藥學(xué)或診斷有效量的金屬離子標(biāo)記的螯合劑_靶向配體共軛物，其中該螯合劑-靶向配體共軛物是通過包含上述的任意方法的方法制備的，其中該疾病被成像、診斷或治療。在某些實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。在某些實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物的純度在約80%至約99.9°/。之間。在某些實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物的純度在約70%至約99.9%之間。在特別的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。該金屬離子，例如，可以是任意的上述的那些金屬離子。某些實(shí)施方案涉及一種治療患過度增殖性疾病的個(gè)體的方法，包含給該個(gè)體施用藥學(xué)有效量的通過本文所述的任意方法制備的金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物。在特別的實(shí)施方案中，該過度增殖性疾病是癌癥。例如，癌癥可以是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、腎癌、皮膚癌、頭和頸癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宮癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睪丸癌、淋巴瘤或白血病。在某些實(shí)施方案中，該方法還定義為一種用于進(jìn)行放射/化學(xué)雙重治療的方法。一些實(shí)施方案還包括施用過度增殖性疾病的治療的一種或多種次級形式。例如，該治療的次級形式可以是化學(xué)療法、基因療法、手術(shù)療法、放射療法或免疫療法。某些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中進(jìn)行成像和治療的雙重方法。本發(fā)明的實(shí)施方案也一般涉及在患已知或疑似心血管疾病的個(gè)體中診斷或評價(jià)治療效力或成像的方法。該個(gè)體可以是任何個(gè)體，例如用于評價(jià)心血管疾病存在的哺乳動(dòng)物或動(dòng)物模型。哺乳動(dòng)物例如可以是人或猴類的成員。動(dòng)物模型包括狗、貓、大鼠、小鼠或兔。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，個(gè)體是患已知或疑似心血管疾病的人。該心血管疾病可以是心臟或血管系統(tǒng)所營養(yǎng)的組織的任何疾病。血管系統(tǒng)包括冠狀動(dòng)脈和給周圍血管系統(tǒng)和腦提供營養(yǎng)的所有外周動(dòng)脈。血管系統(tǒng)包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管。心血管疾病的例子包括心臟的疾病，例如心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌癥(先天性或后天性)、心律失?；虬昴ば孕呐K病。在特別的實(shí)施方案中，該個(gè)體已知或疑似患有心肌缺血。該個(gè)體，例如，可以是出現(xiàn)暗示心肌缺血或心肌梗塞的跡象或癥狀的臨床的患者。使該個(gè)體的心臟成像以診斷疾病包括給該個(gè)體施用藥學(xué)有效量的用本文所述任意方法合成的金屬離子標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共輒物?？梢杂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何成像方式來進(jìn)行成像。在特別的實(shí)施方案中，成像包括使用基于放射性核素的成像技術(shù)，例如PET或SPECT。在特別的實(shí)施方案中，該金屬離子-標(biāo)記的放射性核素-靶向配體共軛物是99m-Tc-EC-葡糖胺。葡糖胺不能被有活力的心肌組織積極吸收，但卻是缺血區(qū)的特異性耙點(diǎn)。可以用根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法測定的信號的強(qiáng)度，來從視覺上評價(jià)缺血的嚴(yán)重度或?qū)⑵浞旨?。在一些?shí)施方案中，用另一種成像劑在心臟成像之前，期間或之后進(jìn)行使用本文所述的任意共軛物的成像。例如，該另一種成像劑可以是通過閃爍掃描成像的鉈，其將會限定出正常心肌灌注的區(qū)域(非-缺血組織)。心肌灌注SPECT(MPS)由在進(jìn)行靜止和應(yīng)激給予時(shí)的應(yīng)激方式(運(yùn)動(dòng)或藥理)與放射性藥物的成像的組合構(gòu)成。鉈對于心肌灌注成像具有優(yōu)良的生理學(xué)性質(zhì)。由于在首次通過冠狀循環(huán)期間的高提取，在運(yùn)動(dòng)期間顯示出了血流到有活力的心肌和鉈之間的線性關(guān)系；但是，在非常高的流量水平下，在吸收中發(fā)生了〃下降〃。作為未結(jié)合的鉀類似物，鉈隨著時(shí)間發(fā)生了再分配。它的初始分配與局部心肌灌注成正比，在平衡時(shí)，鉈的分布與局部鉀池成正比，反映出心肌有活力。鉈再分布的機(jī)制在于灌注不足期間的洗脫率有別，但是有活力的心肌和正常區(qū)域和洗入恢復(fù)至初始灌注不足區(qū)。鉈的洗脫率是心肌細(xì)胞和血液之間的濃度梯度。在靜止或低水平運(yùn)動(dòng)注射后，鉈的血液清除率較低。彌散降低了洗脫率，模擬了分散性缺血，這一點(diǎn)可以在未達(dá)到適當(dāng)應(yīng)激水平的正?；颊咧杏^測到。胰島素過多狀態(tài)減緩了再分布，導(dǎo)致了對有活力的心肌的低估；因此，在注射鉈之前和之后4小時(shí)要求禁食。這就是為什么如果將EC-G用作與鉈組合的活性劑，它將靶向于精確的感興趣區(qū)域，其中該區(qū)域缺血但是是有活力的區(qū)域(參見Angello等人，1987;Gutman等人，1983;Pohost等人，1977)。使用本發(fā)明的任意金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物的成像也可以是與其他診斷方法聯(lián)合進(jìn)行的，所述診斷方法是例如測定心同功酶，或心導(dǎo)管檢查法。成像可以是在癥狀發(fā)生后以不同時(shí)間間隔進(jìn)行的，或者可以用于評價(jià)心肌灌注隨著時(shí)間的改變。其他實(shí)施方案涉及一種在個(gè)體中使位點(diǎn)成像的方法，包括(a)給個(gè)體施用診斷有效量的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物，其中該金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物是通過本文所述的任意方法合成的；和(b)從位于該位點(diǎn)的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-乾向配體共軛物中檢測信號。在某些的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。在具體的實(shí)施方案中，該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。該信號可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法來檢測。這些方法的非限制性例子包括PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、光學(xué)成像和超聲法。該個(gè)體可以是任意個(gè)體，例如哺乳動(dòng)物或?yàn)跚蓊?。在特別的實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是人。所成像的位點(diǎn)可以是個(gè)體中的任意位點(diǎn)，可以包括，例如腫瘤、心臟、肺、食道、肌肉、腸、胸、前列腺、胃、膀胱、肝、脾臟、胰腺、腎、腫瘤、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸、直腸、唾腺、膽嚢、膀胱、氣管、喉、咽、大動(dòng)脈、動(dòng)脈、靜脈、胸腺、淋巴結(jié)、骨、垂體腺、曱狀腺、曱狀旁腺、腎上腺、腦、大腦、小腦、髓質(zhì)、橋、脊髓、神經(jīng)、骨骼肌、平滑肌、骨、睪丸、附睪、前列腺、精嚢、陰莖、卵巢、子宮、乳腺、陰道、皮膚、眼或視神經(jīng)。在特別的實(shí)施方案中，所成像的位點(diǎn)是腫瘤。在其他特別的實(shí)施方案中，所成像的位點(diǎn)是心臟。在一些實(shí)施方案中，成像的方法還包括進(jìn)行一種或多種其他的診斷或成像方法以評價(jià)個(gè)體的疾病。在其他實(shí)施方案中，成像的方法還被定義為一種進(jìn)行成像和治療的雙重方法。在某些實(shí)施方案中，所治療的疾病是心血管疾病。這些疾病的非限制性例子包括心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌癥、瓣膜性心臟病、心律失常、先天性心臟病和心絞痛。本發(fā)明一般也涉及給個(gè)體的腦或脊髄(神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng))成像的方法，包括給個(gè)體施用一種或多種的本發(fā)明的共軛物。在一些實(shí)施方案中，例如，該螯合物共軛到能通過個(gè)體血腦屏障的靶向配體上。這些靶向配體的非限制性例子是氨基酸，例如酪氨酸或酪氨酸的類似物，例如oc-甲基酪氨酸。其他例子包括生長抑素、奧曲肽和色氨酸。本發(fā)明一般也涉及治療患中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的個(gè)體的方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙可以是，例如神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤的例子包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤。原發(fā)性腦腫瘤的例子包括星細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、混合型神經(jīng)膠質(zhì)瘤、混合型神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)瘤(顯示神經(jīng)、以及神經(jīng)膠質(zhì)組分的腫瘤，例如神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤)和由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤(例如，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤)。該腫瘤可以是轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一些實(shí)施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙是炎性疾病。例如，該疾病可以是感染性疾病或免疫性疾病。本發(fā)明也涉及確定包含未知純度的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共輒物的組合物的純度的方法，所述方法包括a)獲得包含未知純度的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的第一組合物；b)獲得包含通過本發(fā)明的任意方法制備的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共輒物的第二組合物；c)對第一組合物的樣品進(jìn)行定量分析以產(chǎn)生第一測定值；d)進(jìn)行第二組合物的定量分析以第二測定值；和e)計(jì)算第一測定值和第二測定值的比值，其中第一測定值和第二測定值的比值是包含未知純度的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共輒物的組合物的純度的量度標(biāo)準(zhǔn)。定量分析是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何技術(shù)來進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，定量分析是通過選自放射自顯影法、透析、質(zhì)譜分析、熔點(diǎn)測定、紫外線分析，比色分析、高效液相色譜法、薄層色譜法和核磁共振分析的技術(shù)來進(jìn)行的。本發(fā)明的其他方面關(guān)注的是一種包含螯合劑-靶向配體共軛物的組合物，其中螯合劑是下式的化合物39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中:螯合劑和靶向配體之間的共軛點(diǎn)是在選自A、B、C、D、E和F的一個(gè)或多個(gè)位置；A、D、E和F各自獨(dú)立地是H、低級烷基、-COOH、-仰2或硫醇基，條件是至少一個(gè)位置是-NHs或硫醇基；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)廣；R,、R2、R3和R,各自獨(dú)立地是H或低級烷基；和X選自-CH2-CH廣、-CH廣CH廣CH廣、-CH廣C(0)-、-C(0)-CH廣、-C(0)-CH2-CH2—和-CH廣CH廣C(0)-；其中A、B、C、D、E、F中的至少一個(gè)或靶向配體的一個(gè)官能基被保護(hù)基保護(hù)，和其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約75%至約99.9%之間。保護(hù)基可以是本文所述的任意類型。靶向配體可以是本文所述的任意類型。在某些實(shí)施方案中，該組合物的條件是當(dāng)A和D都是-冊2時(shí)，B和C都不是仲或叔胺。該組合物可以包含純度在約70%至約99.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約80%至約99.9%之間的螯合劑-耙向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約85%至約99.9%之間的螯合劑-乾向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約90%至約99.9%之間的螯合劑-革巴向配體共扼物。該組合物可以包含純度在約95%至約99.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。在某些實(shí)施方案中，該組合物還可以定義為本文所討論的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物。本發(fā)明的另一個(gè)方面關(guān)注的是包含螯合劑-靶向配體共軛物的組合物，其中螯合劑是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中:螯合劑和靶向配體之間的共軛點(diǎn)是在選自A、B、C、D、E和F的一個(gè)或多個(gè)位置；A、D、E和F各自獨(dú)立地是H、低級烷基、-COOH、-冊2或硫醇基,條件是至少一個(gè)位置是-NH2或硫醇基；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)廣；R!、R2、113和l各自獨(dú)立地是H或低級烷基；和X選自-CH廣CH廣、-CH2-CH2-CH2-、-CH廣C(0)-、-C(O)-CH廣、-C(0)-CH2-CH2-和-CH廣CH廣C(0)-;其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約75%至約99.9%之間。靶向配體可以是本文所述的任意類型。在某些實(shí)施方案中，該組合物的條件是當(dāng)A和D都是-NH2時(shí)，B和C都不是仲或叔胺。該組合物可以包含純度在約70%至約99.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約80%至約99.9%之間的螯合劑-靼向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約85°/至約99.9%之間的螯合劑-把向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約90°/。至約99.9%之間的螯合劑-耙向配體共軛物。該組合物可以包含純度在約95%至約99.9%之間的螯合劑-靶向配體共軛物。在某些實(shí)施方案中，該組合物還可以定義為本文所討論的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物。該組合物還可以定義為99mTc-EC-葡糖胺。該組合物還可以定義為186Re-EC-葡糖胺。該組合物還可以定義為187Re-EC-葡糖胺。關(guān)注的是在本發(fā)明書中所討論的任意實(shí)施方案可以用于本發(fā)明的任何方法、化合物或組合物，并且反之亦然。此外，本發(fā)明的化合物和組合物可以用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會意識到，可以對本發(fā)明的化合物以及在本發(fā)明的方法中使用的化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。也可以使用取代物、衍生物或等價(jià)物，所有這些都關(guān)注其為本發(fā)明的一部分。本文使用的〃有機(jī)介質(zhì)〃是指溶液(例如，反應(yīng)溶液)和包含一種或多種有機(jī)溶劑(本文也稱作〃溶劑〃)的精制方法。對于本發(fā)明的方法的溶劑選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。溶劑的選擇可以取決于，例如，其促進(jìn)所有反應(yīng)試劑的溶解性，或者，例如，其能最好地促進(jìn)所需的反應(yīng)(特別是如果反應(yīng)的機(jī)制是已知的)。溶劑可以包括例如，極性溶劑和非極性溶劑。溶劑的選擇包括但不限于，二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二嗜烷、曱醇、乙醇、己烷、二氯曱烷和乙腈。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑包括乙醇、二甲基甲酰胺和二喁烷。對于任何特定的反應(yīng)或精制過程，可以選擇一種以上的溶劑。也可以將水(即，水性組分)混入到任何的溶劑選擇中；典型地加入水，以促進(jìn)所有反應(yīng)試劑的溶解。在某些實(shí)施方案中，與水性組分相比，有機(jī)介質(zhì)的有機(jī)組分的體積含量是有機(jī)溶劑的約或至少約20%,25%,30%，35%，40%，45%，50%，55%,60%,65%，70%,75%,80%,85%,90%，95%或100%。詞語〃共輒物〃和〃共軛的〃在本文中定義為在相同分子內(nèi)的化學(xué)連接。例如，兩個(gè)或多個(gè)分子和/或原子可以通過共價(jià)鍵共軛，形成單個(gè)分子。這兩個(gè)分子可以通過直接連接互相共軛(例如，該化合物是通過共價(jià)鍵相連的)，或該戶額毫無可以通過間接連接共軛(例如，這兩個(gè)化合物是共價(jià)結(jié)合到一種或多種連接子上，形成單個(gè)分子)。在其他情況中，金屬原子可以通過螯合相互作用共軛到分子上。術(shù)語〃官能團(tuán)〃一般是指本領(lǐng)域技術(shù)人員分類的化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)。官能團(tuán)的非限制性例子包括碳-碳鍵(包括單、雙和叁鍵)、羥基(或醇)、胺、巰基(或疏醇基)、酰胺、醚、酯、疏醚、硫酯、羧酸和羰基。本文寸吏用的〃胺〃和〃氨基〃以及其他類似地成對詞語，例如〃hydroxy〃和〃hydroxyl〃是指相同的官能部分，因此可以互換地使用。本文使用的〃胺〃可以是指-NH2和-NH-的一個(gè)或兩個(gè)。本文4吏用的〃螯合(chelate)〃用作名詞或動(dòng)詞。作為名詞時(shí)，〃螯合物(chelate)〃是指能螯合一個(gè)或多個(gè)金屬離子或螯合到一個(gè)或多個(gè)金屬離子上的一個(gè)或多個(gè)原子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，僅有一個(gè)金屬離子配位到螯合物上?！衔铩ǖ姆窍拗菩岳影ā∟2S/'螯合物這是指螯合劑的兩個(gè)氮原子和兩個(gè)硫原子或a)能螯合到一個(gè)或多個(gè)金屬離子上或b)配位到(或螯合到)一個(gè)或多個(gè)金屬離子(優(yōu)選僅一個(gè)金屬離子)上。作為動(dòng)詞，〃螯合〃是指金屬離子配位或螯合到例如、螯合劑或螫合劑-靼向配體共軛物上的過程。本文使用的〃未共軛的螫合劑〃是指未與耙向配體共輒的螯合劑。本文使用的〃未保護(hù)的螯合劑〃是指不包含任何保護(hù)基的螯合劑。本文使用的〃受保護(hù)的螯合劑〃是指包含至少一個(gè)保護(hù)基的螯合劑。本文使用的"未保護(hù)的靼向配體〃是指不包含任何保護(hù)基的耙向配體。本文使用的〃受保護(hù)的靶向配體〃是指包含至少一個(gè)保護(hù)基的靶向配體。術(shù)語〃親核試劑〃或〃親核的〃一般是指具有一個(gè)或多個(gè)孤電子對的原子。這些術(shù)語是本領(lǐng)域公知的，包括-冊2、硫醇鹽、負(fù)碳離子和醇化物(也稱作幾基)。術(shù)語〃親電子試劑〃或〃親電子的〃一般是指與親核試劑反應(yīng)的物質(zhì)類型。親電子基團(tuán)典型地具有部分正電荷。該術(shù)語是本領(lǐng)域公知的，包括與離去基團(tuán)例如卣素、磺酰基或季氨基結(jié)合的碳的碳。術(shù)語〃離去基團(tuán)〃一般是指易于被親核試劑例如胺和醇或硫醇基親核試劑置換的基團(tuán)。離去基團(tuán)是公知的，包括羧酸根、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵素(鹵化物)、三氟甲苯磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、烷氧基、硫代烷氧基、磺?；鹊取１疚氖褂玫摹ㄍ榛ɑ颉ㄍ椤ㄊ侵钢辨?、支鏈或環(huán)狀碳-碳或烴鏈，任選包括烯或炔鍵，包含1-30個(gè)碳?！ǖ图壨榛ㄊ侵赴?-4個(gè)碳的烷基。低級烷基的非限制性例子包括曱基、乙基、丙基、丁基和異丙43基?！ㄈ〈耐榛ㄊ侵副槐绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的至少一個(gè)原子取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)取代基可以選自氫、卣素、氧代(例如醚)、羥基、烷氧基、硅氧烷基、環(huán)烷基、酰基、芳基、乙?；?、羰基、硫代羰基、氰基、疊氮基、酰胺基、氨基羰基、氨基、-NH-烷基、-N(烷基)？、-NH-環(huán)烷基、-N(環(huán)烷基)2、-NH-芳基、-N(芳基)2、三烷基硅氧烷基、酰氧基、酰基氨基、二-酰基氨基、S旨、N0、冊2和磺基(例如，硫醚、疏酯、亞磺酰氨基、磺酰基)。術(shù)語〃芳基〃是指碳環(huán)芳香基，包括但不限于選自苯基、萘基、茚基、茚滿基、奧基、藥基和蒽基的那些；或雜環(huán)芳香基，包括但不限于選自呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喁唑基、漆唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異p惡唑基、異噻唑基、"惡二唑基、三唑基、蓬二唑基、噠喚基、嘧啶基、吡溱基、三漆基、三塞烷基(trithianyl)、吲溱基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、二氫巧1咮基、瘞吩基、W唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噤呤基、喹溱基、會啉基、異壹啉基、i畫linyl、酞漆基、查哇啉基、"ir嚙啉基、萘啶基、蝶啶基、吵唑基、吖啶基、吩嚷基、吩噻溱酮基、吩p惡溱基和這些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)的任意組合或衍生基團(tuán)的那些。在本說明書中定義的〃芳基〃可以獨(dú)立地包含一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)作為取代基。在某些實(shí)施方案中，取代基可以選自氫、烷基、囟素、氧代(例如醚)、羥基、烷氧基、硅氧烷基、環(huán)烷基、酰基、芳基、乙?；?、羰基、硫代羰基、氰基、酰胺基、氨基羰基、氨基、-NH-烷基、-N(烷基)，、-NH-環(huán)烷基、-N(環(huán)烷基h、-NH-芳基、-N(芳基h、三烷基硅氧烷基、酰氧基、酰基氨基、二-酰基氨基、酯、N0、N0,和磺基(例如，硫醚、硫酯、亞磺酰氨基、磺?；?。此外，這些取代基中的任何基團(tuán)可以再被所述的取代基取代。本文使用的術(shù)語〃環(huán)烷基〃是指三個(gè)或多個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，其環(huán)原子可以任選^皮C、S、0或N取代，其環(huán)原子可以包含一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)作為取代基。在一些實(shí)施方案中，取代基可以選自氫、烷基、鹵素、氧代(例如醚)、羥基、烷氧基、硅氧烷基、環(huán)烷基、酰基、芳基、乙?；?、羰基、硫代羰基、氰基、疊氮基、酰胺基、氨基羰基、氨基、-NH-烷基、-N(烷基h、-NH-環(huán)烷基、-N(環(huán)烷基)，、-NH-芳基、-N(芳基h、三烷基硅氧烷基、酰氧基、?；被?、二-?；被?、酉旨、N0、冊2和磺基(例如，疏醚、硫酯、亞磺酰氨基、磺酰基)。術(shù)語〃氨基酸〃是指任何的天然氨基酸及合成的類似物(例如天然氨基酸的D-立體異構(gòu)體，例如D-蘇氨酸)及其衍生物。a-氨基酸包含與氨基、羧基、氫原子和稱作〃側(cè)鏈〃特征性基團(tuán)相連的碳原子。在其骨架中包含其他亞曱基的氨基酸通常稱作P-氨基酸。天然氨基酸的側(cè)鏈?zhǔn)潜绢I(lǐng)域公知的，包括例如，氫(例如，在甘氨酸中)、烷基(例如，在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，在蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、門冬氨酸、門冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)、芳基烷基(例如，在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如，在酪氨酸中)和雜芳基烷基(例如，在組氨酸中)。非天然的氨基酸也是本領(lǐng)域已知的，例如如在例如，Williams(1989);Evans等人(1990);Pu等人(1991);Williams等人(1991);中所述；將所有參考文獻(xiàn)都引入本文。本發(fā)明包括非天然氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語〃伯胺〃、〃仲胺〃和〃叔胺〃是指作為氨(NH3)的衍生物的胺，其中一個(gè)(伯)、兩個(gè)(仲)或三個(gè)(季)氫被碳取代，其中所述碳可以與其他任何原子相連。在某些實(shí)施方案中，所述碳(C)包含在上述所示的式的X、烴基(例如，-CHf)、-CH(E)(CHAIU2)、-CH(F)(CHDR3R4)或-C(0)-基，其中A、D、E、F、X、Id、R2、R3和艮如本文所定義。本文所述的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此可以產(chǎn)生外消旋化合物和外消旋混合物，對映體單體、非對映異構(gòu)體混合物和非對映異構(gòu)體單體。除非另有說明，本文所述的所有化合物的所有可能的立體異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)而受到關(guān)注。本發(fā)明的化合物的手性中心可以具有如IUPAC1974推薦所定義的S-或R-構(gòu)型。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有這些異構(gòu)形式。所要保護(hù)的本發(fā)明也意欲包括本發(fā)明的所合成化合物的任何的鹽。本文使用的術(shù)語〃鹽〃應(yīng)當(dāng)理解為是與無機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸性和/或堿性鹽。兩性離子(內(nèi)部或內(nèi)鹽)也應(yīng)理解為包括在本文使用的術(shù)語〃鹽〃的范圍內(nèi)，因?yàn)樗鼈兪羌句@鹽例如烷基銨鹽。盡管可以在例如分離或精制步驟中使用其他鹽，但是優(yōu)選下文所述的是無毒性的藥學(xué)可接受的鹽。酸加成鹽的非限制性例子包括但不限于，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重疏酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-幾基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿性鹽的非限制性例子包括但不限于銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽；包含有機(jī)堿例如胺(例如，二環(huán)己胺、烷基胺例如叔丁基胺和叔戊基胺、取代的烷基胺、芳基-烷基胺例如千基胺、二烷基胺、取代的二烷基胺例如N-甲基葡萄糖胺(特別是N-甲基D-葡萄糖胺)、三烷基胺和取代的三烷基胺)的鹽；和包含氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等的鹽。包含氮的堿性基團(tuán)可以與試劑例如卣代低級烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、鹵代長鏈(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘)、芳基烷基卣(例如芐基和苯乙基溴)和本領(lǐng)域已知的其他物質(zhì)季銨化。當(dāng)在權(quán)利要求和/或說明書中與術(shù)語〃包含〃聯(lián)合使用時(shí)，使用單詞〃a〃或〃an〃可以是指〃一〃，但是它也可以與〃一個(gè)或多個(gè)〃、〃至少一個(gè)〃和〃一個(gè)或一個(gè)以上的〃的含義相符。在說明書全文中，術(shù)語〃約〃是用于表示，一個(gè)值包括用于確定該值的裝置、方法的固有差異，或在所研究個(gè)體中存在的差異。例如，〃約〃可以在10%之內(nèi)，優(yōu)選5%之內(nèi)，更優(yōu)選P/。之內(nèi)，更優(yōu)選O.5%之內(nèi)。在權(quán)利要求中使用術(shù)語〃或〃是用于指示〃和/或〃，除非明確指出是指僅是可替代的，或替代物之間互相排斥，盡管該內(nèi)容支持涉及僅有替代物和〃和/或〃的定義。在該說明書和權(quán)利要求中使用的單詞"comprising'"和comprising的任意形式，例如"comprise"和〃comprises〃)，"having"(和having的任意形式，例如〃have〃和〃has〃)，"including"(和including的任意形式，例如"includes""和"include")或"containing"(和containing的<壬意形式，例i口"contains"和〃contain〃)是包含或可擴(kuò)充的，不排除其他未描述的成分或方法步驟。從下面的詳述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將會變得顯而易見。但是，應(yīng)當(dāng)理解，詳述和特定的實(shí)施例盡管指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是僅是以解釋說明的方式給出的，因?yàn)橛稍撛斒?，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和變更對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。附圖簡述下列的附圖形成了本說明書的一部分，被包括在內(nèi)以進(jìn)一步表明本發(fā)明的某些方面通過參考這些附圖中的一個(gè)或多個(gè)并與本文所存在的特定實(shí)施方案的詳述相結(jié)合，可以更好地理解本發(fā)明。附圖1.亞乙雙半胱氨酸-葡糖胺(EC-G)的有機(jī)合成的非限制性例子。附圖2.錸-亞乙雙半胱氨酸-葡糖胺(Re-EC-G)的有機(jī)合成的非限制性例子。附圖3.使用Re-EC-G和淋巴瘤細(xì)胞林的[3H]胸苷摻入測定。附圖4.天然型或制備型HPLC-精制型Ec-G的細(xì)胞吸收的比較。附圖5.EC-G的質(zhì)譜分析法。附圖6."Ga-EC-G的放射-TLC(薄層色譜法)。(a)通過有機(jī)方法合成的68Ga-EC-G;(b)通過水性方法合成的6SGa-EC-G;(c)游離的附圖7.68Ga-EC-G的分析性放射-HPLC。(a)UV檢測;(b)Nal檢測。附圖8A和8B.如放射-TLC所示的68Ga-EC-G在狗血清中的穩(wěn)定性。(a)68Ga-EC-G(0.7mg/O.7ml,pH7.5，865jaCi);(b)在100pL狗血清中的100|jL"Ga-EC-G，時(shí)間=0;(c)時(shí)間=30分鐘；(d)時(shí)間-60分鐘；(e)時(shí)間-120分鐘；(f)68Ga-EC-BSA。附圖9.如蛋白質(zhì)結(jié)合測定分析的68Ga-EC-G在狗血清中的穩(wěn)定性。附圖10."Ga-標(biāo)記的化合物在乳腺癌細(xì)胞林13762中的體外攝取研究。附圖11.99mTc-EC-ESMOLOL衍生物(300jaCi/rat)在具有乳腺腫瘤的大鼠中的平面圖像。H/UM=在15-45分鐘時(shí)心跳/上縱隔計(jì)數(shù)密度(計(jì)數(shù)/像素)比率。附圖12.在新西蘭白兔中68Ga-EC-TML的PET成像。附圖13.亞乙雙半胱氨酸-葡糖胺(EC-G)的有機(jī)合成的非限制性例子。具體實(shí)施例方式本發(fā)明人已經(jīng)鑒定出了制備任選與一個(gè)或多個(gè)金屬離子螯合的螯合劑-把向配體共輒物的新方法。本發(fā)明還提供螯合劑，例如未共軛的螯合劑、受保護(hù)的螯合劑(即其中一種或多種官能團(tuán)用保護(hù)劑保護(hù)的螯合劑)和金屬離子標(biāo)記的-螯合劑(即，螯合到一個(gè)或多個(gè)金屬離子上的螯合劑)的合成。一般地，這些合成方法包括使用有機(jī)溶劑和合成的有機(jī)方法和精制方法。也提供了基于濕(水性)化學(xué)的方法。由該有機(jī)化學(xué)方法產(chǎn)生的本發(fā)明的化合物是高純度的，特別是與由濕化學(xué)制備的化合物相比更是如此。優(yōu)選的螯合劑是亞乙雙半胱氨酸(ethylenedicysteine)。該耙向配體可以是，例如，組織-靶向部分、診斷部分或治療部分。與本發(fā)明的化合物螯合的金屬離子使該化合物可以用于成像、診斷或治療用途。下面進(jìn)一步描述了本發(fā)明的化合物、它們的合成方法和用途。A.螯合劑本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解能與一個(gè)或多個(gè)金屬離子螯合的化合物(〃螯合劑〃)。在本發(fā)明的方法中使用的螯合劑一般包含能與一個(gè)或多個(gè)金屬離子螯合的一個(gè)或多個(gè)原子。優(yōu)選螯合劑包含3或4個(gè)能用于螯合的原子。典型地，螯合劑與一個(gè)金屬離子螯合?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法來進(jìn)行金屬離子與螯合劑的螯合。下文將會更詳細(xì)地描述螯合(也稱作配位)方法。可用于螯合的原子是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，典型地包含0、N或S。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用于螯合的原子選自N和S。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬離子螯合到一組原子上，本文稱作〃螯合物〃，選自NS2、N2S、S4、N2S2、N3S和NS3。螯合也可以發(fā)生在螯合劑和把向配體之間，一一即螯合劑和靶向配體可以都貢獻(xiàn)與相同金屬離子螯合的原子。在某些實(shí)施方案中，螯合劑包含摻入一個(gè)或多個(gè)氨基酸的化合物。氨基酸典型地選自半胱氨酸和甘氨酸。例如，螯合劑可以包含3個(gè)半胱氨酸和1個(gè)甘氨酸或3個(gè)甘氨酸和1個(gè)半胱氨酸。如下文所討論，間隔物(spacer)可以將一個(gè)氨基酸與另一個(gè)相連。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知，一般地，螯合劑包含各種官能團(tuán)。這些官能團(tuán)的非限制性例子包括羥基、硫醇基、胺、酰胺基和羧酸。1.二-氨基乙硫醇(BAT)二羧酸(Bis-aminoethanethiol(BAT)Dicarboxylicacids)二-氨基乙硫醇(BAT)二羧酸可以提供在本發(fā)明的方法中使用的螯合劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該BAT二羧酸是亞乙雙半胱氨酸(EC)。BAT二羧酸能夠發(fā)揮四配位基配體的作用，也稱作二氨基二硫醇(DADT)化合物。已知這些化合物基于氧代锝基與兩個(gè)硫醇基-硫和兩個(gè)胺-氮原子的有效結(jié)合而形成穩(wěn)定的Tc(V)O-絡(luò)合物。已知，Tc標(biāo)記的二乙基酯(，Tc-L，L-ECD)是腦部試劑。99ffiTc-L,L-亞乙雙半胱氨酸fraTc-L，L-EC)是其極性最大的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)其在尿中迅速而有效地排泄。因此，幽Tc-L,L-EC已經(jīng)用作腎功能試劑。(Verbruggen等人.1992)。其他金屬例如銦、錸、鎵、銅、鈥、鉑、釓、镥、釔、鈷、鈣和砷也可以是螯合到BAT二羧酸上，例如EC。2.間隔物本發(fā)明的螯合劑可以包含一種或多種間隔物。例如，氨基酸和它們的衍生物可以通過一種或多種間隔物連接。通過間隔物連接的兩個(gè)氨基酸的例子包括如上所述的亞乙雙半胱氨酸。這些間隔物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。一般地，這些間隔物為促進(jìn)一個(gè)或多個(gè)金屬離子與螯合劑的螯^^所有化合物提供了額外的靈活性。間隔物的非限制性例子包括任意長度的烷基，例如亞乙基(-CH2-CH2-)、醚鍵，硫醚鍵、胺鍵和這些基團(tuán)中一種或多種的組合。假設(shè)多個(gè)(即，兩個(gè)或多個(gè))連接在一起的螯合劑能夠形成螯合到一個(gè)或多個(gè)，或者更多個(gè)，典型地兩個(gè)或多個(gè)金屬離子上的總分子。也就是說，構(gòu)成總分子的每個(gè)螯合劑可以分別螯合到單個(gè)獨(dú)立的金屬離子上。B.保護(hù)基當(dāng)在多功能化合物的1個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)上選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時(shí)，通常必須暫時(shí)封閉其他反應(yīng)位點(diǎn)。本文使用的〃保護(hù)基〃定義為用于該暫時(shí)封閉目的的基團(tuán)。因此，保護(hù)基的功能是在后續(xù)反應(yīng)中保護(hù)一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)(例如，-NH2、-SH、-C00H)，否則后續(xù)反應(yīng)不能順利進(jìn)行，這是因?yàn)橛坞x的(換句話說，未保護(hù)的)官能團(tuán)會以某種方式反應(yīng)和被官能化，這與后續(xù)反應(yīng)需要其游離是矛盾的，或者因?yàn)橛坞x的官能團(tuán)會干擾反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在合成的有機(jī)化學(xué)中典型地使用保護(hù)基。在合成本發(fā)明的化合物期間，必須在合成的各個(gè)階段用保護(hù)劑保護(hù)各個(gè)官能團(tuán)?！ūＷo(hù)劑〃用于引入保護(hù)基。因此，在一種典型的方法中，將保護(hù)劑與特征在于要保護(hù)的官能團(tuán)的化合物混合，保護(hù)劑與該官能團(tuán)形成了共價(jià)鍵。在這種方式中，通過保護(hù)基(和有效地不反應(yīng)性地)，通過與保護(hù)劑形成的共價(jià)鍵來〃保護(hù)〃該官能團(tuán)?？梢栽谝粋€(gè)或多個(gè)步驟中，用適當(dāng)選擇的保護(hù)劑保護(hù)多個(gè)官能團(tuán)該適當(dāng)?shù)倪x擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的。該選擇通常是基于要保護(hù)的官能團(tuán)的不同反應(yīng)性；因此，在保護(hù)反應(yīng)性較小的基團(tuán)(例如胺)之前典型地保護(hù)反應(yīng)性更大的基團(tuán)(例如硫/疏醇基)。有很多本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來完成該步驟。對于保護(hù)劑，它們的反應(yīng)性、引入和用途，參見例如，Greene和Wuts(1999)，將其以整體通過參考引入本文。相同的保護(hù)基可以用于保護(hù)一個(gè)或多個(gè)相同或不同的官能團(tuán)。引入保護(hù)基的非限制性例子如下所述。使用短語〃受保護(hù)的羥基〃或〃受保護(hù)的胺"等等并不意味著保護(hù)每個(gè)可以保護(hù)的官能團(tuán)。類似地，本文使用的〃受保護(hù)的螯合劑〃并不意味著保護(hù)螯合劑的每個(gè)官能團(tuán)。關(guān)注保護(hù)和未保護(hù)的(或〃游離〃)形式的本發(fā)明的化合物，包括在實(shí)施本發(fā)明的方法期間使用和制備的化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解，應(yīng)當(dāng)不保護(hù)必須要轉(zhuǎn)變的官能團(tuán)。當(dāng)不再需要保護(hù)基時(shí)，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法除去。對于脫保護(hù)劑和它們的用途，參見，例如，Greene和Wuts(1999)。用于除去保護(hù)基的試劑典型地稱作脫保護(hù)劑。通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的脫保護(hù)劑的方法典型地可容易地除去(如本領(lǐng)域所已知)保護(hù)基。例如，可以用弱酸性或堿性條件容易地除去乙酸根和氨基甲酸根保護(hù)基，而爺基和苯曱?；ケＷo(hù)基需要更強(qiáng)的酸性或堿性條件。眾所周知，某些脫保護(hù)劑只能除去一些保護(hù)基，而能除去其他，而其他脫保護(hù)劑則能從數(shù)種類型的官能團(tuán)中除去數(shù)種類型的保護(hù)基。例如，使用液氨和鈉的伯奇還原反應(yīng)(如下所述)使硫醇基(或更特別地，硫)脫離千基的保護(hù)，或使氮脫離氨基曱酸根的保護(hù)，但是不能使氧脫離乙酸基的保護(hù)。因此，第一脫保護(hù)劑可以用于除去一種類型的保護(hù)基，然后使用第二脫保護(hù)劑除去第二種類型的保護(hù)基，依次類推。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解用脫保護(hù)劑除去保護(hù)基的適當(dāng)順序。參見例如，Greene和Wuts(1999)。除去保護(hù)基的非限制性例子如下所討論。胺保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。參見，例如，Greene和Wuts(1999),第7章。這些保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護(hù)劑引入。除去這些基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一些實(shí)施方案中，胺保護(hù)基可以選自叔丁氧基羰基、千氧基羰基、甲?；?、三苯曱基、乙?；⑷纫阴；?、二氯乙酰基、氯乙?；?、三氟乙?；⒍阴；?、氟乙酰基、氯曱酸節(jié)酯、4-苯基節(jié)氧基羰基、2-甲基節(jié)氧基羰基、4-乙氧基節(jié)氧基羰基、4-氟千氧基羰基、4-氯節(jié)氧基羰基、3-氯節(jié)氧基羰基、2-氯節(jié)氧基羰基、2,4-二氯千氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、3-溴千氧基羰基、4-硝基千氧基羰基、4-氰基芐氧基羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基(2-(4-xenyl)isopropoxycarbonyl)、1，l-二苯基乙-l-基氧基羰基、1，l-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(對曱苯?；?丙-2-基氧基羰基，環(huán)戊氧基羰基(cyclopentanyloxycarbonyl)、1-甲基環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、1-甲基環(huán)己氧基羰基、2-甲基環(huán)己氧基羰基、2-(4-曱苯?；酋；?乙氧基羰基、2-(曱基磺?；?乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，l-(三甲基甲硅烷基曱基)丙-l-烯氧基羰基、5-苯并異喁唑基曱氧基羰基、4-乙酰氧基芐氧基羰基、2，2,2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環(huán)丙基曱氧基羰基、4-(癸氧基)芐氧基羰基、異水片氧基羰基Usobomyloxycarbonyl)、1-哌啶氧基羰基和9-芴基甲基碳酸酯。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)胺的保護(hù)劑選自氯甲酸節(jié)酯、甲酸對硝基氯爺酯、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、三苯基甲基氯和甲氧基三苯基甲基氯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，保護(hù)基是通過保護(hù)劑氯甲酸爺氧酯引入的千氧基羰基。硫醇基保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。參見，例如，Greene和Wuts(1999)，第6章。這些保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護(hù)劑引入。除去這些基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一些實(shí)施方案中，疏醇基保護(hù)基可以選自乙酰胺基曱基(acetamidomethyl)、苯酰胺基曱基(be證midomethyl)、l-乙氧基乙基、苯曱?；⑷交鶗趸?、叔丁基、千基、金剛烷基、氰基乙基、在一些實(shí)施方案中，保護(hù)硫醇基的保護(hù)劑選自烷基卣、千基卣、苯甲酰卣、磺酰囟、三苯甲基囟、甲氧基三苯甲基卣和半胱氨酸。這些保護(hù)劑的非限制性例子包括乙基鹵化物、丙基卣化物和乙?；痘?。卣化物可以包含例如氯、溴或碘。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該保護(hù)基是通過保護(hù)劑千基氯引入的卡基。羥基(或醇)的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。參見，例如，Greene和Wuts(1999)，第2章。這些保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護(hù)劑引入的。除去這些基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。適當(dāng)?shù)牧u基的保護(hù)基可以選自酯或醚。通過酸性或堿性條件除去酯例如乙酸酯、苯甲酰基、叔丁基羰基和三氟乙酰基。可以通過更強(qiáng)的酸性或堿性條件除去醚例如甲氧基，乙氧基和三-千基甲基。優(yōu)選的保護(hù)基是乙酸酯。羰基的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。參見，例如，Greene和Wuts(1999)，第4章。速些保護(hù)基可以保護(hù)例如酮或醛或在酯中存在的羰基、酰胺、酯等等。這些保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護(hù)劑引入的。除去這些基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一些實(shí)施方案中，羰基保護(hù)基可以選自二曱基乙縮醛、二曱基縮酮、二異丙基乙縮醛、二異丙基縮酮，烯胺類(enamines)和烯醇醚類(enolethers)。羧酸的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。參見，例如，Greene和Wuts(1999),第5章。除去這些基團(tuán)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。適當(dāng)?shù)聂人岬谋Ｗo(hù)基可以選自例如，酰胺或酯。酰胺例如氨苯磺胺、對硝基苯胺、苯曱酰胺和芐氧基酰胺可以在酸性條件下水解。酯例如曱基酯、乙基酯和千基酯可以通過酸性或堿性條件水解。優(yōu)選的保護(hù)基是酰胺。C.金屬離子如上所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及功能為螯合一個(gè)或多個(gè)金屬離子的組合物。本發(fā)明的靶向配體也可以參與一個(gè)或多個(gè)金屬離子的螯合。本文定義的〃金屬離子〃是指能形成與一個(gè)或多個(gè)原子或分子形成鍵，例如非-共價(jià)鍵的金屬離子。其他原子或分子可以是帶負(fù)電的。關(guān)注的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的的任意金屬離子包含在本發(fā)明的組合物中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解金屬離子和它們的用途。在一些實(shí)施方案中，該金屬離子可以選自Tc-99m、Cu-60、Cu-61、Cu-62、Cu-67、In-lll、H-201、Ga-67、Ga-68、As-72、Re-186、Re-187、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、Sr-89、Gd-157、Bi-212、Bi-213、Fe-56、Mn-55、Lu-177、鐵離子、砷離子、硒離子、鉈離子、錳離子、鈷離子、鉑離子、錸離子、鈣離子和銠離子。例如，該金屬離子可以是放射性核素。放射性核素是顯示放射性的人造或天然來源的同位素。在一些實(shí)施方案中，該放射性核素選自99mTc、mRe、186Re、153Sm、166Ho、9。Y、89Sr、67Ga、68Ga、mIn、"8Gd、55Fe、225Ac、212Bi、211At、"Ti、6°Cu、61Cu、"Cu和"Cu。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該金屬離子是錸或放射性核素例如99mTc、"8Re或"Ga。如下所述，需要還原劑來伴隨放射性核素中的一個(gè)例如99mTc。這些還原劑的非限制性例子包括連二亞硫酸根離子、亞錫離子和亞鐵離子。由于成像性質(zhì)更好并且價(jià)格更低，已經(jīng)做了很多努力以在可能時(shí)用相應(yīng)的99mTc標(biāo)記的化合物置換123I、131I、"Ga和mIn標(biāo)記的化合物。由于良好的物理性質(zhì)以及非常低的價(jià)格($0.21/mCi),優(yōu)選99mTc來標(biāo)記放射性藥物。必須考慮很多因素以優(yōu)化人體的放射性成像。為了使檢測效力最高，優(yōu)選發(fā)射Y能在IOO到200keV范圍內(nèi)的金屬離子。本文的〃y放射體〃定義為發(fā)射任意范圍的Y能的試劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解作為Y發(fā)射劑的各種金屬離子。為了使患者的吸收輻射劑量最小，放射性核素的物理半衰期應(yīng)當(dāng)和所允許的成像操作一樣短。為了在任何一天和一天的任意時(shí)間進(jìn)行檢查，有利的是，在該臨床位點(diǎn)總是具有放射性核素源。，Tc是優(yōu)選的放射性核素，因?yàn)樗l(fā)射140keV的y輻射，物理半衰期為6小時(shí)，而且容易在該位點(diǎn)使用鉬-99/锝-99m發(fā)生器。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解確定人體中最佳放射成像的方法。在本發(fā)明某些特別的實(shí)施方案中，金屬離子是治療性金屬離子。例如，在一些實(shí)施方案中，該金屬離子是作為P-放射體的治療性放射性核素。本文定義的p-放射體是發(fā)射任意范圍的e-能的任意試劑。P-i文射體的例子包括Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90、Bi-212、Bi-213和Sn-153。P-i文射體也可以是或可以不是y-》丈射體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解P-放射體在治療過度增殖性疾病，例如癌癥中的應(yīng)用。在本發(fā)明的組合物的其他實(shí)施方案中，該金屬離子是治療性金屬離子，其不是P-放射體或Y-放射體。例如，該治療性金屬離子可以是鉑、鈷、銅、砷、硒、鉤或鉈。包含這些治療性金屬離子的組合物可以用于治療疾病例如過度增殖性疾病、心血管疾病、感染和炎癥的方法。過度增殖性疾病的例子包括癌癥。在下文中更詳細(xì)地討論涉及本發(fā)明的組合物的進(jìn)行化學(xué)治療和放射治療的雙重方法。D.耙向配體本文的〃耙向配體〃定義為與其他分子特異性結(jié)合的分子或分子的乾向配體的試劑。耙向配體的例子包括靶向疾病細(xì)胞周期的化合物、血管發(fā)生靶向配體、腫瘤凋亡靼向配體、疾病受體耙向配體、基因表達(dá)標(biāo)記物、基于藥物的配體、抗菌劑、腫瘤低氧靶向配體、反義分子、擬葡萄糖劑、氨磷汀、血管他丁、EGF受體配體、卡培他濱、COX-2抑制劑、脫氧胞苷酸、富勒烯、赫賽汀、人血清白蛋白、乳糖、促黃體生成激素、吡噴醛、喹唑啉、沙利度胺、轉(zhuǎn)鐵蛋白和三曱基賴氨酸。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該靶向配體是抗體。在本發(fā)明的上下文中關(guān)注作為靶向配體的任意的抗體。例如，該抗體可以是單克隆抗體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解單克隆抗體、制備單克隆抗體的方法和使用單克隆抗體作為配體的方法。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該單克隆抗體是直接對抗腫瘤標(biāo)記物的抗體。在一些實(shí)施方案中，該單克隆抗體是單克隆抗體C225、單克隆抗體CD31或單克隆抗體CD40。單個(gè)靶向配體或一個(gè)以上的靶向配體可以共軛到本發(fā)明的螯合劑上。在這些實(shí)施方案中，如下所述可以將任意數(shù)量的靶向配體共軛到螯合劑上。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的共軛物可以包含單個(gè)乾向配體。在其他實(shí)施方案中，共軛物可以僅包含兩個(gè)靼向配體。在其他實(shí)施方案中，靶向配體可以包含三個(gè)或更多個(gè)靶向配體。在共軛物包含兩個(gè)或更多個(gè)靶向配體的任何情況下，靶向配體可以是相同或不同。靶向配體可以以任意方式與螯合劑結(jié)合，包括例如共價(jià)鍵、離子鍵和氫鍵。例如，靶向配體可以以任意長度的酰胺鍵、酯鍵或碳-碳鍵與螯合劑結(jié)合。如果兩個(gè)或更多個(gè)耙向配體與螯合劑結(jié)合，結(jié)合的方式可以相同或不同。在其他實(shí)施方案中，該鍵包含連接子。這些連接子的非限制性例子包括肽、谷氨酸、門冬氨酸、溴代乙酸酯、乙二胺、賴氨酸和和這些基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)的任意組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明的螯合劑上的方法。下文將會詳細(xì)討論合成本發(fā)明的化合物的方法，包括共軛的方式。在U.S.專利6，692，724、U.S.專利申請?zhí)?9/599,152、U.S.專利申請?zhí)?0/627,763、U.S.專利申請?zhí)?0/672，142、U.S.專利申請?zhí)?0/703,405和U.S.專利申請?zhí)?0/732，919中提供了關(guān)于靼向配體和與化合物共軛的信息，特別地將它們分別以整體通過參考在本發(fā)明的組合物的一些實(shí)施方案中，靶向配體是與螯合劑共軛的組織特異性配體。本文定義的〃組織特異性配體〃是指可以與一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)合或連接的分子或分子的一部分。結(jié)合可以是通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意結(jié)合機(jī)制。例子包括治療劑、抗代謝藥、細(xì)胞凋亡劑、生物還原劑、信號傳導(dǎo)治療劑、受體應(yīng)答劑或細(xì)胞周期特異性藥劑。組織可以是任意類型的組織，例如細(xì)胞。例如，細(xì)胞可以是個(gè)體的細(xì)胞，例如癌細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，該組織-靶向配體是共軛到能與金屬離子結(jié)合的螯合劑上的組織-靶向氨基酸序列。下文討論靶向配體的代表性例子。1.藥物在本發(fā)明的組合物的一些實(shí)施方案中，靶向配體是藥物或〃治療配體〃，其在本文中定義為任意治療劑。本文定義的〃治療劑〃或〃藥物〃包括任意化合物或物質(zhì)，其可以施用于個(gè)體，或與細(xì)胞或組織接觸，其目的在于治療疾病或障礙，或者預(yù)防疾病或障礙，或者治療或預(yù)防正常生理學(xué)過程的改變或崩潰。例如，治療配體可以是抗癌部分，例如化學(xué)治療劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該治療配體是共軛到治療性氨基酸序列上的治療性氨基酸序列。在本說明書的其他部分將進(jìn)一步討論這些共軛物。a.化學(xué)治療劑抗癌配體的例子包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何化學(xué)治療劑?；瘜W(xué)治療劑的例子包括但不限于順鉑(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝脲、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、plicomycin、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春花新堿、長春堿和甲氨蝶呤或上述物質(zhì)的任意類似物或衍生物變體。在某些特別的實(shí)施方案中，該抗癌配體是曱氨蝶呤。根據(jù)本發(fā)明，可以使用范圍廣泛的化學(xué)治療劑。術(shù)語〃化學(xué)治療〃是指使用藥物治療癌癥?！ɑ瘜W(xué)治療劑〃用于表示在治療癌癥中施用的化合物或組合物。這些藥劑或藥物可以根據(jù)它們在細(xì)胞內(nèi)的活性方式來分類，例如它們是否以及在哪個(gè)階段影響細(xì)胞周期。可替代地，可以基于它們直接與DNA交聯(lián)的能力、嵌入DNA的能力或通過影響核酸合成引起染色體和有絲分裂畸變的能力來表征該藥劑。大多數(shù)化學(xué)治療劑都落入下列分類烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤代謝劑、有絲分裂抑制劑和亞硝脲類?；瘜W(xué)治療劑的例子包括烷化劑例如塞替派和環(huán)磷酰胺；烷基磺酸化物類例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類例如benzodopa、卡波覼、meturedopa和uredopa;乙撐亞胺和methylamelamines包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺，三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲蜜胺；多聚乙酰(特別是布拉他辛和布拉它辛酮)；喜樹堿(包括合成的類似物和托泊替康)；苔蘚抑素；callystatin;CC-1065(包括其阿多來新，卡折來新和比折來新合成類似物)；念珠藻環(huán)肽(特別是念珠藻環(huán)肽1和念珠藻環(huán)肽8);多拉司他?。籨uocarmycin(包括該合成類似物、KW-2189和CB1-TM1);艾榴素；水鬼蕉堿；sarcodictyin;海綿素；氮芥例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、鳥嘧啶氮芥；亞硝脲例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司??；抗生素例如烯二炔類抗生素(例如，加里剎霉素，特別是加里剎霉素yI和加里剎霉素coll;達(dá)內(nèi)霉素，包括達(dá)內(nèi)霉素A);二膦酸鹽，例如氯膦酸鹽；埃斯波霉素；以及新抑癌蛋白生色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素生色團(tuán)、阿克拉霉素、放線菌素、authrarnycin、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素、卡柔比星、洋紅霉素、嗜癌霉素、色霉素、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、馬賽羅霉素、絲裂霉素例如絲裂霉素c、麥考酚酸、nogalarnycin、橄欖霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌羅霉素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星；抗代謝藥例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類類似物例如二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物例如氟達(dá)拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物例如安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿拉伯糖苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素例如卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯；抗腎上腺素例如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補(bǔ)劑例如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil;比生群；依達(dá)曲沙；defofamine;秋水仙胺；地吖醌；elformithine;依利醋銨；埃博霉素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明；美坦生類化合物例如美登素和柄型菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇；二胺硝吖啶；噴司他??；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK多糖復(fù)合物)；雷佐生；利索新；西佐喃；鍺螺胺；細(xì)交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2，2',2〃-三氯三乙胺；單端孢霉烯族化合物(特別是T-2毒素、黏液霉素A、桿孢菌素A和anguidine);烏拉坦；長春地辛；達(dá)卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；旅泊溴烷；gacytosine;阿拉伯糖苷(〃Ara-C〃);環(huán)磷酰胺；塞替派；紫杉烷類例如，紫杉醇和多西他賽；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥噤呤；巰嘌呤；曱氨蝶呤；鉑配位絡(luò)合物例如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑；長春堿；鉑；依托泊苷(VP-16);異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿；長春瑞濱；諾安托；替尼泊苷；依達(dá)曲沙；柔紅霉素；氨基蝶呤；希羅達(dá)；伊班膦酸鹽；伊立替康(例如，CPT-I1);拓樸異構(gòu)酶抑制劑RFS2000;二氟曱基鳥氨酸(DMFO);視黃醇類例如維甲酸；卡培他濱；和上述任一物質(zhì)的藥學(xué)可接受的鹽、酸或衍生物。在該定義中也包括作用為調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤作用的抗激素劑，例如抗-雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，包括，例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奧納司酮和托瑞米芬；抑制調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素產(chǎn)生的的芳香酶的芳香酶抑制劑，例如，4(5)-咪唑、氨魯米特、乙酸曱地孕酮、依西美坦、福美斯坦、法倔唑、伏氯唑、來曲唑和阿那曲唑；和抗-雄激素例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(l，3-二嚙烷核苷胞嘧啶的類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制涉及粘著細(xì)胞增殖的在信號通道中的基因表達(dá)的那些，例如，PKC-a、Ralf和H-Ras;核酶例如VEGF表達(dá)抑制劑和HER2表達(dá)抑制劑；疫苗例如基因療法疫苗和上述任一物質(zhì)的藥學(xué)可接受的鹽、酸或衍生物?？拱﹦┑钠渌影ㄈ绫韑所列的癌癥化療中選擇的那些藥物表l用于癌癥化療的藥物選擇下表列舉了在美國和加拿大用于治療癌癥的藥物及它們的主要副作用。列舉的藥物選擇基于MedicalLetter顧問的意見。也作為指標(biāo)列舉了一些沒有被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的藥物。下面是抗癌藥物和它們的副作用。為了本發(fā)明的目的，這些所列舉的意在舉例并非窮舉性的。供選擇的藥物癌癥供選擇的藥物替代藥物腎上腺皮質(zhì)的"米托坦多柔比星、鏈唑霉素、依托順柏泊苷膀胱局部滴注BCG滴注絲裂霉素、多乘比星或全身氨曱喋呤+長春堿+多塞替哌柔比星+順鉑(MVAC)紫杉醇、代替碳鉑與順鉑+氨曱喋呤+長春堿順鉤合用瞎)腦退行發(fā)育的星形細(xì)胞'曱基千肼+洛莫司汀+長春卡氮芥、順鉑新堿卡氮芥、順鉑退行發(fā)育的少突神經(jīng)膠質(zhì)曱基節(jié)肼+洛莫司汀+長春細(xì)胞瘤'新堿Glioblastoma"卡氮芥或洛莫司汀曱基節(jié)肼、順鉑、依托泊苷成神經(jīng)管細(xì)胞瘤長春新堿+卡氮芥±氮芥±氨曱喋呤氮芥+長春新堿+曱基千肼+潑尼松(MOPP)長春新建+順鉑±環(huán)磷酰胺原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴氨甲喋呤(高劑量靜脈注射瘤和/或鞘內(nèi)注射)±阿拉伯糖苷(靜脈注射和/或鞘內(nèi)注射)環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP)乳腺佐藥'環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤紫杉醇；塞替派+多柔比星++氟尿嘧啶0:^^);環(huán)磷酰胺+多柔比星土氟尿嘧啶(AC或CAF),它莫昔芬轉(zhuǎn)移的環(huán)磷酰胺+氨曱嚷呤+氟尿嘧啶(CMF)或環(huán)磷酰胺+多柔比星土氟尿嘧啶(AC或CAF)用于受體無效型和/或激素-非易感型；他莫昔芬用于受體有效型和/或激素-易感型2宮頸"順柏苯丁酸氮芥、長春新堿、氟異環(huán)磷酰胺通過方法尿嘧啶、多柔比星、氨甲喋博來霉素+異環(huán)磷酰胺通過呤、六曱密胺方法+順柏絨膜癌氨曱喋呤±亞葉酸氨甲喋呤+放線菌素D+環(huán)磷放線菌素D酰胺(MAC)依托泊苷+氨曱喋呤+放線菌素D+環(huán)磷酰胺+長春新堿結(jié)腸直腸的'結(jié)腸佐藥4:氟尿嘧啶+左旋肝轉(zhuǎn)移瘤向肝內(nèi)動(dòng)脈氟尿咪唑；嗜咬脫氧核普氟尿嘧咬+亞葉酸絲裂霉素轉(zhuǎn)移的氟尿嘧啶+亞葉酸胚胎橫紋肌肉瘤5長春新堿+放線菌素D土環(huán)同樣+多柔比星磷酰胺長春新堿+異環(huán)磷酰胺通過方法+依托泊苷子宮內(nèi)膜"曱羥孕酮或另外的孕激素氟尿嗜啶、他莫昔芬多柔比星+順鉑±環(huán)磷酰胺六甲蜜胺'化療僅有中等活性。"化療僅有較小活性。1使用或不使用化療的他莫昔芬被普遍推薦給經(jīng)絕后的雌激素一受體一陽性，陽性模式患者，而使用或不使用他莫昔芬的化療給予絕經(jīng)前的陽性模式患者。使用化療和/或他莫昔芬的輔助治療被推薦給有大腫瘤或其它反向預(yù)后性癥狀指示的陰性模式患者。2甲幾孕酮和其它的激素試劑可能會對他莫昔芬無效的患者有效。長春堿；絲裂霉素+長春堿；絲裂霉素+氨曱喋呤+米托蒽醌；氟尿嘧啶，通過連續(xù)輸注；骨髓移植33高劑量化療后(MedicalLetter,34:79,1982)。4對于直腸癌，使用氟尿嘧啶加上放射的術(shù)后輔助治療，在其之前和之后單獨(dú)用氟尿嗜啶治療。5僅與外科切除術(shù)、放療或兩者結(jié)合時(shí)才有主要活性的藥物。癌癥供選擇的藥物替代藥物食管的'Ewing's惡性鐘瘤胃的"頭部和頸蜂狀細(xì)胞'小島細(xì)胞"Kaposi's肉瘤.(Aids-相關(guān))白血病急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)':順鉑+氟尿嗜啶環(huán)磷酰胺(或異環(huán)磷酰胺通過方法)+多柔比星+長春新堿(CAV)士放線菌素D氟尿嘧咬+亞葉酸順鉑+氟尿嗜咬氨甲喋呤鏈唑霉素+多柔比星依托泊普或干擾素oc或長春械多柔比星+博來霉素+長春新堿或長春堿(ABV)誘導(dǎo)長春新堿+潑尼松+門冬酰胺酶±柔紅霉素CNS預(yù)防鞘內(nèi)注射氨曱喋呤±全身高劑量氨曱喋呤加亞葉酸±鞘內(nèi)注射阿拉伯糖苷±鞘內(nèi)注射氫化可的松維持氨曱喋呤+琉基噪呤骨髓移植"多柔比星、密都錠、絲裂霉素CAV+依托泊苷順鉑、多柔比星、依托泊苷、氨曱喋呤+亞葉酸、絲裂霉素博萊霉素、碳鉑、紫杉醇鏈唑霉素+氟尿嘧咬；氯脲菌素；善得定長春新堿、多柔比星、博來霉素+誘導(dǎo)相同±高劑量氨甲喋呤士阿拉伯糖苦；天門冬酰胺酶代替門冬酰胺酶鬼臼噻吩普或依托泊苷高劑量阿拉伯糖苷維持相同+周期的長春新急性髄細(xì)胞性白血病(AML)誘導(dǎo)阿拉伯糖苷+或者柔紅霉素或者去曱氧正定霉素誘導(dǎo)后高劑量阿拉伯糖苷土其它藥物例如依托泊苦阿拉伯糖普+米托蒽醌高劑量阿拉伯糖苷岳髓移植慢性淋巴細(xì)胞性白血病苯丁酸氮芥±潑尼松克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、噴司(CLL)氟達(dá)拉濱他丁、長春新堿、多柔比星慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)'慢性期骨髓移植3白消安干擾素oc羥尿嘧咬在美國僅用于研究使用。6高?；颊?例如，高計(jì)數(shù)、細(xì)胞生成異常、成年人)可以要求用來誘導(dǎo)、維持和強(qiáng)化(緩和完成后附加藥物的使用)的附加藥物。附加的藥物包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和硫鳥嘌呤。一個(gè)在英國的大型控制試驗(yàn)的結(jié)果表明強(qiáng)化可以提高所有急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)兒童的存活率(Chasselle等，1995)。7最初有不良預(yù)后或緩和后復(fù)發(fā)的患者。8患有急性早幼粒細(xì)胞白血病的患者對維A酸(tratinoin)有完全反應(yīng)。這樣的治療可能引起主要以發(fā)熱和呼吸困難為特征的毒性綜合癥(Warrell，Jr等，1993)。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>淋巴瘤Hodgkin's多柔比星+博來霉素+長春堿+氮烯咪胺(ABVD)氮芥+長春新堿+甲基節(jié)肼+潑尼松(MOPP)苯丁酸氮芥+長春堿+甲基芐肼+潑尼松±卡氮芥依托泊苷+長春堿+多柔比星骨髄移植3異環(huán)磷酰胺通過方法環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP)ABVD用M0PP代替氮芥+長春新堿+曱基千肼(±潑尼松)+多柔比星+博來霉素+長春堿(MOP[P]-ABV)非Hodgkii/sBurkitt，s淋巴瘤環(huán)磷酰胺+長春新堿+氨甲喋呤環(huán)磷酰胺+高劑量阿拉伯糖苷士氨曱喋呤配合亞葉酸鞘內(nèi)注射氨甲喋呤或阿拉伯糖苷9HLA相合同胞異基因骨髓移植能夠治療40%至70%患有CML在慢性期的患者，18%至28。/。CML加速期的患者，以及<15%的急變期的患者。以下不利地影響骨髓移植后無病存活年齡>50歲、從診斷起疾病持續(xù)期>3年，使用單-抗原錯(cuò)配或匹配不相關(guān)的供體骨髓。干擾素對獲得完全的細(xì)胞生成反應(yīng)(大約10%)的CML慢性期患者有治療作用；這是對>80歲并有最新診斷CML慢性期的患者和所有不是同種異體骨髓移植候選人的患者的選擇措施。單獨(dú)的化療只能緩解。"如果使用任何這些合用可以完成第二慢性期，應(yīng)該考慮異基因骨髓移植。在第二慢性期的骨髓移植可以治愈30%至35%的CML患者。"限制階段的Hodgkin's病(1期和2期)，通過放療可以治愈。擴(kuò)散疾病(3b期和4期)需要化療。一些過渡期和選擇性的臨床情況從二者均可受益。___癌癥—供選擇的藥物替代藥物一彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春有時(shí)用地塞米松替代潑尼新堿+潑尼松(CHOP)其它配合療法，包括氨曱喋呤、依托泊香、阿拉伯糖脊、博來霉素、曱基卡肼、異環(huán)磷酰胺和米托蒽醌濾泡性淋巴瘤環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥骨髄移植3相同士長春新堿和潑尼松,土依托泊苷、干擾素a、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱骨髓移植3環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP)黑素瘤"干擾素a卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、順鉑氮烯咪胺氮烯咪胺+順鉑+卡氮芥+他莫昔芬阿地白介素革樣霉菌病'PUVA(補(bǔ)骨脂素+紫外線A)異維甲酸、局部卡氮芥、噴氮芥(局部)司他丁、氟達(dá)拉濱、克拉屈千擾素a濱、光分離置換法(體外照電子束放射療法相化學(xué)療法)，化學(xué)療法在氨曱喋呤非-Hodgkin's淋巴瘤脊髓瘤'美法侖(或環(huán)磷酰胺)+潑尼干擾素a松骨髓移植3美法侖+氮芥+環(huán)磷酰胺+潑高劑量右苯丙胺尼+>+長春新堿地塞米松+多柔比星+長春新堿(VAD)長春新堿+卡氮芥+多柔比星+潑尼松(VBAP)神經(jīng)母細(xì)胞瘤多柔比星+環(huán)磷酰胺+順賴+碳鉑、依托泊苷鬼臼噻吩苷或依托泊苷骨髓移植3多柔比星+環(huán)磷酰胺順柏+環(huán)磷酰胺成骨惡性腫瘤5多柔比星+順鉑±依托泊苷異環(huán)磷酰胺通過方法、依托土異環(huán)磷酰胺泊苷、碳鉑、高劑量氨曱喋呤配合亞葉酸環(huán)磷酰胺+依托泊苷卵巢順鉑(或碳鉑)+紫杉醇異環(huán)磷酰胺通過方法、紫杉順鉑(或碳鉑)+環(huán)磷酰胺醇、他莫昔芬、美法侖、六(CP)±多柔比星(CAP)曱密胺胰臟的"氟尿嘧啶±亞葉酸前列腺的亮丙瑞林+氟他米特磷雌氮芥+長春堿、氨魯米特+氫化可的松、磷雌氮芥+依托泊苷、乙烯雌酚、尼魯米特腎臟"阿地白介素長春堿、氟尿嘧啶脫氧核苦<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>b.心血管藥物本文定義的〃心血管藥物〃是指可以用于治療或預(yù)防心臟和/或血管疾病的任何治療劑。在某些實(shí)施方案中，心血管藥物是降低多種血脂和/或脂蛋白中的一種的濃度的試劑，稱作〃抗高脂蛋白血癥劑〃，其可以用于治療血管組織的動(dòng)脈粥樣硬化和增厚或阻塞。例子包括芳氧基鏈烷酸/纖維酸衍生物、樹脂/膽汁酸sequesterant、HMGCoA還原酶抑制劑、煙酸衍生物、曱狀腺激素或甲狀腺激素類似物、其他藥劑或其組合。芳氧基鏈烷酸/纖維酸衍生物的非限制性例子包括芐氯貝特、enzafibrate、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯(氯貝丁酯-S)、氯貝酸、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊(lobid)、尼克貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特和益多酯。樹脂/膽汁酸sequesterant的非限制性例子包括考來烯胺(消膽胺、questran)、考來替泊(colestid)和降膽葡胺。HMGCoA還原酶抑制劑的非限制性例子包括洛伐他汀(mevacor)、普伐他汀(pravocho1)或辛伐他汀(zocor)。煙酸衍生物的非限制性例子包括煙酸鹽、阿西莫司、煙酸戊四醇酯、尼可氯酯、尼可莫爾和氧煙酸。甲狀腺激素及其類似物的非限制性例子包括依塞羅酯、甲狀丙酸和曱狀腺素。其他抗高脂蛋白藥的非限制性例子包括阿昔呋喃、阿扎膽醇、苯氟雷司、P-苯扎丁酰胺、肉毒堿、硫酸軟骨素、氯雌酮甲醚、右旋糖酐、右旋糖苷酯鈉、5，8,11，14，17-二十碳五烯酸、香茹嘌呤、夫拉扎勃、美格魯托、曱亞油酰胺、雙甲雌三醇、鳥氨酸、[y]-谷維素、泛硫乙胺、季戊四醇四醋酸酯、ct-苯基丁酰胺、吡扎地爾、普羅布考(lorelco)、谷甾醇、磺托酸-哌喚鹽、硫地醇、曲帕拉醇和聯(lián)苯丁酸?？箘?dòng)脈硬化劑的非限制性例子包括吡啶氨基甲酸酯(pyridinolcarbamate)。在某些實(shí)施方案中，心血管藥物是目的在于除去或防止血凝塊的藥劑?？寡ㄐ纬珊?或纖維蛋白溶解劑的非限制性例子包括抗凝血?jiǎng)?、抗凝劑拮抗劑、抗血小板劑、血栓溶解劑、血栓溶解拮抗劑或其組合?？寡▌┑睦影ò⑺酒チ趾腿A法林(Coumadin)?？鼓?jiǎng)┑睦影ù紫跸愣顾?、安克洛酶、茴茚二酮、溴茚二酮、氯茚二酮、庫美香豆素、環(huán)香豆素、右旋糖苷硫酸酯鈉、雙香豆素、二苯茚酮、雙香豆素乙酯、乙叉雙香豆素、氟茚二酮、肝素、水蛭素、阿樸酸鈉、奧沙二酮、多硫化戊聚糖、苯茚二酮、苯并香豆素、卵黃高磷蛋白、吡考他胺、虔氯香豆素和華法林?？寡“鍎┑姆窍拗菩岳影ò⑺酒チ?、右旋糖酐、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、肝素、磺吡酮(苯磺唑酮)和噻氯匹啶(抵克立得)。血栓溶解劑的非限制性例子包括組織纖溶酶活化劑(activase)、纖溶酶、尿激酶前體、尿激酶(尿活素)、鏈激酶(溶栓酶)、阿尼普酶/APSAC(移米那酶)。在一些實(shí)施方案中，心血管藥物是血液凝結(jié)劑。促進(jìn)血液凝結(jié)劑的非限制性例子包括血栓溶解劑拮抗劑和抗凝劑拮抗劑。抗凝劑拮抗劑的非限制性例子包括魚精蛋白和維生素K1。血栓溶解劑拮抗劑的非限制性例子包括氨基己酸(amicar)和氨甲環(huán)酸(amstat)。抗血栓藥的非限制性例子包括阿那格雷、阿加曲班、cilstazol、達(dá)曲班、去纖苷、依諾肝素、速避凝、吲哚布芬、lamoparan、奧扎格雷、吡考他胺、普拉貝脲、替地肝素、噻氯匹啶和三氟醋柳酸。心血管藥物可以是抗心律不齊劑。抗心律不齊劑的非限制性例子包括I類抗心律不齊劑(鈉通道阻滯劑)、II類抗心律不齊劑(P-腎上腺素能阻滯劑)、II類抗心律不齊劑(復(fù)極化延長藥)、IV類抗心律不齊劑(鈣通道阻滯劑)及其他抗心律不齊劑。鈉通道阻滯劑的非限制性例子包括類IA、IB類和IC類抗心律不齊劑。IA類抗心律不齊劑的非限制性例子包括異丙吡胺(norpace)、普魯卡因胺(pronesty1)和奎尼丁(quinidex)。IB類抗心律不齊劑的非限制性例子包括利多卡因(xylocaine),妥卡尼(tonocard)和美西律(mexiU1)。IC類抗心律不齊劑的非限制性例子包括恩卡尼(enkaid)和氟卡尼(tambocor)。(3阻滯劑，也稱P-腎上腺素能阻滯劑、P-腎上腺素能拮抗劑或II類抗心律不齊劑的非限制性例子包括醋丁洛爾(sectral)、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波。引洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾(brevibloc)、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、心得安(普萘洛爾)、索他洛爾(Ppace)、sulfinalol、他林洛爾、特他洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和xibinolol。在某些方面，卩阻滯劑包含芳氧基丙醇胺衍生物。芳氧基丙醇胺衍生物的非限制性例子包括醋丁洛爾、阿普洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波巧l洛爾、布尼洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、依泮洛爾、茚諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、心得安、他林洛爾、特他洛爾、噻嗎洛爾和托利洛爾。促進(jìn)復(fù)極化的藥劑，也稱作in類抗心律不齊劑的非限制性例子包括胺碘酮(可達(dá)龍)和索他洛爾(Ppace)。鈣通道阻滯劑，也稱IV類抗心律不齊劑的非限制性例子包括芳基烷基胺(例如，芐普地爾、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、普尼拉明、特羅地林、維拉帕米)、二氫吡啶衍生物(非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平)、哌嗪衍生物(例如，桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟溱)或其他鈣通道阻滯劑例如節(jié)環(huán)烷、依他苯酮、鎂、米拉地爾或哌克西林。在某些實(shí)施方案中，釣通道阻滯劑包含長效二氫吡咬類(硝苯地平-型)鉤拮抗劑。其他抗心律不齊劑的非限制性例子包括腺苷(adenocard)、地高辛(lanoxin)、乙?？帷⒘x馬林、克冠嗎啉、阿普林定、甲苯磺酸溴節(jié)胺、丁萘酰胺、布托苯定、卡泊酸、西苯唑啉、丙吡胺、二氫奎尼丁、英地卡尼、異丙托溴銨、利多卡因、勞拉義明、勞卡尼、甲氧苯汀、莫雷西嗪、吡美諾、丙緩脈靈、普羅帕酮、吡諾林、聚半乳糖醛酸查尼丁、硫酸查尼丁和維喹地爾。心血管藥物的其他例子包括抗高血壓劑。抗高血壓劑的非限制性例子包括交感神經(jīng)阻滯劑、a/P阻滯劑、cc阻滯劑、抗-血管緊張素II劑、p阻滯劑、鉤通道阻滯劑、血管擴(kuò)張劑和其他抗高血壓劑。a阻滯劑，也稱作ot-腎上腺素能阻滯劑或ct-腎上腺素能拮抗劑的非限制性例子包括氨磺洛爾、阿羅洛爾、達(dá)哌唑、多沙唑嗪、曱磺酰麥角堿、芬司匹利、吲哚拉明、拉貝洛爾、尼麥角林、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、曲嗎唑喚和育亨賓。在某些實(shí)施方案中，a阻滯劑可以包含會嗤啉衍生物。壹哇啉衍生物的非限制性例子包括阿呋唑嗪、布那唑噪、多沙唑噪、旅唑嗪、特拉唑嗪和曲嗎唑溱。在某些實(shí)施方案中，抗高血壓劑是oc和P腎上腺素能拮抗劑。a/&阻滯劑的非限制性例子包含拉貝洛爾(normodyne，trandate)?？?血管緊張素II劑的非限制性例子包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)的非限制性例子包括阿拉普利、依那普利(Vasotec)、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。血管緊張素II受體阻滯劑，也稱作血管緊張素n受體拮抗劑、ANG受體阻滯劑或ANG-IIl-型受體阻滯劑(ARBS)的非限制性例子包括angiocandesartan、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。交感神劑的非卩艮制性例子包括作用于中樞的交感神經(jīng)阻滯劑外周的交感神經(jīng)阻滯劑。作用于中樞的交感神經(jīng)阻滯劑，也稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)交感神經(jīng)阻滯劑的非限制性例子包括可樂定(catapres)、胍那爺(wytensin)、胍法辛(tenex)和甲基多巴(a1domet)。作用于外周的交感神經(jīng)阻滯劑的非限制性例子包括神經(jīng)節(jié)阻滯劑、腎上腺素能阻滯劑、P-腎上腺素能阻滯劑或a1-腎上腺素能阻滯劑。神經(jīng)節(jié)阻滯劑的非限制性例子包括美卡拉明(inversine)和曲美芬(arfonad)。腎上腺素能阻滯劑的非限制性例子包括胍乙啶(ismelin)和利舍平(serpasil)。P-腎上腺素能阻滯劑的非限制性例子包括醋丁洛爾(sectral)、阿替洛爾(tenormin)、倍他洛爾(kerlone)、卡替洛爾(cartrol)、拉貝洛爾(normodyne，trandate)、美托洛爾(lopressor)、nadanol(corgard)、噴布洛爾(levatol)、p引咪洛爾(visken)、普萘洛爾(inderal)和噻嗎洛爾(blocadren)。ct1-腎上腺素能阻滯劑的非限制性例子包括哌唑嚷(minipress)、多沙唑喚(Cardura)和特拉唑噪(hytrin)。在某些實(shí)施方案中心血管治療劑可以包含血管擴(kuò)張劑(例如，腦血管擴(kuò)張劑、冠狀血管擴(kuò)張劑或外周血管擴(kuò)張劑)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，血管擴(kuò)張劑包含冠狀血管擴(kuò)張劑。冠狀血管擴(kuò)張劑的非限制性例子包括胺氧三苯、地巴唑、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、氯酚嗪、乙胺香豆素、氯苯呋醇、氯硝甘油、地拉卓、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、乙氧黃酮、硝酸戊四醇酯、依他苯酮、芬地林、夫洛地爾、更利芬、herestrol二(^-二乙基氨基乙基醚)、海索苯定、硝乙醇胺對曱苯磺酸鹽、凱林、利多氟嚷、甘露醇六硝酸鹽、美地巴溱、硝酸甘油、硝酸戊四醇酯、戊硝醇、哌克昔林、匹美茶堿、曲匹地爾、甲色酮、曲美他溱、磷酸三硝乙醇銨和維斯那定。在某些方面，血管擴(kuò)張劑可以包含長期治療型血管擴(kuò)張劑或高血壓急救型血管擴(kuò)張劑。長期治療型血管擴(kuò)張劑的非限制性例子包括肼屈"秦(apreso1ine)和米諾地爾(1oniten)。高血壓急救型血管擴(kuò)張劑的非限制性例子包括硝普鹽(nipride)、二氮嚷(hyperstatIV)、肼屈喚(apresoline)、米諾地爾(loniten)和維拉帕米。其他抗高血壓劑的非限制性例子包括阿義馬林、[Y]-氨基丁酸、丁苯碘胺、西氯他寧、環(huán)西多明、綠藜安單寧酸鹽、非諾多泮、氟司喹南、酮色林、美布氨酯、美卡拉明、甲基多巴、甲基4-吡啶酮氨硫脲、莫唑胺、帕吉林、潘必啶、吡那地爾、哌羅克生、普立哌隆、原藜蘆堿、蘿巴新、瑞西美托、利美尼定、沙拉新、硝普鈉、替尼酸、樟腦磺酸替奧芬、酪氨酸酶和烏拉地爾。在某些方面，抗高血壓劑可以包含芳基乙醇胺衍生物、苯瘞二"秦衍生物、JV-羧基烷基(肽/內(nèi)酰胺)衍生物、二氫吡咬衍生物、胍衍生物、肼/酞溱、咪唑衍生物、季銨化合物、利舍平衍生物或磺磷酰胺衍生物。芳基乙醇胺衍生物的非限制性例子包括氨磺洛爾、苯呋洛爾、地來洛爾、拉貝洛爾、丙萘洛爾、索他洛爾和硫氧洛爾。苯漆二噪衍生物的非限制性例子包括阿爾噻溱、千氟噻溱、千噻溱、節(jié)氫氯瘞溱、布噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、二氮嗪、依匹噻嗪、乙噻溱、芬喹唑、雙氫氯噻喚、氫氟噻嗓、曱氯噻溱、美替克侖、美托拉宗、對氟噻溱、泊利噻溱、四氯噻溱和三氯噻溱。N-羧基烷基(肽/內(nèi)酰胺)衍生物的非限制性例子包括阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、莫維普利、培咮普利。二氫吡啶衍生物的非限制性例子包括氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平和尼群地平。胍衍生物的非限制性例子包括倍他尼定、胍喹啶、胍那節(jié)、胍那克林、胍那決爾、胍那佐定、胍法辛、胍氯酚、胍諾沙千和胍生。肼/酞溱的非限制性例子包括布屈溱、卡屈嗪、雙肼屈嗪、恩屈嗪、肼卡巴嗪、肼屈噪、苯異丙肼、匹爾屈溱和托屈嗪。咪唑衍生物的非限制性例子包括可樂定、洛非西定、酚妥拉明、噻美尼定和托洛尼定。季銨化合物的非限制性例子包括阿扎溴銨、松達(dá)氯銨、六甲季銨、氰戊嗎啉二(曱硫酸)、五曱溴銨、酒石酸戊吡胺、芬托氯銨和甲硫曲美替定。利舍平衍生物的非限制性例子包括比他舍平、地舍平、瑞西那明、利舍平和昔洛舍平?；橇柞０费苌锏姆窍拗菩岳影ò膊假愄亍⒙扰涟?、呋塞米、吲噠帕胺、喹乙宗、曲帕胺和希帕胺。心血管藥物的其他例子包括血管加壓劑。血管加壓劑一般用于在休克期間提高血壓，其中休克會在手術(shù)操作期間發(fā)生。血管加壓劑，也稱抗低血壓藥的非限制性例子包括甲磺美嗪、血管緊張素胺、二曱福林、多巴胺、雙苯次曱丁胺、依替福林、吉培福林、間羥胺、米多君、去甲腎上腺素、福來君和昔奈福林。心血管藥物的其他例子包括可以在治療或預(yù)防充血性心力衰竭中使用的藥劑。治療充血性心力衰竭的藥劑的非限制性例子包括抗-血管緊張素II劑、后負(fù)荷-前負(fù)荷減小劑、利尿劑和正性肌力劑。后負(fù)荷-前負(fù)荷減小劑的例子包括肼屈溱(apresoline)和異山梨醇二硝酸酯(isordil,sorbitrate)。利尿劑的非限制性例子包括噢喚或苯蓉二溱衍生物(例如，阿爾噻"秦、卡氟噻溱、千噻溱、節(jié)氫氯噻溱、布噻。秦、氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、芬喹唑、雙氫氯噻溱、氳氟噻嚷、甲氯噻溱、美替克侖、美托拉宗、對氟噻喚、泊利瘞溱、四氯噻噪、三氯噻溱)、有機(jī)汞化物(例如，氯汞君、美拉魯利、汞羅茶堿、硫汞林鈉、汞香豆酸、mercumati1indodium、氯化亞汞、汞撒利)、蝶啶(例如，呋氨蝶啶、氨苯蝶啶)、嘌呤(例如，乙酸茶堿、7-嗎啉代甲基茶堿、帕馬溴、丙可可堿、可可堿)、類固醇包括醛固酮拮抗劑(例如，坎利酮、夾竹桃苷、螺內(nèi)酯)、氨苯磺胺衍生物(例如，乙酰唑胺、安布賽特、阿佐塞米、布美他尼、布他唑胺、氯米非那胺、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、二苯基甲胺-4，4'-二氨苯磺胺、二磺法胺、依索唑胺、呔塞米、巧l噠帕胺、美夫西特、醋甲唑胺、吡咯他尼、喹乙宗、托拉塞米、曲帕胺、希帕胺)、尿嘧啶(例如，氨美啶、阿米美啶)、鉀不足拮抗劑(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶)或其他利尿劑例如氯丙嚷、熊果苷、氯拉扎尼、依他尼酸、依托唑啉、肼卡巴溱、異山梨醇、甘露醇、美托查酮、莫唑胺、哌克昔林、替尼酸和尿素。正性肌力劑，也稱作強(qiáng)心劑的非限制性例子包括乙酸茶堿、乙酰洋地黃毒苷、2-氨基-4-甲基吡啶、氨力農(nóng)、琥珀苯呋地爾、布拉地新、腦苷脂、樟吡他胺、鈴蘭毒苷、磁麻戒、地諾帕明、去乙酰毛花苷、洋地黃苷、洋地黃、洋地黃毒苷、地高辛、多巴酚丁胺、多巴胺、多培沙明、依諾昔酮、紅皮素、非那可明、吉他林、羥基洋地黃毒苷、胍基乙酸、辛胺醇、白毛萊分堿、異波帕胺、毛花苷、甲氧酚酰胺、米力農(nóng)、黃夾次甙、夾竹桃苷、毒毛花苷、奧昔非君、普瑞特羅、海蔥次苷、蟾力蘇、海蔥苷、海蔥苷元、毒毛旋花素、硫馬唑、可可堿和扎莫特羅。在特別的方面，正性肌力劑是強(qiáng)心苷類、，-腎上腺素能激動(dòng)劑或磷酸二酯酶抑制劑。強(qiáng)心苷類的非限制性例子包括地高辛(1anoxin)和洋地黃毒苷(crystodigin)。P-腎上腺素能激動(dòng)劑的非限制性例子包括沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯丙那林、地諾帕明、雙羥乙麻黃堿、多巴酚丁胺(dobutrex)、多巴胺(intropin)、多培沙明、麻黃堿、乙非君、乙基去曱腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異波帕胺、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧昔那林、曱氧那明、奧昔非君、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、瑞普特羅、利米特羅、利托君、索特瑞醇、特布他林、曲托喹酚、妥洛特羅和扎莫特羅。磷酸二酯酶抑制劑的非限制性例子包括氨力農(nóng)(i腦or)。抗心絞痛劑可以包含orga羅itrates、釣通道阻滯劑、p阻滯劑及其組合。organonitrates，也稱硝基血管擴(kuò)張劑的非限制性例子包括硝基甘油(nitro-bid，nitrostat)、異山梨醇二硝酸酯(isordil,sorbitrate)和硝酸戊酉旨(aspirol,vaporole)。2.靶向疾病細(xì)胞周期的化合物靶向疾病細(xì)胞周期的化合物是指在增殖細(xì)胞中是正調(diào)節(jié)性的耙向試劑的化合物。用于此目的的化合物可用于測量細(xì)胞中的各種參數(shù)，例如，腫瘤細(xì)胞DNA含量。許多這樣的試劑是核苷類似物。例如，已經(jīng)開發(fā)出下列物質(zhì)作為成像野生型和突變體HSVl—tk表達(dá)的報(bào)告分子(reporter)底物(Gambhir等，2000):例如，嘧咬核苷(例如，2'-氟-2'-脫氧-5-碘-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基基尿嘧啶[FIAU]、2'-氟-2'-脫氧-5-碘-1-P-D-呋核亞硝脲-尿嘧啶[FIRU]、2'-氟-2'-5-曱基-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶[FMAU]、2'-氟-2'-脫氧-5-碘乙烯基-1-P-D-呋核亞硝脲尿嘧啶[IVFRU])和無環(huán)鳥苷9-[(2-羥基-l-(羥基甲基)乙氧基)曱基]鳥嘌呤(GCV)和9-[4-羥基-3-(羥基-甲基)丁基]鳥嘌呤(PCV)(Tj證jev等人，2002;Gambhir等人，1998;Gambhir等人，1999)和其他"F-標(biāo)記的無環(huán)鳥苷類似物，例如8-氟-9-[(2-幾基-1-(羥基甲基)乙氧基)甲基]鳥嘌呤(FGCV)(Gambhir等人，1999;Namavari等人，2000)，8-氟-9-H-羥基-3-(羥基甲基)丁基]鳥噤呤(FPCV)(Gambhir等人，2000;Iyer等人，2001)，9-[3-氟-卜羥基-2-丙氧基甲基]鳥嘌呤(FHPG)(Alauddin等人，1996;Alauddin等人，1999)和9-[4-氟-3-(羥基甲基)丁基]鳥嘌呤(FHBG)(Alauddin和Conti，1998;Yaghoubi等人，2001)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會熟知這些以及其它用于疾病細(xì)胞周期靶向的試劑。3.血管發(fā)生靶向配體"血管發(fā)生靶向配體〃是指可以結(jié)合到新生血管形成或組織的血管形成的藥劑，例如腫瘤細(xì)胞新生血管或心肌組織的血管形成。用于此目的的藥劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，用于實(shí)施不同的測定，包括測定腫瘤血管床的大小和測定肺瘤的體積。這些藥劑中的一些結(jié)合到血管壁上。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以用于此目的的藥劑。在整個(gè)申請中，〃血管發(fā)生靶向〃是指用于與新血管組織結(jié)合的藥劑。用于此目的的藥劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，用于實(shí)施不同的測定，包括測定腫瘤血管床的大小和測定腫瘤的體積。這些藥劑中的一些結(jié)合到血管壁上。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以用于此目的的藥劑。肺瘤血管發(fā)生乾向配體是如上述定義的以胂瘤血管發(fā)生靶向?yàn)槟康亩褂玫呐潴w。血管發(fā)生乾向配體的例子包括C0X-2抑制劑、抗-EGF受體配體、赫賽汀、血管他丁、C225和沙利度胺。C0X-2抑制劑包括，例如塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔和這些藥劑的類似物。4.腫瘤凋亡靶向配體"胂瘤凋亡靶向〃是指使用試劑來結(jié)合凋亡或有凋亡危險(xiǎn)的細(xì)胞。這些試劑通常被用于在細(xì)胞群例如腫瘤或心組織中提供凋亡或編程性細(xì)胞死亡的程度或風(fēng)險(xiǎn)的指示。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解用于此目的的試劑?！狭龅蛲霭邢蚺潴w〃是能夠?qū)嵤┍径温涠x的〃腫瘤凋亡靶向"的配體。本發(fā)明的靶向配體可以包括TRAIL(TNF-相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)單克隆抗體。TRAIL是腫瘤壞死因子配體家族的一個(gè)成員，其在很多轉(zhuǎn)變的細(xì)胞林中迅速誘導(dǎo)凋亡。本發(fā)明的把向配體也可以包含細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的底物，例如包含4個(gè)氨基酸序列門冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-門冬氨酸的肽或螯合劑、細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的底物(例如，包含氨基酸序列門冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-門冬氨酸的肽或螯合劑)和Bcl家族的其他成員。Bcl家族成員的例子包括，例如，Bax、Bcl-xL、Bid、Bad、Bak和Bcl-2。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解Bcl家族和它們各自的底物。在消除它們在腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)功能和恢復(fù)凋亡敏感性的思想指導(dǎo)下，凋亡抑制劑是藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)(Reed,2003)。5.疾病受體靶向配體在〃疾病受體靼向配體〃中，開發(fā)出了一些試劑，因?yàn)槠淠軌蚪Y(jié)合到某些在疾病、例如癌癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病狀態(tài)下過度表達(dá)的細(xì)胞受體上。這樣的靶向受體例子的包括，雌激素受體、雄激素受體、腦垂體受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和黃體酮受體?？捎糜诩膊?受體靶向的試劑的例子包括雄激素、雌激素、生長抑素、黃體酮、轉(zhuǎn)鐵蛋白、黃體生成素和黃體生成素抗體。放射標(biāo)記的配體，例如噴曲肽、奧曲肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白和腦垂體肽結(jié)合到細(xì)胞受體上，這些受體中的一些在某些細(xì)胞上過表達(dá)。因?yàn)檫@些配體不是免疫原性的而且從血液中快速清除，因此與抗體成像相比受體成像似乎更有前途。在此包括葉酸鹽受體作為疾病受體的另一個(gè)例子。葉酸鹽受體(FRs)在許多瘤細(xì)胞類(例如，肺、乳腺、卵巢、頸、結(jié)腸直腸、鼻咽、腎腺癌、惡性黑素瘤和室管膜瘤)上過表達(dá)，但是僅主要表達(dá)在幾個(gè)正常的分化組織上(例如，脈絡(luò)叢、胎盤、甲狀腺和腎)(Weitraan等人，1992a;Campbell等人，1991;Weitman等人，1992b;Holm等人，1994;Ross等人，1994;Franklin等人，1994;Weitman等人，1994)。FRs已經(jīng)被用于將葉酸鹽-共軛的蛋白毒素、藥物/反義寡核苷酸和脂質(zhì)體傳遞到過度表達(dá)葉酸鹽受體的腫瘤細(xì)胞中(Ginobbi等人，1997;Leamon和Low,1991;Leamon和Low,1992;Leamon等人,1993;Lee和Low，1994)。此外，包含結(jié)合到抗-T細(xì)胞受體抗體的抗-FR抗體的雙特異性抗體已經(jīng)用于將T細(xì)胞耙向到FR陽性腫瘤細(xì)胞上并且目前在臨床試驗(yàn)中用于卵巢癌(Canevari等人，1993;Bolhuis等人，1992;Patrick等人，1997;Coney等人，1994;Kranz等人，1995)。葉酸鹽受體靶向配體的例子包括葉酸和葉酸類似物。優(yōu)選的葉酸鹽受體靶向配體包括葉酸鹽、氨甲喋呤和拓優(yōu)得。葉酸和葉酸拮抗劑例如氨曱喋呤除了經(jīng)典的還原-葉酸鹽栽體系統(tǒng)還通過與葉酸受體的高親和力進(jìn)入細(xì)胞(糖基磷酯酰肌醇-連接的膜葉酸-結(jié)合蛋白)(Westerhof等人，1991;Orr等人，1995;Hsueh和Dolnick,1993)外，。6.心肌缺血標(biāo)記物在一些實(shí)施方案中，該耙向配體是心肌缺血標(biāo)記物。心肌缺血標(biāo)記物是對缺血心組織具有相對選擇性的配體。心肌缺血標(biāo)記物的非限制性例子包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子a、基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶、細(xì)胞間和血管粘附分子、可溶性CD40配體、胎盤生長因子、高靈敏度C-反應(yīng)性蛋白(hs-CRP)、缺血性修飾白蛋白(IMA)、游離脂肪酸和膽堿。7.心存活組織標(biāo)記物標(biāo)記物在一些實(shí)施方案中，該耙向配體是心存活組織標(biāo)記物。心存活組織標(biāo)記物是指與非存活的心肌組織相比，對心存活組織具有相對選擇性的配體。心存活組織標(biāo)記物的非限制性例子包括選自磷脂酶C、肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶、一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、凝血噁烷、L-精氨酸和L-瓜氨酸的那些。8.充血性心力衰竭標(biāo)記物在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是充血性心力衰竭標(biāo)記物。充血性心力衰竭標(biāo)記物是指與正常的健康心組織相比，對于充血性心力衰竭的心臟的心組織具有相對選擇性的配體。充血性心力衰竭標(biāo)記物的非限制性例子包括選自白細(xì)胞介素-1、心營養(yǎng)素-1、類胰島素生長因子、表皮生長因子、酪氨酸激酶受體和血管緊張素II的那些。9.靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物在一些實(shí)施方案中，該靶向配體是靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物。靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物是與非應(yīng)激(靜止下)的心組織相比，對應(yīng)激的心組織具有相對選擇性的配體，或者反之亦然。靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物的非限制性例子包括選自絲原素活化蛋白激酶、環(huán)腺苷酸、磷脂酶C、二磷酸磷脂酰肌醇、三磷酸肌醇、二?；视秃屠野彼峒っ傅哪切?。10.藥物評估某些基于藥物的配體可用于測定個(gè)體對藥物的藥理學(xué)響應(yīng)。個(gè)體對所施用藥物的響應(yīng)的測定中可測量范圍廣泛的參數(shù)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解可以測量的反應(yīng)類型。這些響應(yīng)部分地取決于不同的因素，包括要評價(jià)的特定藥物、要治療的個(gè)體的特定疾病和狀態(tài)以及個(gè)體的特性?；谒幬锏呐潴w的例子包括肉毒堿、嘌羅霉素、維拉帕米、地高辛、哌唑溱、查尼丁、丙吡胺、茶堿、蛋白酶抑制劑硝苯地平、地爾硫卓、氟卡尼、胺碘酮、索他洛爾、腺苷、多巴胺、多巴酚丁胺、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、螺內(nèi)酯、哌唑嗪、阿司匹林和華法林。11.抗菌劑任何抗菌劑都作為靶向配體而包括在內(nèi)。優(yōu)選的抗菌劑包括氨千西林、阿莫西林、青霉素、克林霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、那他霉素、萘夫西林、利福平、四環(huán)素、萬古霉素、博來霉素、多西環(huán)素、阿米卡星、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、氯碳頭孢、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、頭孢羥氨千、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、替考拉寧、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、羧芐西林、羅紅霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、阿洛西林、羧卡西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、偶氮磺胺、磺胺醋酰、磺胺曱二唑、磺胺、柳氮磺吡啶、磺胺異喁唑、曱氧芐咬、甲氧節(jié)氨嘧啶-磺胺甲基異喁唑、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、胂凡納明、氯霉素、乙胺丁醇、磚霉素、呋喃唑酮、isoniazid、利奈唑胺、曱硝唑、莫匹羅星、^^喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁、達(dá)福普汀、大觀霉素和泰利霉素?？拐婢鷦┌撬顾?、龜裂殺菌素、非律平、制霉菌素、兩性霉素B、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯千唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、雷夫康唑、伯沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、結(jié)晶紫、鹵普羅近、托萘酯、十一烯酸、金剛烷胺、多霉素、阿昔洛韋和用于真菌的更昔洛韋。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解各種認(rèn)為是抗菌劑的藥劑。12.擬葡萄糖劑還包括擬葡萄糖劑作為靶向配體。這些藥劑也可以認(rèn)為是〃葡萄糖類似物〃或〃葡萄糖衍生物〃?；铙w通過糖酵解途徑利用葡萄糖。化合物例如新霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、小諾米星、利維霉素、地貝卡星、異帕米星和阿司米星屬于稱作氨基糖苷的組。在結(jié)構(gòu)方面，擬葡萄糖劑典型地具有葡萄糖環(huán)結(jié)構(gòu)。但是，也存在例外，例如噤羅霉素，它具有一個(gè)戊糖環(huán)，但是仍認(rèn)為它是擬葡萄糖劑。在功能方面，氨基糖苷用作通過與葡萄糖結(jié)構(gòu)類似的性質(zhì)阻斷糖酵解途徑的抗生素，因此，它們在功能上被認(rèn)為是擬葡萄糖劑。當(dāng)這些氨基糖苷在成像研究中使用時(shí)，檢測不到藥理作用。詞語〃模擬〃如美國遺傳詞典第四版所定義，是指〃非常相似或模擬〃。由于它們在結(jié)構(gòu)上與葡萄糖類似，氨基糖苷通過糖酵解途徑來從功能上使用，并阻斷糖酵解途徑。因此，認(rèn)為氨基糖苷以結(jié)構(gòu)和功能的方式模仿或模擬葡萄糖。具有PubChem數(shù)據(jù)庫(NCBI)標(biāo)記CID號的化學(xué)結(jié)構(gòu)的非限制性例子如下阿米卡星CID37768;氨基糖苷CID191574;阿司米星CID65345;脫氧-葡萄糖CID439268;D-葡糖胺CID441477;地貝卡星CID3021;慶大霉素CID3467;葡萄糖CID5793;異帕米星CID456297;卡那霉素CID5460349;利維霉素CID72394;小諾米星CID107677;新霉素CID504578;奈替米星CID441306;嘌羅霉素CID439530;核糖霉素CID33042;西索米星CID36119;和妥布霉素CID36294。描述氨基糖苷阻斷糖酵解的參考文獻(xiàn)，包括，例如，Tachibana等人，1976;Borodina等人，2005;Murakami等人，1996;Hoelscher等人，2000;Yang等人，2004;Michalik等人，1989;Murakami等人，1997;Diamond等人，1978;Hostetler和Hall,1982;Benveniste和Davies，1973;Hu,1998;Yanai等人，2006;Myszka等人，2003;Nakae和Nakae，1982;Ozmen等人，2005;和Tod等人，2000。擬葡萄糖或糖的優(yōu)選藥劑包括新霉素、卡那霉素、慶大霉素、巴龍霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、小諾米星、利維霉素、地貝卡星、異帕米星、阿司米星和氨基糖苷葡萄糖和葡糖胺。13.低氧靶向配體在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該靶向配體是腫瘤缺氧靶向配體。例如，腫瘤細(xì)胞在氧存在下比無氧時(shí)對常規(guī)輻射的靈敏度大；即使是在腫瘤中比例小的缺氧細(xì)胞也可以限制對輻射的響應(yīng)(Hall,1988;Bush等人，1978;Gray等人，1958)。已經(jīng)證明許多動(dòng)物肺瘤和僅極少數(shù)人的腫瘤細(xì)胞具有低氧抗輻射性(Dische,1991;Gatenby等人，1988;Nordsmark等人，1996)。在大多數(shù)情況下，通過組織學(xué)發(fā)現(xiàn)和動(dòng)物腫瘤研究，推斷人腫瘤細(xì)胞有缺氧現(xiàn)象發(fā)生。低氧的體內(nèi)證明需要使用氧電極的組織測量，而這些技術(shù)的侵入力限制了它們的臨床應(yīng)用。醚醇硝唑是一個(gè)腫瘤低氧靶向配體的例子，是低氧細(xì)胞敏化劑，使用不同的放射性同位素(例如，"F、I23I、"，c)標(biāo)記MISO可用于通過PET或平面閃爍照像法來區(qū)別低氧但有代謝活性的腫瘤和富氧的活性肺瘤。[18F]氟代醚醇硝唑(FMISO)已經(jīng)被用于通過PET來評價(jià)腫瘤缺氧。近來的研究表明，由于其能夠通過["F]FMISO來監(jiān)測細(xì)胞氧含量，PET法具有高的預(yù)測腫瘤對輻射的響應(yīng)的潛力(Koh等人，1992;Valk等人，1992;Martin等人，1989;Rasey等人，1989;Rasey等人，1990;Yang等人，1995)。PET不通過校準(zhǔn)即可給出更高的分辨能力，但是，在臨床環(huán)境下使用PET同位素的成本是難以承受的。14.反義分子反義分子與核苷酸的互補(bǔ)鏈相互作用，改變基因的表達(dá)。DNA雙鏈內(nèi)的一些區(qū)域編碼基因，其一般指示蛋白質(zhì)內(nèi)氨基酸的序列和調(diào)節(jié)序列、剪接位點(diǎn)、非編碼內(nèi)含子和其他的復(fù)雜的細(xì)節(jié)。對于使用該信息的細(xì)胞而言，DM的1個(gè)鏈用作合成RNA的互補(bǔ)鏈的模版。模版DNA鏈稱作反義鏈，稱該RNA是有義的(反義的補(bǔ)體)。由于該DNA是雙鏈的，與反義鏈互補(bǔ)的鏈也稱作有義的，具有與mRM相同的堿基序列(通過用RNA中的U堿基取代DM中的T堿基)。例如DNA鏈1:有義鏈DNA鏈2:反義鏈(復(fù)制到)—RNA鏈(有義的)。已經(jīng)發(fā)展出了很多形式的反義分子，廣義地可以分為酶-依賴性反義分子或立體阻斷型反義分子。酶-依賴性反義分子包括依賴于RNaseH降解靶向mRNA的活性的形式，包括單鏈DNA、RNA和磷硫酰反義分子。雙鏈RNA通過RNAi/siRM途徑用作酶-依賴性反義分子，涉及通過有義-反義鏈對的靶向mRM識別，然后通過該RNA-誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)降解靶向的mRNA。立體阻斷型反義分子(RNase-H獨(dú)立型反義分子)通過與mRNA的靶序列和進(jìn)入其他過程的途徑來干擾基因表達(dá)或其他mRNA-依賴性細(xì)胞過程。立體阻斷型反義分子包括2'-0烷基(通常在與RNase-H獨(dú)立型反義分子的嵌合體中)、肽核酸(PNA)、鎖定的核酸(LNA)和嗎啉代反義分子。細(xì)胞可以產(chǎn)生天然的反義RM分子，其與mRNA分子補(bǔ)體相互作用，并抑制它們的表達(dá)。反義核酸分子已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中用于結(jié)合mRNA，并防止特定基因的表達(dá)。反義治療也在發(fā)展；FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了硫代磷酸寡核苷酸、福米韋生(Vitravene)，用于人的治療用途。15.成像部分在本發(fā)明的組合物的某些實(shí)施方案中，該靶向配體是成像部分。如本文所定義，〃成像部分〃是可以施用于個(gè)體，與組織接觸或用于細(xì)胞的作為藥劑或化合物的分子的一部分，所述藥劑或化合物通過使用成像模式，用于促進(jìn)個(gè)體、組織或細(xì)胞的特定性質(zhì)或方面的成像。下文會更詳細(xì)地討論成像模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何成像劑都作為本發(fā)明的成像部分而受到關(guān)注。因此，例如，在本發(fā)明的組合物的某些實(shí)施方案中，該組合物可以用于多模式的成像技術(shù)。在說明書的下文中將會更詳細(xì)地討論雙模式的成像和多模式的成像。在某些實(shí)施方案中，該成像部分是造影劑。例子包括CT造影劑、MRI造影劑、光學(xué)造影劑、超聲法造影劑或在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何其他形式的成像模式中使用的任何其他造影劑。例子包括泛影酸鹽(CT造影劑)、釓螯合物(MRI造影劑)和熒光素鈉(光學(xué)造影劑)。造影劑的其他例子將在說明書的下文中更詳細(xì)地討論。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解可以在本發(fā)明的螯合劑中用作成像部分的類型范圍廣泛的成像劑。E.合成方法1.用于本發(fā)明組合物的反應(yīng)試劑的來源用來制備本發(fā)明組合物的反應(yīng)試劑可以從任何來源獲得。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員知曉其廣泛來源。例如，試劑可以從商業(yè)來源例如Sigma-AldrichChemicalCompany(Miwaukee，WI)、從化學(xué)合成或從天然來源獲得。例如，放射性核素的一個(gè)銷售商是CambridgeIsotopeLaboratories(Andover，MA)。如本文所述，反應(yīng)試齊寸可以通過4吏用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何技術(shù)被分離和精制?？梢杂美珉x子交換樹脂或通過加入反式螯合劑(例如，葡庚糖酸化物、葡糖酸化物、葡萄糖二酸化物或乙酰丙酮酸化物)來除去游離的未結(jié)合的金屬離子。2.使用中間體產(chǎn)物作為活性藥物成分(API)二疏化物的形成和在本發(fā)明的某些化合物的葡糖胺部分中異構(gòu)中心的親核攻擊可能是有疑問的。例如，在EC-葡糖胺(EC-G)的硫醇基和/或氨基上可以發(fā)生這些不想有的反應(yīng)這些是主要的副反應(yīng)，導(dǎo)致EC-G的不穩(wěn)定性。此外，用Na/N仏的脫保護(hù)步驟以得到EC-G的主要產(chǎn)物時(shí)的典型的較低收率只能得到較低的純度(參見附圖1和13)。因此，期望的是，使用本發(fā)明的合成的中間體作為活性藥物成分(API)。例如，在一些制備中是中間體產(chǎn)物的EC-G的類似物例如如下所示的那些，可以用作API。在某些實(shí)施方案中，這些類似物可以在規(guī)模擴(kuò)大的方法中獲得高純度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>3.精制操作和純度的確定如上所述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解精制本發(fā)明的化合物的方法。本文使用的〃精制〃是指與精制前物質(zhì)的純度相比，純度有任意可測定的提高。本發(fā)明的各化合物的精制一般都是可能的，包括精制中間體以及精制最終產(chǎn)物。精制步驟不總是包括在如下所述的一般方法中，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解，那些化合物一般可以在任意步驟精制。精制方法的例子包括凝膠過濾、分子篩析色譜法(也稱凝膠過濾色譜、凝膠滲透色鐠或分子篩析)、透析、蒸餾、重結(jié)晶、生化、衍生化、電泳、硅膠柱色鐠法和高效液相色譜法(HPLC)，包括正相HPLC和反相HPLC。在某些實(shí)施方案中，分子篩析色譜法和/或透析作為本發(fā)明的化合物的精制形式而特別地排除。經(jīng)硅膠柱色譜法或HPLC精制的化合物，例如，提供了以非常高的純度獲得所需的化合物的益處，通常其純度高于經(jīng)其他方法精制的化合物。也可以確定本發(fā)明的化合物的放射化學(xué)純度。確定放射化學(xué)純度的方法是本領(lǐng)域公知的，包括色鐠法與放射活性檢測法(例如，放射自顯影分析)。下面提供了經(jīng)有機(jī)法和濕法制備和經(jīng)各種方法精制的化合物的純度比較的例子。確定化合物的純度的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，在非限制性例子中包括，放射自顯影術(shù)、質(zhì)譜分析、熔點(diǎn)測定、紫外線分析、比色分析、(HPLC)、薄層色譜法和核磁共振(NMR)分析(包括，但不限于，^和13CNMR)。在一些實(shí)施方案中，比色法可以用于滴定螯合劑或螯合劑-乾向配體共軛物的純度。例如，可以用硫醇基-節(jié)基加合物的產(chǎn)生(也就是說，節(jié)基保護(hù)的疏醇基官能團(tuán))或使用碘的氧化反應(yīng)的特性來確定螯合劑或螯合劑-靶向配體共軛物的純度。在一個(gè)實(shí)施方案中，未知化合物的純度，可以通過將其與已知濃度的化合物比較來確定該比較可以是描述未知化合物的純度的測定值的比例的形式。在不同儀器(例如，分光光度計(jì)、HPLCs、NMRs)上使用的軟件以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法可以在進(jìn)行這些確定時(shí)幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員。在某些實(shí)施方案中，可以使用下列限制性的參數(shù)來確定本發(fā)明的化合物的純度柱PrimeseplOO，4.6x150mm，5nm，環(huán)境溫度流動(dòng)相(A):含0.025%TFA的H20流動(dòng)相(B):含0.025%TFA的乙腈Isocraticrun:A/B(50/50)，1.0ml/分鐘檢測ELSD，SEDEX75,50C,4.5bar在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，精制化合物不會除去所有的雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，可以鑒定這些雜質(zhì)。4.獲得螯合劑制備和獲得螯合劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，螯合劑可以由商業(yè)來源、化學(xué)合成或天然來源獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑可以包含亞乙雙半胱氨酸(EC)。在U.S.專利號6，692，724的專利中描述了亞乙雙半胱氨酸(EC)的制備。簡言之，可以以根據(jù)前述方法(Ratner和Clarke,1937;Blondeau等人，1967;分別通過參考引入本文)以兩步合成法制備EC。合成前體，L噻唑烷-4-羧酸，然后制備EC。通常重要的是在該組合物中包含抗氧化劑，以防止亞乙雙半胱氨酸氧化。與本發(fā)明聯(lián)合使用的優(yōu)選抗氧化劑是維生素C(抗壞血酸)。但是，關(guān)注的是，也可以使用其他抗氧化劑，例如生育酚、吡噴醛、硫胺或聲丁。螯合劑也可以包含通過間隔劑連接的氨基酸。如上所述，這些間隔劑可以包含烷基間隔劑例如亞乙基。酰胺鍵也可以將一個(gè)或多個(gè)氨基酸連接在一起形成螯合劑。制備這些螯合劑的合成方法的例子包括固相合成和液相合成。這些方法例如在Bodansky，1993和Grant,1992中進(jìn)行了描述。5.螯合劑-靶向配體共軛物的有機(jī)合成在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供一種有機(jī)合成螯合劑-耙向配體共軛物的方法。如上所述該方法包括獲得、例如、螯合劑例如亞乙雙半胱氨酸(EC),并在有機(jī)介質(zhì)中將EC和硫醇基保護(hù)基混合，以保護(hù)兩個(gè)游離的硫醇基，產(chǎn)生S-S'-二保護(hù)的-EC，然后在有機(jī)/水性介質(zhì)中將其與氨基保護(hù)基混合，以保護(hù)兩個(gè)游離的胺，產(chǎn)生S-S'-二保護(hù)的-N,N'-二保護(hù)的-EC。硫醇基比氮基的反應(yīng)性更大；因此，典型地首先保護(hù)硫醇基。如上所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)螯合劑上存在的官能團(tuán)的類型，了解引入保護(hù)基的適當(dāng)順序。然后以本文所述的任意共軛方式，將受保護(hù)的EC共軛到本文所述的任意類型的靶向配體上，然后除去硫醇基和氨基保護(hù)基，從而產(chǎn)生螫合劑-靼向配體共耗物。在某些實(shí)施方案中，螯合劑和靶向配體的共軛發(fā)生在一個(gè)步驟中。在特別的實(shí)施方案中，共軛包含螯合劑與靶向配體的共價(jià)結(jié)合，其中該共價(jià)結(jié)合發(fā)生在一個(gè)步驟中。如上所述，優(yōu)選是一步法，因?yàn)樗鼈儨p少了時(shí)間、反應(yīng)試劑、廢料和產(chǎn)物的損失。接著將通過該方法合成的螯合劑-靶向配體共軛物螯合到本文所述的任意類型的金屬離子上。這些螯合方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的并且如本文所述。在例如U.S.專利6,692，724中描述了金屬離子與螯合劑-靶向配體共軛物螯合的方法的例子。本文所述的其中金屬離子與螯合劑螯合的方法可以用作如何將金屬離子螫合到螯合劑-靶向配體共軛物上的例子。用有機(jī)合成，經(jīng)本發(fā)明的方法合成螯合劑-靶向配體共軛物的益處包括，例如，獲得相對于經(jīng)水性合成獲得的共軛物純度更高的共扼物，小分子(例如，1000g/mo1或更小)化合物的合成和精制更為有效。這些益處使得該共軛物可以用于成像、診斷和/或治療實(shí)驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。6.與金屬離子螯合的螯合劑-靶向配體共軛物的有機(jī)合成在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供用于成像、診斷或治療用途的與金屬離子螯合的螯合劑-靶向配體共軛物的有機(jī)合成的方法。該方法包括，例如，首先獲得螯合劑，例如EC。然后在有機(jī)介質(zhì)中將EC與金屬離子混合，所述金屬離子可以是放射性核素或如本文所述的其他任何金屬離子，以經(jīng)N2S2螯合物螯合到EC上。參見，例如，附圖2。螯合的其他方法如本文所述(例如，0、N和S的任意組合的螯合物)并且可以通過本文所述的任何方法發(fā)生螯合。在非限制性的例子中，可以將金屬例如锝、銦、錸、鎵、銅、鈥、鉬、釓、镥、釔、鈷、鈣和砷與螯合劑例如EC螯合。然后在有機(jī)介質(zhì)存在下，將與金屬離子螯合的EC(〃螯合的EC〃)與任選被一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基保護(hù)的乾向配體混合，以產(chǎn)生與金屬離子螯合的螯合劑-靶向配體共輒物。共軛模式可以是經(jīng)本文所述的任意模式，可以在一步或一步以上的步驟中進(jìn)行。用有機(jī)合成，經(jīng)本發(fā)明的方法合成金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物的益處包括，例如，獲得相對于經(jīng)水性合成獲得的共軛物純度更高的共軛物，小分子(例如，1000g/mo1或更小)化合物的合成和精制更為有效。這些益處使得該共軛物可以用于成像、診斷和/或治療實(shí)驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。7.螯合劑-靶向配體共軛物的水性合成本發(fā)明還提供一種在水性介質(zhì)中合成螯合劑-靶向配體共軛物的方法。一般地，制備螯合劑-靶向配體共軛物，是作為一種與在有機(jī)介質(zhì)中合成的這些或類似的產(chǎn)物的相對純度進(jìn)行比較的手段。該方法包括，例如首先獲得螯合劑，例如EC。然后將EC溶于堿性水性溶液，并加入本文所述的任意類型的偶合劑。然后將靼向配體加入到該溶液中，以產(chǎn)生螯合劑-靶向配體共軛物。8.與金屬離子螯合的螫合劑-耙向配體共耗物水性合成本發(fā)明還提供一種在水性介質(zhì)中合成金屬離子螯合到螯合劑-靶向配體共軛物的合成方法。如上述水性合成，制備與金屬離子螯合的螯合劑-靶向載體共軛物是作為一種與在有機(jī)介質(zhì)中合成的這些或類似的產(chǎn)物的相對純度進(jìn)行比較的手段。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法以如上所述獲得與金屬離子螯合的螯合劑開始(〃金屬離子螯合到螯合劑-靶向配體共軛物的有機(jī)合成")。與金屬離子螯合的螯合劑可以是，例如如上所述的螯合的EC。如本文所述螯合可以用任何方法發(fā)生。如本文所述螯合的EC可以溶于堿性水溶液和偶合劑，并與本文所述的任意類型的靶向配體一起加入，以產(chǎn)生與金屬離子螯合的螯合劑-耙向配體共輒物。9.螯合劑與A靶向配體的共軛本發(fā)明關(guān)注靶向載體與螯合劑(任選螯合到金屬離子)共軛的方法。該靶向配體可以是本文所述的任意類型。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解靶向配體與各種官能團(tuán)共軛的方法。最常用的是，在螯合劑和該靼向配體之間，一個(gè)作為親核試劑，并且另一個(gè)作為親電子試劑，以通過共價(jià)鍵進(jìn)行共軛。共價(jià)鍵的非限制性的例子包括酰胺鍵、酯鍵、硫酯鍵和碳-碳鍵。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過酰胺或酯鍵進(jìn)行共軛。在一些實(shí)施方案中，在螯合劑的一個(gè)或多個(gè)選自羧酸、胺和硫醇基的官能團(tuán)上進(jìn)行共軛。當(dāng)作為親電子試劑作用時(shí)，螯合劑和靶向配體可以包含在共軛期間作為離去基團(tuán)的官能團(tuán)例如鹵素和磺酰基。靶向配體也可以包含親核基團(tuán)，例如-冊2，其可以參與與親電子螯合劑的共軛。本文使用的偶合劑是用于促進(jìn)螯合劑與靶向配體偶合的反應(yīng)試劑。這些試劑本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的并且可以在本發(fā)明的一些實(shí)施方案的方法中使用。偶合劑的例子包括但不限于，磺基-N-羥基琥珀酰亞胺(磺基-NHS)、二曱基氨基吡啶(DMAP)、二氮雜二環(huán)[5.4.O]十一-7-烯(DBU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDAC)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。其他碳二亞胺類也可以認(rèn)為是偶合劑。在例如，Bodansky，1993和Grant,1992中討論了偶合劑。這些偶合劑可以單獨(dú)使用，或者互相組合或與其他促進(jìn)共軛的試劑組合使用。當(dāng)用偶合劑共扼靼向配體時(shí)，典型地形成了脲?？梢酝ㄟ^過濾除去脲副產(chǎn)物。然后通過例如，硅膠柱色語法或HPLC精制共輒產(chǎn)物。一般地，用于本發(fā)明的共軛的配體具有能與螯合劑、例如EC的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)共軛的官能團(tuán)。例如，靶向配體可以具有與螯合劑的游離胺反應(yīng)形成共軛物的卣化位置。如果沒有可用的官能團(tuán)或如果沒有可用的最佳官能團(tuán)，期望的配體仍然可以與螯合劑例如EC通過加入連接子例如乙二胺、氨基丙醇、二乙三胺、門冬氨酸、聚門冬氨酸、谷氨酸、聚谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或賴氨酸共軛。例如，U.S.6，737，247披露了可以與本發(fā)明使用的幾種連接子，將其通過參考以整體引入本文，而不排除該專利。U.S.5，605,672披露了幾種可以在本發(fā)明中用作連接子的〃優(yōu)選骨架"，將其通過參考以整體引入本文。在某些實(shí)施方案中，螯合劑可以共軛到連接子上并且連接子共軛到乾向配體上。在其他實(shí)施方案中可以使用一個(gè)以上的連接子；例如，螯合劑可以可以共軛到連接子上并且連接子共軛到第二連接子上，其中該第二連接子共軛到靶向配體上。在某些實(shí)施方案中，可以使用共軛在一起的兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)連接子來與螯合劑和靶向配體共軛。但是，一般優(yōu)選僅使用一個(gè)連接子來與螯合劑和靶向配體共軛。一些螯合劑，例如EC是水溶性的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的與金屬離子螯合的螯合劑-靶向配體共軛物是水溶性的。很多在本發(fā)明的共軛中使用的靶向配體是水溶性的，或者當(dāng)共軛到螯合劑上時(shí)會形成水溶性的化合物。但是，如果耙向配體不是水溶性的，那么可以使用增強(qiáng)該配體溶解性的連接子。連接子可以連接到例如，脂肪或芳香醇、胺、肽或羧酸上。連接子可以是，例如，聚氨基酸(肽)或氨基酸例如谷氨酸、門冬氨酸或賴氨酸。表2列出了特定藥物官能團(tuán)的優(yōu)選連接子。用有機(jī)合成，經(jīng)本發(fā)明的方法合成任選與一個(gè)或多個(gè)化合價(jià)的金屬離子螯合的螯合劑-靶向配體共軛物的益處包括，例如，獲得相對于經(jīng)水性合成獲得的共軛物純度更高的共軛物，小分子(例如，1000g/mo1或更小)化合物的合成和精制更為有效。這些益處使得該共輒物可以用于成像、診斷和/或治療實(shí)驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。表2連接子<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>10.金屬離子的螯合本發(fā)明還關(guān)注一個(gè)或多個(gè)金屬離子與螯合劑或螯合劑-耙向配體共軛物的螯合(也稱作配位)的方法。這些螯合步驟可以在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行。在其他實(shí)施方案中，螯合在水性介質(zhì)中進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，螯合劑和靶向配體可以分別促進(jìn)金屬離子的螯合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬離子僅與螯合劑螯合。螯合的金屬離子可以是經(jīng)例如、離子鍵、共價(jià)鍵或配位共價(jià)鍵(也稱作配價(jià)鍵)結(jié)合的。這些配位的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過將金屬離子混合到包含螯合劑的溶液中來進(jìn)行配位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過將金屬離子混合到包含螯合劑-靶向配體共軛物的溶液中來進(jìn)行配位。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過螯合劑、例如亞乙雙半胱氨酸(EC)形成的&32螯合物來與螯合劑在有或沒有靶向配體的情況下螯合。在與金屬離子螯合之前或之后，通過一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基分別保護(hù)螯合劑和靼向配體。可以在用于螫合的螯合劑或乾向配體的任意原子或官能團(tuán)上進(jìn)行螯合。例如，可以在一個(gè)或多個(gè)N、S、O或P原子上進(jìn)行螯合。螯合基的非限制性的例子包括NS2、N2S、S4、N2S2、N3S和NS3和0"在優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬離子螯合三個(gè)或四個(gè)原子。在一些實(shí)施方案中，螯合發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)硫醇基、胺或羧酸官能團(tuán)中。在特別的實(shí)施方案中，可以螯合到谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽的類似物或天冬氨酸鹽的類似物的羧基部分。這些實(shí)施方案可以包括與聚(谷氨酸)或聚(天冬氨酸)螯合劑螯合的多個(gè)金屬離子。在一些實(shí)施方案中，金屬離子與靶向配體例如組織特異性配體的羧基螯合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，螯合是在一個(gè)或多個(gè)硫醇基和螯合劑的一個(gè)或多個(gè)胺基之間。在一些非限制性的例子中，金屬離子可以是锝、銦、錸、鎵、銅、鈥、鉑、釓、镥、釔、鈷、鈣、砷或其任意同位素。本文所述的任意金屬離子可以與本發(fā)明的化合物螯合。ll.還原劑出于本發(fā)明的目的，當(dāng)金屬離子是锝時(shí)，優(yōu)選Tc是+4氧化態(tài)。用于該目的的優(yōu)選還原劑是氯化亞錫(SnC12)形式的亞錫離子，以將Tc還原成+4氧化態(tài)。但是，也關(guān)注的是，其他還原劑，例如連二硫酸根離子或亞鐵離子可以與本發(fā)明結(jié)合使用。同時(shí)關(guān)注的是，還原劑可以是固相還原劑。還原劑的量是重要的，因?yàn)楸仨毐苊庑纬赡z體。優(yōu)選的是，例如，每約100至約300mCi的Tc過锝酸鹽(Tcpertechnetate)使用約IO至約IOOjugSnCl2。最優(yōu)選的量是每約200mCi的Tc過锝酸鹽和約2mL鹽水為約0.1mgSnCl2。這典型地產(chǎn)生了用于5名患者的足量Tc-EC-耙向配體共輒物。F.成像模式的例子1.Y攝影成像不同的用于成像的核醫(yī)學(xué)技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。這些技術(shù)中的任何一個(gè)都可用于本發(fā)明的成像方法部分來測定來自報(bào)道分子的信號。例如，認(rèn)為Y攝影成像是可以用于測定來自報(bào)道分子信號的成像方法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解應(yīng)用y攝影成像的技術(shù)(參見Kundra等人，2002,特別通過參考引入本文)。在一個(gè)實(shí)施方案中，測定信號可以包括使用111-In-奧曲肽-SSRT2A報(bào)道分子系統(tǒng)的y攝影成像。2.PET和SPECT放射性核素成像模式(正電子發(fā)射斷層顯影(PET);單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像法(SPECT))是診斷橫斷層面的成像技術(shù)，其可以反映放射性核素標(biāo)記的放射性示蹤劑的位置和濃度。雖然CT和MRI提供了關(guān)于腫瘤位置和范圍的重要的解剖學(xué)信息，但這些成像模式不能夠充分地區(qū)別水腫的侵害性損傷、輻射壞死、分級或神經(jīng)膠質(zhì)瘤病。PET和SPECT可以用于通過測定代謝活性來定位和表征腫瘤。PET和SPECT提供了涉及細(xì)胞水平的信息的信息，例如細(xì)胞活力。在PET中，患者攝取或注射發(fā)射正電子的輕度放射性的物質(zhì)，該物質(zhì)可以作為在體內(nèi)移動(dòng)的底物而被監(jiān)測。在一個(gè)常用的用途中，例如，給予患者帶有正電子輻射體的葡萄糖，然后，當(dāng)他們執(zhí)行不同的任務(wù)時(shí)監(jiān)測其腦部。因?yàn)槟X部在工作時(shí)會使用葡萄糖，PET圖像就會顯示在哪里腦部活動(dòng)最活躍。與PET相近的是單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層化顯影或SPECT。兩者的主要區(qū)別在于SPECT不使用正電子放射體質(zhì)，而使用發(fā)射低能量光子的放射性的示蹤劑。SPECT對診斷冠狀動(dòng)脈疾病是有價(jià)值的，并且每年在美國已經(jīng)有250萬的SPECT心臟研究。用于成像的PET放射性藥物通常用正電子放射體如"C、13N、150,18F、82Rb、"Cu和"Ga標(biāo)記。SPECT放射性藥物通常用正電子放射體如99nTc、2"T1和67Ga標(biāo)記。關(guān)于腦成像，PET和SPECT放射性藥物根據(jù)血腦屏障滲透性(BBB)、腦灌注和代謝受體結(jié)合以及抗原-抗體結(jié)合來分類(Saha等人，1994)。血腦屏障SPECT試劑，例如99raTc04-DTPA、加Tl和["Ga]檸檬酸鹽為正常腦細(xì)胞所排斥，但是因?yàn)楦淖兞薆BB而可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。SPECT灌注試劑如[1231]IMP、[99mTc]HMPAO、[,Tc]ECD是親脂試劑，因此擴(kuò)散到正常的腦部。重要的受體結(jié)合SPECT放射性藥物包括f"I]QNE、[123I]IBZM和[1231]碘西尼。這些示蹤劑結(jié)合到特定的受體上，在評價(jià)受體相關(guān)的疾病上有重要作用。3.計(jì)算機(jī)斷層顯像法(CT)計(jì)算機(jī)斷層顯像法(CT)可作為本
發(fā)明內(nèi)容中的一種成像模式。通過從不同的角度獲取一系列，有時(shí)多于一千的x—射線，之后使用計(jì)算機(jī)將它們組合，CT使得構(gòu)建身體的任何部分的三維圖像成為可能。編程計(jì)算機(jī)來顯示任何深度和任何角度的二維斷面。在CT中，當(dāng)最初的CT掃描不能診斷時(shí)，靜脈注射輻射透不過的造影劑可以幫助識別和描繪軟組織團(tuán)塊。類似地，造影劑有助于評價(jià)軟組織或骨損傷的血管供應(yīng)。例如，使用造影劑有助于描繪腫瘤和鄰近血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。CT造影劑包括，例如，碘化造影劑。這些試劑的例子包括石典酞酸鹽、碘海醇、泛影酸鹽、碘帕醇、乙碘油和碘番酸鹽。也已報(bào)道使用釓試劑作為CT造影劑(參見，例如，Henson等，2004)。例如，已將馬根維顯試劑用作CT造影劑(Strunk和Schild，2004中討論)。4.磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI)是比CT更新的成像模式，其使用高強(qiáng)度的磁體和放射頻率信號來產(chǎn)生圖像。在生物組織中最豐富的分子種類是水。水質(zhì)子核的量子力學(xué)上的〃自旋〃最終產(chǎn)生了成像試驗(yàn)中的信號。在MRI中，將要成像的樣品放置在強(qiáng)靜態(tài)磁場(l至12特斯拉)中，使用放射頻率(RF)輻射脈沖激發(fā)自旋而在樣品中產(chǎn)生凈磁化強(qiáng)度。然后在自旋上施加不同的磁場梯度和其它的RF脈沖來編碼立體信息到記錄的信號中。通過收集并分析這些信號，可以計(jì)算出三維的圖像，與CT圖像相似，通常以二維斷面顯示。在MR成像中使用的造影劑與在其它成像技術(shù)中使用的那些試劑不同。它們的目的是幫助區(qū)分有相同信號特征的組織成分并縮短松弛時(shí)間(其將會在T1-加權(quán)的自旋回波MR成像上產(chǎn)生更強(qiáng)信號而在T2-加權(quán)的成像產(chǎn)生較不強(qiáng)的信號)。MRI造影劑的例子包括釓螯合物、錳螯合物、鉻螯合物和鐵粒子。CT和MRI都提供有助于區(qū)分組織范圍和血管結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)信息。與CT相比，MRI的缺點(diǎn)包括患者耐受性較低，與起搏器和植入的某些其它金屬裝置以及與多種原因有關(guān)的人造制品相沖突，更不用說其為移動(dòng)的(Alberico等，2004)。相反，CT快速、耐受性良好且容易獲得，但是與MRI相比分辨率較低，并且需要碘化的造影劑和離子化輻射(Alberico等，2004)。CT和MRI共同的缺點(diǎn)在于兩個(gè)成像模式都不能提供細(xì)胞水平的功能信息。例如，兩種模式都不能提供關(guān)于細(xì)胞活力的信息。5.光學(xué)成像光學(xué)成像是另一種成像模式，其已經(jīng)在醫(yī)學(xué)的特定領(lǐng)域廣為接受。例子包括細(xì)胞成分的光學(xué)標(biāo)記和血管造影術(shù)例如螢光素血管造影術(shù)和吲哚青綠血管造影術(shù)。光學(xué)成像試劑的例子包括螢光素、螢光素衍生物、p引咮青綠、奧列剛綠、奧列剛綠衍生物、若丹明綠、若丹明綠衍生物、曙紅、赤蘚紅、德克薩斯紅、德克薩斯紅衍生物、孔雀綠，納米金疏代琥珀酰亞胺酯、瀑布藍(lán)、香豆素衍生物、萘、吡咬嗯唑衍生物、瀑布黃染料、dapoxyl染料。6.超聲法另一種獲得廣泛接受的生物醫(yī)學(xué)成像模式是超聲法。超聲成像用于非侵襲性地提供機(jī)體軟組織結(jié)構(gòu)和血流信息的實(shí)時(shí)斷面甚至三維的圖像。高頻的聲波和計(jì)算機(jī)可以產(chǎn)生血管、組織和器官的圖像。血流的超聲成像可受一些因素例如血管的大小和深度限制。相對近來的發(fā)展，超聲造影劑包括全氟代物和全氟代類似物，它們被設(shè)計(jì)通過幫助增強(qiáng)灰階圖像和多普勒信號來克服這些限制。7.二元成像過程本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用包括測定來自成像部分-螯合劑-金屬離子復(fù)合物的第一信號和第二信號的雙成像模式使個(gè)體中的位點(diǎn)成像的方法。第一信號來自金屬離子，第二信號來自成像部分。如上所述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何成像模式都可以用在本成像的方法的這些實(shí)施方案中。成像模式可在施用包含診斷有效量的本發(fā)明的組合物的組合物過程中或其后任何時(shí)間實(shí)施。例如，成像研究可以在施用本發(fā)明的二元成像組合物時(shí)實(shí)施或在此后任何時(shí)間實(shí)施。在一些實(shí)施方案中，第一成像模式在施用二元成像劑的同時(shí)實(shí)施或在給藥二元成像試劑后約1秒、l小時(shí)、1天或任意長時(shí)間實(shí)施或在任何所述時(shí)間之間實(shí)施。第二成像模式可以在第一成像模式的同時(shí)實(shí)施或在第一成像模式后的任意時(shí)間實(shí)施。例如，第二成像模式可以在第一成像模式完成后約1秒、約1小時(shí)、約1天或任意長時(shí)間實(shí)施或在任何所述時(shí)間之間實(shí)施。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，第一和第二成像模式同時(shí)實(shí)施，以便它們在施用試劑后同時(shí)開始。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解本發(fā)明所關(guān)注的不同成像模式的實(shí)施。該二元成像方法的一些實(shí)施方案中，使用相同的成像設(shè)備實(shí)施第一成像模式和第二成像模式。在其它實(shí)施方案中，使用不同的成像設(shè)備來實(shí)施第二成像模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解可用于實(shí)施第一成像模式和第二成像模式的成像設(shè)備，并且技術(shù)人員將會了解這些成像設(shè)備的使用以產(chǎn)生圖像。G.放射標(biāo)記試劑如上所述，本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案包括螯合在螯合劑上的金屬離子，在一些實(shí)施方案中，該金屬離子是放射性核素。本發(fā)明提供的標(biāo)記的試劑、化合物和組合物具有適當(dāng)量的放射性。例如，在形成99fflTc放射性復(fù)合物中，通常優(yōu)選在含有放射性濃度大約0.01毫居里(mCi)至大約300mCi/mL的溶液中形成放射性復(fù)合物。顯像。根據(jù)本發(fā)明，該成像劑通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法施用。例如，可通過一個(gè)單位的注射劑量施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何普通載體，例如無菌生理鹽水溶液或血漿可以在放射標(biāo)記后制備用于注射的本發(fā)明的化合物中使用。通常，施用的單位劑量具有放射性大約0.01mCi至大約300mCi，優(yōu)選10mCi至大約200mCi。單位劑量的用于注射的該溶液為大約0.01mL至大約10mL。診斷有效量的本發(fā)明的組合物經(jīng)靜脈施用后，可以進(jìn)行成像。可以使個(gè)體例如器官或肺瘤中的位點(diǎn)成像，如果需要，在放射性標(biāo)記的試劑施用于患者之后數(shù)小時(shí)或更長時(shí)間內(nèi)發(fā)生。在大多數(shù)情況下，足夠量的施用劑量會在大約0.1小時(shí)內(nèi)聚集在要成像的區(qū)域中。如上所述，可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行成像。例子包括PET、SPECT和Y射線閃爍照相法。在Y射線閃爍照相法中，放射性標(biāo)記物是發(fā)射Y射線的放射性核素，放射性示蹤劑是使用Y射線檢測照相定位。成像的位點(diǎn)是可檢測的，原因是選擇位于病理位點(diǎn)上的放射性示蹤劑(稱為陽性對照)或可替代地，特別地選擇并不位于這樣的病理位點(diǎn)上的示蹤劑(稱為陰性對照)。H.試劑盒本發(fā)明的某些實(shí)施方案主要與用于制備成像劑或診斷劑的試劑盒有關(guān)。例如，在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)包含預(yù)定量的螯合劑-靶向配體共軛物的密封容器。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒還包括包含金屬離子的密封容器。例如，金屬離子可以是放射性核素或冷金屬離子。本發(fā)明的試劑盒可以包括密封的小瓶，該小瓶中含有預(yù)定量的本發(fā)明的螯合劑和足夠量的還原劑以用金屬離子標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該試劑盒包括為放射性核素的金屬離子。在其他實(shí)施方案中，該放射性核素是""Tc。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，螯合劑與靶向配體共軛，其中靶向配體可以是在本申請中其他處討論的那些任意的耙向配體。該試劑盒也可以包括常見的藥物輔料例如，調(diào)節(jié)滲透壓的藥學(xué)可接受鹽、緩沖劑、防腐劑等等。在某些實(shí)施方案中，包括在組合物中的抗氧化劑用于防止螯合劑部分被氧化。在某些實(shí)施方案中，該抗氧化劑是維生素C(抗壞血酸)。然而，關(guān)注的是，也可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何其它的抗氧化劑，例如生育酚、吡哆醛、疏胺素或蘆丁。該試劑盒的組分可以是液體、冷凍的或干燥的形式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，試劑盒組份以凍干的形式提供。冷凍(即，包含非放射性的)的即用型試劑盒可當(dāng)作商業(yè)化的產(chǎn)品。該冷凍即用型試劑盒通過向含有API和增量劑(未試驗(yàn)的試劑)的瓶中添加過锝酸鹽能夠用于放射診斷的目的。該技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的〃振蕩和注射(shakeandshoot)〃法。放射性藥物的制備'時(shí)間將少于15分鐘。同樣的試劑盒也可以包括不同的金屬螯合的螯合劑或螯合劑-靶向配體共軛物以用于不同的成像應(yīng)用。例如，銅-61(3.3小時(shí)半衰期)用于PET;釓用于MRI。冷凍試劑盒本身可以用作前體藥物來治療疾病。例如，試劑盒可被應(yīng)用在組織特異性靶向成像和治療中。I.過度增殖性疾病本發(fā)明的某方面涉及組合物，其中治療部分共軛到本發(fā)明的螯合劑上。當(dāng)金屬離子螫合到螯合劑上或者螯合到螯合劑及其共軛的靼向配體兩者時(shí)，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用于二元成像和治療。在某些具體實(shí)施方案中，該治療部分是已知或期望在治療或預(yù)防個(gè)體的過度增殖性疾病中有益的試劑部分。該個(gè)體可以是動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物。在某些具體實(shí)施方案中，該個(gè)體是人。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，金屬離子是治療性金屬離子(例如，95Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90、Sr-89和Sm-153)，螯合劑-金屬離子螯合物是可用于治療或預(yù)防過度增殖性疾病的治療劑(而不是成像劑)。更新有關(guān)的疾病。例如，該過度增殖性疾病可以是癌癥。本文使用的術(shù)語〃癌癥〃定義為組織中細(xì)胞不受控制地和進(jìn)行性生長。技術(shù)人員知道其他存在的同義術(shù)語，例如瘤、惡性腫瘤或腫瘤。關(guān)注的是通過本發(fā)明的方法可以治療任意類型的癌癥。例如，癌癥可以是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、腎癌、皮膚癌、頭和頸癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宮癌、胃癌、胰腺癌、睪丸癌、淋巴瘤或白血病。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。J.二元化療和放療(〃放化療〃)在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物適于二元化療和放療(〃放化療〃)。例如，本文所述的螯合劑可以螯合到為治療性金屬離子的金屬離子上，以及為治療部分的靶向配體(例如抗癌部分)上。作為另一個(gè)例子，治療性金屬離子可以螯合到螯合劑及其靶向配體共軛物兩者上。例如，該價(jià)金屬離子可以是^-放射體。本文定義的P-放射體是發(fā)射任何范圍P能量的任何試劑。p-放射體的例子包括Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90和Sn-153。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解用于治療過增生性疾病、例如癌的這些試劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解可應(yīng)用于施用本發(fā)明的化合物給藥的化療方案和放療方案的設(shè)計(jì)。如下所述，這些試劑可用于與其它旨在治療過度增殖性疾病，例如癌癥的治療模式組合。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解選擇施用于個(gè)體的適當(dāng)劑量。該方案可以包括單劑量或多劑量。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方案對患者進(jìn)行毒性和對治療應(yīng)答的反應(yīng)的監(jiān)測。K.藥物制劑有效量的本發(fā)明的組合物。短語〃藥學(xué)或藥理學(xué)可接受的〃或〃治療有效的〃或〃診斷有效的〃是指如果適當(dāng)，當(dāng)施用于動(dòng)物例如人時(shí)不產(chǎn)生有害的、過敏的或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。根據(jù)本發(fā)明的公開，如通過參考引入本文的Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990所列舉的，制備治療有效的或診斷有效的組合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。另外，當(dāng)給動(dòng)物(例如人)施用時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，制備應(yīng)當(dāng)符合如FDAOfficeofBiologicalStandards所要求的無菌、熱原性、一般安全、純度標(biāo)準(zhǔn)。本文使用的〃包含治療有效量的組合物〃或〃包含診斷有效量的組合物〃包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何以及所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗微生物劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染劑，類似這樣的物質(zhì)和它們的組合。除了任何與活性成分不相容的常規(guī)栽體，認(rèn)為其他都可在本發(fā)明的組合物中使用。本發(fā)明的組合物可以包括不同類型的載體，這取決于它們是以固體、液體還是氣溶膠形式施用，以及是否如同注射給藥途徑那樣需要滅菌。本發(fā)明的組合物可以通過下面的形式施用靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、內(nèi)部損傷地、顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、前列腺內(nèi)、胸膜內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、玻璃體內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、局部、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、結(jié)膜下、嚢泡內(nèi)、粘膜、心包內(nèi)、臍內(nèi)、眼內(nèi)、經(jīng)口、局部、局部、注射、輸注、連續(xù)輸注、靶細(xì)胞定向集中灌注浴、經(jīng)導(dǎo)尿管、經(jīng)灌胃、以脂質(zhì)組合物(例如，脂質(zhì)體)或通過其它方法或任何前述方法的組合，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)已知的。施用于患者的本發(fā)明的組合物的實(shí)際所需劑量可以通過身體和生理因素，例如體重、嚴(yán)重程度、要成像的組織、治療的疾病類型、之前或后續(xù)的成像或治療性介入、患者的特發(fā)癥、以及給藥途徑等來決定。分的濃度和給個(gè)體的適當(dāng)劑量。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包括例如，至少約約O.1°/的螯合劑-金屬離子螫合物。在其它實(shí)施方案中，活性化合物可以包括單位重量的大約2%至大約75%或大約25%至大約60%，例如，任何可從此導(dǎo)出的范圍。在其它非限制性的例子中，劑量也可以包括每次給藥大約0.1mg/kg/體重至大約1000mg/kg/體重或任何在此范圍中的任何量或任何大于1000mg/kg/體重的量。在任意情況下，該組合物可以包括不同的抗氧化劑來延緩一種或多種組分的氧化。另外，防止微生物的活動(dòng)可以通過防腐劑例如不同的包括但并不僅限于尼泊金類(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒或其組合的抗微生物劑和抗真菌劑來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的組合物可以以游離堿、中性或鹽的形式配制。藥學(xué)可接受的鹽包括從無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氳氧化鉤或氫氧化鐵或有機(jī)堿如異丙胺、三曱胺、組胺或普魯卡因衍生的游離羧基形成的鹽。在組合物是液體形式的實(shí)施方案中，載體可以是包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、脂質(zhì)(例如，甘油三酯、植物油、脂質(zhì)體)和它們的組合的溶劑或分散介質(zhì)。例如可以通過使用包衣如卵磷脂；通過分散在載體如液態(tài)多元醇或脂質(zhì)里保持所需的粒子大?。煌ㄟ^使用表面活化劑例如羥丙基纖維素；或它們這些方法的組合來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲試劑例如糖、氯化鈉或它們的組合。無菌可注射溶液可以使用技術(shù)如過濾除菌來制備。通常，分散體通過將不同的滅菌活性成分混入到包含基本的分散介質(zhì)和/或其它成分的滅菌容器內(nèi)來制備。在用無菌粉末制備無菌注射溶液、混懸液或乳劑的情況下，制備的優(yōu)選方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，從其他需要的成分和活性成分在已經(jīng)無菌過濾的液體介質(zhì)中產(chǎn)生了任何其他需要的成分和活性成分的粉末。必要時(shí)，該液體介質(zhì)應(yīng)該適當(dāng)緩沖，并且該液體稀釋劑在注射前首先用足夠的鹽或葡萄糖調(diào)等滲。同時(shí)關(guān)98注的是，還包括用于直接注射的高濃度組合物的制備，其中認(rèn)為使用DMSO(二甲基亞砜)作為溶劑可產(chǎn)生極其快速的滲透，將高濃度的活性成分遞送到一個(gè)小區(qū)域。在生產(chǎn)和貯藏條件下該組合物必須是穩(wěn)定的，并且防腐以防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。應(yīng)當(dāng)i^識到，內(nèi)毒素的污染應(yīng)該凈皮保持在最低的安全水平，例如，低于0.5ng/mg蛋白。在具體實(shí)施方案中，可通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如，單硬脂酸鋁、明膠或它們的組合帶來可注射組合物的延遲吸收。L.聯(lián)合治療本發(fā)明的某些方面涉及包含與作為治療部分的靶向配體共軛的螯合劑的組合物。在其它實(shí)施方案中，螯合劑包括作為治療氨基酸序列的氨基酸序列。這些組合物可以用于與其他藥劑或治療方法組合治療疾病例如癌癥和心血管疾病?？梢砸苑昼姷街艿拈g隔在另一種治療方法之前或之后用本發(fā)明的這些組合物治療。在施用其他藥劑的實(shí)施方案中，應(yīng)當(dāng)確保在每次遞藥的時(shí)間之間有效的時(shí)間并不會失效以至于試劑仍舊能夠?qū)崿F(xiàn)對細(xì)胞顯著結(jié)合效果。例如，關(guān)注的是，可以基本上同時(shí)(在小于約1分鐘內(nèi))施用2、3或更多個(gè)劑量的藥劑和本發(fā)明的組合物。在其他方面，在施用治療量的本發(fā)明的組合物之前和/或之后約1分鐘至約48小時(shí)內(nèi)和/或本文未述的任意時(shí)間之前和/或之后施用治療劑或方法。在一些其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以在施用其他治療模式例如手術(shù)或基因治療之前和/或之后約1天至約21天內(nèi)施用。但是，在一些情況下，需要顯著延長治療的時(shí)間，其中在各次施用之間過去了數(shù)周(例如，約1到8周或更長)?？梢允褂貌煌慕M合，如下所示，其中本發(fā)明的共軛物指定為〃A〃，可以是其他治療劑或方法的第二藥劑則為〃B〃A/B/AB/A/BB/B/AA/A/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/A/B/BB/B/B/AB/B/A/BA/A/B/BA/B/A/BA/B/B/AB/B/A/AB/A/B/AB/A/A/BA/A/A/BB/A/A/AA/B/A/AA/A/B/A考慮到這些藥劑的毒性(如果有的話)，給患者施用本發(fā)明的組合物要遵守化療的一般施用方案。期望的是，如果必要重復(fù)治療周期。同時(shí)關(guān)注的是，各種標(biāo)準(zhǔn)治療以及外科手術(shù)可以與所述的藥劑組合使用。這些治療包括但不限于附加藥療(例如癌癥的化療)、附加的放射療法、免疫治療、基因治療和手術(shù)。1.化療癌癥治療還包括各種基于化學(xué)和放射治療的聯(lián)合治療。組合化療包括例如，順鉑(cddp)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺，喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝脲、放線菌素d、柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、plicomycin、絲裂霉素、依托泊苷(vp16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春花新堿、長春堿和甲氨蝶呤或上述物質(zhì)的任何類似物或衍生物變體。2.放射療法導(dǎo)致dna損傷并且廣泛使用的其它因素包括通常熟知的y_射線、x-射線和/或定向傳遞放射性同位素到腫瘤細(xì)胞。也關(guān)注其它形式的dm損傷因素如微波和uv-照射。很可能所有這些因素對dna、dna前體、dna的復(fù)制和修復(fù)、染色體的組裝和保持產(chǎn)生各種損傷。x-射線的劑量范圍為從長期(3至4周)日劑量50至200倫琴至單劑量2000至6000倫琴。放射性同位素的劑量范圍變化很大，這取決于同位素的半衰期、發(fā)出的輻射的強(qiáng)度和類型以及瘤細(xì)胞的吸收。當(dāng)應(yīng)用于細(xì)胞時(shí)，本文使用的術(shù)語〃接觸〃和〃暴露〃用于描述某種過程，通過該過程，遞送治療構(gòu)造和化療或放療劑到靶細(xì)胞或位于和靶細(xì)胞直接毗連的位置。為了實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的殺死或停滯，兩種試劑以組合劑量遞送到細(xì)胞，以有效殺死細(xì)胞或阻止它分裂。3.免疫治療通常，免疫治療依賴于免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子的使用來靼向和破壞癌細(xì)胞。該免疫效應(yīng)物可以是例如腫瘤細(xì)胞表面上某些標(biāo)記物的特異100性抗體?？贵w單獨(dú)可以用作治療效應(yīng)物或者它可以集合其它細(xì)胞來事實(shí)上完成細(xì)胞殺死。該抗體也可以共軛到藥物或毒素(化療的、放射性核苷、篦麻毒素A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)上，且只用作靶向劑?？商娲?，該效應(yīng)物可以是栽有與腫瘤細(xì)胞靶直接或間接作用的表面分子的淋巴細(xì)胞。各種效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞。因此，免疫治療可用作與基因治療結(jié)合的聯(lián)合治療的一部分。通常的聯(lián)合治療的途徑在下面討論。通常，肺瘤細(xì)胞必須負(fù)荷某種易于靶向，即，不在大多數(shù)其它細(xì)胞上存在的標(biāo)記物。在本發(fā)明的內(nèi)容中，存在許多肺瘤標(biāo)記物，并且它們中的任何都適合靶向。普通的腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、泌尿系腫瘤相關(guān)抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受體、層粘連蛋白受體、erbB和pl55。4.基因在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二治療是基因治療，其中在本發(fā)明的治療劑之前、之后或同時(shí)施用治療組合物。遞送與編碼基因產(chǎn)物的載體結(jié)合的治療劑量的本發(fā)明的組合物將對靶組織具有聯(lián)合的抗過增殖效果。5.外科手術(shù)約60%的癌癥患者將實(shí)施某種類型的外科手術(shù)，其包括預(yù)防、診斷或腫瘤分類(staging)、治療和緩解的手術(shù)。治療手術(shù)是與其它治療例如本發(fā)明的治療、化療、放療、激素治療、基因治療、免疫治療和/或其它治療結(jié)合使用的癌癥治療。治療手術(shù)包括其中所有或一部分的癌組織被物理移除、切斷和/或破壞的切除術(shù)。腫瘤切除術(shù)是指物理移除至少部分腫瘤。除腫瘤切除術(shù)外，外科手術(shù)治療包括激光手術(shù)、冷凍手術(shù)、電外科手術(shù)和顯微控制手術(shù)(Mohs'手術(shù))。此外，本發(fā)明可以與淺表癌、初癌或微小量的正常組織的移除結(jié)合使用。M.本發(fā)明的其他實(shí)施方案在一個(gè)方面，本發(fā)明一般涉及一種合成包含至少3個(gè)官能團(tuán)的螯合劑、例如EC的方法，該方法包括獲得螯合劑以及下列的任一101(a)用第一保護(hù)劑保護(hù)螯合劑的至少一個(gè)第一官能團(tuán)，以首先產(chǎn)生受保護(hù)的螯合劑；或(b)將螯合劑螯合到金屬離子以產(chǎn)生金屬離子-標(biāo)記的螯合劑。本文所述的任意合成方法，例如該方法可以如本文所述，在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行。該方法還包括如本文所述的至少一個(gè)精制步驟。在本發(fā)明的方法中可以使用的螯合劑、官能團(tuán)、金屬離子以及螯合和共軛方式是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉的，并且如本文所述。螯合劑還包含如本文所述的間隔劑，例如亞乙基。這些螯合劑是制備螯合劑-靶向配體共扼物的有用的中間體。在一些實(shí)施方案中，該方法包括用第一保護(hù)劑保護(hù)螯合劑的至少一個(gè)第一官能團(tuán)，以首先產(chǎn)生受保護(hù)的螯合劑。在某些實(shí)施方案中，該第一官能團(tuán)是硫醇基(thiol)官能團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，第一保護(hù)劑是硫醇基保護(hù)劑。在其他實(shí)施方案中，該硫醇基保護(hù)劑選自烷基卣、千基鹵、苯甲酰卣、磺酰卣、三苯甲基鹵、甲氧基三苯甲基鹵和半胱氨酸。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括用第二保護(hù)劑保護(hù)第二官能團(tuán)，以產(chǎn)生第二受保護(hù)的螯合劑。在某些實(shí)施方案中，該第一官能團(tuán)包含至少一個(gè)硫醇基官能團(tuán)并且第二官能團(tuán)包含至少一個(gè)胺官能團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，用硫醇基保護(hù)劑首先保護(hù)硫醇基官能團(tuán)，然后用胺保護(hù)劑保護(hù)胺官能團(tuán)。在其他實(shí)施方案中，胺保護(hù)劑選自氯曱酸千酯、甲酸對硝基氯節(jié)酯、氯甲酸乙酯、碳酸氫二叔丁酯、三苯曱基氯和甲氧基三苯甲基氯?？梢灾苽涞尿蟿┑睦影▉喴译p半胱氨酸，其中用2當(dāng)量的硫醇基保護(hù)劑保護(hù)亞乙雙半胱氨酸的2個(gè)硫醇基，然后用2當(dāng)量的胺保護(hù)劑保護(hù)亞乙雙半胱氨酸的2個(gè)胺基。由于硫醇基的反應(yīng)性大于胺基，典型地在保護(hù)胺基前保護(hù)硫醇基。在其他實(shí)施方案中，該方法還包括除去包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的本文所述的任意組合物中的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。如本文所述，在螯合劑-耙向配體共軛物與金屬離子螯合之前或之后一個(gè)或多個(gè)步驟，可以從例如螯合劑部分、靶向配體部分或這兩個(gè)部分中除去保護(hù)基。本文中詳述了保護(hù)基，包括它們的引入和除去?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法來精制本發(fā)明的任何組合物。在本文中詳述了精制方法。在一些實(shí)施方案中，首先受保護(hù)的螯合劑的純度在約90%至約99.9°/。之間。在一些實(shí)施方案中，其次受保護(hù)的螯合劑的純度在約90°/。至約99.9%之間。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括將螯合劑共軛到靶向配體上，其中該靶向配體和/或螯合劑包含至少一個(gè)官能團(tuán)，以形成螯合劑-靶向配體共軛物。在一些實(shí)施方案中，在共軛到螯合劑前通過至少一種保護(hù)劑保護(hù)靶向配體的官能團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)官能團(tuán)是羧酸官能團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，螯合劑和該靶向配體的官能團(tuán)一起形成螯合物。可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法將金屬離子螯合到螯合劑。如本文所述，本發(fā)明的螯合劑-靶向配體共軛物還可以包含螯合劑和靼向配體之間的連接子。如上所述，靶向配體可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意類型，這些配體在本文中詳述。本發(fā)明的其他一般方面關(guān)注的是，一種合成金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共軛物的方法，包括(a)獲得被至少一種保護(hù)劑保護(hù)的包含至少3個(gè)官能團(tuán)的受保護(hù)的螯合劑；(b)將該受保護(hù)的螯合劑共軛到靶向配體上以產(chǎn)生螯合劑-靶向配體共軛物；(c)從該螯合劑-靶向配體共軛物中除去至少一個(gè)保護(hù)基；(d)將金屬離子螫合到該螯合劑-把向配體共輒物的螯合劑上；和(e)除去剩余的任何保護(hù)基。螯合劑、保護(hù)劑、官能團(tuán)、共軛方式、靶向配體、除去保護(hù)基的方法、螯合方式和金屬離子可以是本文所述的任意類型。該方法可以如本文所述，在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行。該方法還包括如本文所述的至少一個(gè)精制步驟。在一些實(shí)施方案中，在共軛前，通過至少一種保護(hù)劑保護(hù)靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，螯合劑的3或1034個(gè)原子可用于螯合。本發(fā)明的其他一般方面關(guān)注的是，一種合成金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共輒物的方法，包括(a)獲得包含至少3個(gè)官能團(tuán)的螯合劑；(b)將金屬離子螯合到螯合劑上以產(chǎn)生金屬離子標(biāo)記的-螯合劑；(c)將該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛到靶向配體上。螯合劑、官能團(tuán)、共軛方式、靶向配體、螯合方式和金屬離子可以是本文所述的任意類型。該方法可以如本文所述，在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行。該方法還包括如本文所述的至少一個(gè)精制步驟。在一些實(shí)施方案中，在共軛前，通過至少一種保護(hù)劑保護(hù)靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)。該方法還包括從金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共輒物中除去所有保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，該方法也關(guān)注的是，在共軛前，通過至少一種保護(hù)劑保護(hù)靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)。本發(fā)明也關(guān)注制備成像劑、化學(xué)治療劑或放射/化學(xué)治療劑的試劑盒，包含一個(gè)或多個(gè)密封容器，并且在一個(gè)或多個(gè)密封容器中包含預(yù)定量的本文所述的任意組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明也關(guān)注成像、化療或放射/化學(xué)治療劑，包含如本文所述的任意組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)注一種給個(gè)體成像或治療的方法，包括給該個(gè)體施用藥學(xué)有效量的如本文所述的任意組合物。該個(gè)體可以是哺乳動(dòng)物，例如人。N.在患已知或可疑心臟疾病的個(gè)體中診斷、治療或成像的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的實(shí)施方案一般涉及在患已知或可疑心臟疾病的個(gè)體中診斷、治療或成像的方法。該個(gè)體可以是任意個(gè)體，例如哺乳動(dòng)物或鳥類。哺乳動(dòng)物，例如可以是狗、貓、大鼠、小鼠或人。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該個(gè)體是患已知或可疑心血管疾病的人。心血管疾病可以是心臟或血管的任何疾病。血管可以是冠狀血管或者可以是冠狀血管以外的血管。血管可以是動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈或毛細(xì)血管。心血管疾病的例子包括心臟疾病，例如心肌梗塞、心肌缺血、心104絞痛、充血性心力衰竭、心肌癥(先天性或后天性)、心律失常或瓣膜性心臟病。在特別的實(shí)施方案中，該個(gè)體已知或懷疑患有心肌缺血。該個(gè)體，例如，可以是具有暗示心肌缺血或心肌梗塞的跡象或癥狀的臨床的患者。將個(gè)體的心臟成像以診斷疾病可以包括，給個(gè)體施用藥學(xué)有效量的用本文所述的任意方法合成的金屬離子標(biāo)記的螯合劑-乾向配體共輒物?？梢杂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的成像模式來進(jìn)行成像。在特別的實(shí)施方案中，成像包括使用基于放射性核素的成像技術(shù)，例如PET或SPECT,在特別的實(shí)施方案中，金屬離子-標(biāo)記的放射性核素-靶向配體共軛物是99m-Tc-EC-葡糖胺。葡糖胺為有活力的心肌組織所積極吸收。缺血心肌的區(qū)域很少或不吸收共軛物。根據(jù)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法測定的信號強(qiáng)度可以從視覺上評價(jià)或分級缺血的嚴(yán)重度。在一些實(shí)施方案中，可以在使用第二成像模式給心臟成像之前、期間或之后使用本文所述的任意共軛物進(jìn)行成像。例如，第二成像模式可以是鉈閃爍造影術(shù)。心肌灌注SPECT(MPS)包括在進(jìn)行靜止和應(yīng)激給予時(shí)的應(yīng)激方式(運(yùn)動(dòng)或藥理)與放射性藥物的成像的組合。鉈對于心肌灌注成像具有優(yōu)良的生理學(xué)性質(zhì)。由于在首次通過冠狀循環(huán)期間的高提取，在運(yùn)動(dòng)期間顯示出了血流與有活力的心肌和鉈之間的線性關(guān)系；但是，在非常高的流量水平下，在吸收中發(fā)生了〃下降〃。作為未結(jié)合的鉀類似物，鉈隨著時(shí)間發(fā)生了再分配。它的初始分配與局部心肌灌注成正比，在平衡時(shí)，鉈的分布與局部鉀池成正比，反映出心肌有活力。鉈再分布的機(jī)制在于灌注不足期間的洗脫率有別，但是有活力的心肌和正常區(qū)域和洗入恢復(fù)至初始灌注不足區(qū)。鉈的洗脫率是心肌細(xì)胞和血液之間的濃度梯度。在靜止或低水平運(yùn)動(dòng)注射后，鉈的血液清除率較低。彌散降低了洗脫率，模擬了分散性缺血，這一點(diǎn)可以在未達(dá)到適當(dāng)應(yīng)激水平的正?；颊咧杏^測到。胰島素過多狀態(tài)減緩了再分布，導(dǎo)致了對有活力的心肌的低估；因此，在注射鉈之前和之后4小時(shí)要求禁食。這就是為什么如果將EC-G用作與鉈組合的活性劑，它將靶向于精確的感興趣區(qū)域，其中該區(qū)域缺血但是是有活力的區(qū)域(參見Angello等人，1987;Gutman等人，1983;Pohost等人，1977)。使用本發(fā)明的任意金屬離子-標(biāo)記的螯合劑-靶向配體共軛物的成像也可以是與其他診斷方法聯(lián)合進(jìn)行的，所述診斷方法是例如測定心同功酶，或心導(dǎo)管插入法。成像可以是在癥狀發(fā)生后以不同時(shí)間間隔進(jìn)行的，或者可以用于評價(jià)心肌灌注隨著時(shí)間的改變。0.實(shí)施例所包括的下列實(shí)施例顯示了本發(fā)明的某些非限制性的方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在下列實(shí)施例中公開的技術(shù)代表了本發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，所述技術(shù)在實(shí)施本發(fā)明時(shí)功能良好。但是，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，可以在所公開的特定實(shí)施方案中做出很多改變，并仍然得到類似或相似的結(jié)果而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。下列附圖、化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成詳述提供了本發(fā)明的一些化合物。實(shí)施例1N，N-亞乙二半胱氨酸-葡糖胺(EC-G)的有機(jī)合成的非限制性的例子。參見附圖1步驟l:S,S'-二-芐基-N，N'-亞乙二半胱氨酸(Bz-EC)的合成將半胱氨酸-HC1(30g)溶于水(100mL)中。該其中加入37%甲醛(22.3mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入吡啶(25mL)并形成沉淀。分離晶體，用乙醇(50mL)洗滌，然后用布氏漏斗過濾。用石油醚(150mL)研磨該晶體，再次過濾并干燥。該前體L-噻唑烷-4-羧酸(m.p.195'C，報(bào)道為196-197。C)重23.408g。將該前體(22g)溶于液氨(200mL)并回流。加入金屬鈉，直至出現(xiàn)持久的藍(lán)色15分鐘，向該藍(lán)色溶液中加入氯化銨，蒸發(fā)溶劑至干燥。將殘留物溶于水(200mL)并用濃HC1調(diào)節(jié)pH至2。形成了沉淀，過濾，并用水(500mL)洗滌。在氯化鈣水提取器中干燥該固體。然后制備了10.7g的EC(m.p.237°C,報(bào)道為251-253'C)。通過H-1和C-13NMR確認(rèn)EC的結(jié)構(gòu)。106將EC(2.684g，10mmol)溶于1NNaOH(40mL)中。將節(jié)基氯(5.063g,40mmol)溶于二p惡烷(3QmL)并攪拌。將反應(yīng)攪拌30分鐘，用濃HC1調(diào)節(jié)溶液的pH至2。過濾沉淀，并用水洗滌，在三氟乙酸中重結(jié)晶，得到79.0%(3.5454g),tri.p.227-229°C(dec.)(報(bào)道為229-230°C)。通過H-1和C-13NMR確ilBz-EC的結(jié)構(gòu)。步驟2:S，S'-二-爺基-N,N'-二-CBZ亞乙二半胱氨酸(Cbz-Bz-EC)的合成將Bz-EC(2.243g，5mmol)溶于碳酸鈉(1.20g,11.2mmol)溶液，用1NNaOH調(diào)節(jié)pH至10。水溶液的最終體積是30mL。將氯曱酸千酯(233mL，16.5mmol)溶于二噶烷(0.75mL)并攪拌。通過加入固體Na2C03調(diào)節(jié)pH至10。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用二乙醚萃取以除去過量的氯甲酸千酯(CBZ)。用1NHC1調(diào)節(jié)水層的pH至2，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜法，用CH2C12:乙酸(99:1)至CH2Ch:甲醇乙酸(94:5:1)洗脫，得到所需的產(chǎn)物87.2%(3.127g)。通過H-1和C-13NMR確認(rèn)Cbz-Bz-EC的結(jié)構(gòu)。步驟3:S，S'-二-爺基-N，N'-二-CBZ亞乙雙半胱氨酸-葡糖胺(四乙酸鹽)共軛物(Cbz-Bz-EC-G-4-Ac)的合成向二氯曱烷(22mL)的攪拌燒瓶中加入Cbz-Bz-EC(2.1467g，3mmol)。然后加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(2,476g，12mmol)和二甲基氨基吡啶(1.466g，12mmol)。向該混合物中加入鹽酸四乙?；咸前?2.533g，6.6mmol)(4-Ac-G-HCl)(OakwoodProductsInc.,WestColumbia,SC)并攪拌，直至完全溶解。通過H-l和C-13NMR確認(rèn)4-Ac-G-HC1的結(jié)構(gòu)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入水(O.5mL)并過濾固體。用硫酸鎂干燥濾液并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜精制該產(chǎn)物，用二氯甲烷甲醇乙酸(9.9:0:0.1)至56.4:3:0.6作為流動(dòng)相。分離得到66.4%的產(chǎn)物(2.7382g)。通過Cbz-Bz-EC-G-4-Ac的H-l和C-13NMR以及質(zhì)語分析法提供確認(rèn)。步驟4:N，N'-亞乙二半胱氨酸-葡糖胺(EC-G)的合成將Cbz-Bz-EC-G-4-Ac(687.7mg，G.5mmol)溶于液氨(20mL),加入鈉片(223mg，lOmmol)。在加入所有的鈉以后，反應(yīng)混合物保持深藍(lán)色20分鐘。緩慢加入氯化銨(641.9mg，12mmol)，深藍(lán)色溶液變成無色。通過氮除去液氨。將殘留固體溶于水，并用MW〈500透析過夜。粗產(chǎn)物重206.7mg(收率70%)。獲得粗EC-G二-乙?；幕衔锏腍-l和C-13NMR和質(zhì)譜。分子離子是861，包含基質(zhì)187和母體離子674(EC-G二-乙?；?。主要的離子(100W是656，其是由水的損失。通過溶于碳酸鈉并攪拌2小時(shí)來進(jìn)一步精制EC-G二-乙?；衔?200mg)。然后凍千該產(chǎn)物，EC-G，得到的重量是70mg。然后獲得EC-G的H-1NMR和C-13NMR。EC-G的C-13NMR顯示了16個(gè)主要的碳峰。由于EC-G的親水性和滯留在質(zhì)語分析柱上的趨勢，其質(zhì)語難以獲得。但是，EC-G二-乙酰化的化合物的親水性小于EC-G;因此，可以獲得EC-G二-乙?；幕衔锏馁|(zhì)譜。EC-G的質(zhì)譜表明，在EC-G二-乙酰化的化合物中由不完全水解過程產(chǎn)生了少量雜質(zhì)。EC-G的H-l和C-13NMR與EC-G的預(yù)期值接近。盡管10個(gè)碳峰表明了EC-G的對稱結(jié)構(gòu)，葡糖胺有12個(gè)碳，而不是6個(gè)碳，提示葡糖胺具有兩種構(gòu)型。H-lNMR試驗(yàn)值顯示與預(yù)期值有些微的不同；但是，葡糖胺的C-13NMR試驗(yàn)值與葡糖胺的預(yù)期值接近。因此，表明EC-G有兩種構(gòu)型。實(shí)施例2使用Re-EC和受保護(hù)的葡糖胺的187Re-EC-G的有機(jī)合成的非限制性的例子，參見附圖2由于結(jié)構(gòu)和親油性類似，將187Re-EC-G用作99raTc-EC的參照標(biāo)準(zhǔn)品。冷Re-EC-G的合成如附圖2所示。在氮?dú)庀?，向攪拌的乙醇溶液中，將小的金屬鈉片(144.8mg，6.3mmol)緩慢加入50mL瓶的10mL乙醇中。在金屬鈉溶解后，加入EC(536.8mg,2.0mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，以形成EC-Na鹽。加入氯化三苯基膦錸(ReOCl3(PPh3)2,1.8329g，2.2mmol)。ReOCl3(PPh3)2的橄欖綠色變成了樹林綠色。反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，然后回流30分鐘。然后過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液至干燥。得到灰色-紫紅色粉末Re-EC(818.4mg，80%收率)。通過H-l和C-13NMR和質(zhì)譜分析法確認(rèn)Re-EC的結(jié)構(gòu)。Re有兩個(gè)同分異構(gòu)分子量，分別是185和187。因此，它特征性地表明這兩種母體離子的比例是40:60。向攪拌的二甲基曱酰胺(4mL)溶劑中加入Re-EC(116.9mg，0.25mmol),然后加入l,8-二氮雜二環(huán)[5.4.O]十一-7-烯(DBU)(150mL，l.Ommol)。接著加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(123.8mg，0.6mmo1)。反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。加入四乙?；咸前?4-Ac-G-HC1)(184.9mg，0.5mmo1)，然后反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入水(1mL)，反應(yīng)在室溫下再攪拌l小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加入水(5mL)，然后加入氯仿(5mL)。分離水層并凍干，得到粗暗棕色固體。使用SephadexG-50通過柱色譜精制該固體，得到冷Re-EC-G(128.4mg,65%收率)。通過H-l和C-13NMR和質(zhì)譜分析法確認(rèn)冷Re-EC-G的結(jié)構(gòu)。同樣，Re-復(fù)合物特征性地表明這兩種母體離子的比例是40:60。冷Re-EC-G的元素分析顯示了C2。H35N4013ReS2(C，H，N)，計(jì)算值C:30.41,H:4.47,N:7.09;測定值C:30.04,H:4.93，N:6.09。冷Re-EC-G的H-l和C-l3NMR與預(yù)期的NMR光譜法類似。在氯化錫(II)(0.1mg)存在下，用99fflTc(過锝酸鹽)(1mCi)標(biāo)記EC-G(5mg)。HPLC分析表明，冷Re-EC-G具有與99mTc-EC-G類似的保留時(shí)間。實(shí)施例3在水性反應(yīng)中，使用EC和葡糖胺的EC-G的合成將EC(107mg，0.4imnol)溶于NaHC03(lN，12mL)。向該無色溶液中加入磺基-N-羥基琥珀酰亞胺(磺基-NHS,173.7mg,0.8mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺-HCl(EDAC)(AldrichChemicalCo,Milwaukee,WI)(153.4mg,08mmol)。然后力口入D-葡糖胺鹽酸鹽(SigmaChemicalCo.，StLouis，MO)(345mg,1.6mmol)。測定其pH為8?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，然后用以500截?cái)嗟?09Spectra/POR分子多孑L膜(SpectrumMedicalIndustriesInc.，Houston,TX)透析24小時(shí)。在透析后，通過0.45jam尼龍濾器過濾產(chǎn)物，然后用冷凍干燥器(Labconco，KansasCity,MO)冷凍干燥。粗產(chǎn)物重300-400mg。EC-G的H-1NMR顯示了相似的圖樣；但是，顯然當(dāng)與有機(jī)EC-G相比時(shí)，該混合物是不純的。使用EC和葡糖胺的不同反應(yīng)比例，元素分析顯示了EC-G純度為63-77%。用制備型-HPLC(7.8x300mmC-18柱，水)(流速0.5mL/分鐘,100%水，UV235nm)來精制粗產(chǎn)物，180-240mg(收率60%)。在制備型-HPLC后，EC-G的H-l和C-13NMR顯示了另外的峰，提示有來自單EC-G或EC-葡糖胺、磺基-NHS和EDAC的雜質(zhì)。粗EC-G的制備型-HPLC精制使化學(xué)純度得到了某種附加的改善；但是，當(dāng)在氯化錫(II)存在下用99mTc標(biāo)記粗EC-G時(shí)，用葡糖酸鹽作為順式螯合劑可以使"raTc-EC-G的放射化學(xué)純度大于95%(如在放射-TLC和HPLC分析中所示)。實(shí)施例4細(xì)胞吸收研究比較經(jīng)水性方法和有機(jī)方法合成的產(chǎn)物為了進(jìn)一步確認(rèn)EC-G的生物活性，進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)分析。簡言之，在用99raTc-EC-G(2MCi/孔)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(50，000個(gè)細(xì)胞/孔)中，以各種時(shí)間間隔確定細(xì)胞吸收。細(xì)胞吸收分析表明，粗(未精制)EC-G和制備型-HPLC精制的EC-G沒有顯著的差異(附圖4)。用細(xì)胞培養(yǎng)或溶于水中的EC-G來確定體外穩(wěn)定性研究。在2-4周后使用Tc-EC-G,細(xì)胞吸收會有10-1W的降低。EC-G在水中的使用壽命顯示是17.26天。體內(nèi)成像研究顯示水性和有機(jī)反應(yīng)合成的EC-G之間沒有顯著差異。實(shí)施例5在水性反應(yīng)中使用Re-EC和葡糖胺的冷Re-EC-G的合成將Re-EC(255.8mg，0.5mmol)(來自實(shí)施例2)溶于NaOH(IN,4.5aiL)。向該暗紫色溶液中加入磺基-NHS(217.1mg,1mraol)和D-葡糖胺鹽酸鹽(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)(431.3mg，2mmol)。然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺-HC1(EDAC)(AldrichChemicalCo.,Milwaukee,WI)(191.7mg,1mmol)。測定其pH大于8。混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用以500截?cái)嗟腟pectra/POR分子多孑L膜(SpectrumMedicalIndustriesInc.,Houston,TX)透析該混合物24小時(shí)。在透析后，過濾產(chǎn)物，然后用冷凍干燥器(Labconco,KansasCity,MO)冷凍干燥。粗產(chǎn)物重276rag。水性Re-EC-G的H-lNMR顯示了相似的圖樣；但是，顯然當(dāng)與有機(jī)Re-EC-G化合物相比時(shí)，有一些雜質(zhì)的痕跡。有機(jī)冷Re-EC-G化合物的HPLC分析在272nm處顯示了一個(gè)峰；但是，水性冷Re-EC-G有兩個(gè)峰，其中水性冷Re-EC-G的1一個(gè)峰對應(yīng)于有機(jī)冷Re-EC-G化合物(分別為峰12.216和12.375)。剩余的峰是磺基-NHS和其他次要的雜質(zhì)。實(shí)施例6葡糖胺(活性藥物成分)的定量分析D-葡糖胺是由比色測定衍生的。簡言之，在攪拌下向D-葡糖胺鹽酸鹽(25g，0.12mol)的新制備的INNa0H(120mL)水溶液的溶液中加入對茴香醛(17mL,0.14raol)。在30分鐘后，開始結(jié)晶，將混合物冷卻過夜。然后過濾沉淀的產(chǎn)物并用冷水(60mL)洗滌，然后用EtOH-Et20(l:l)的混合物洗滌，得到2-脫氧-2-[對曱氧基亞爺基(氨基)]-D-吡喃葡萄糖(D-葡糖胺-茴香醛，32.9408g，110.8mmol，95.5%收率)m.p.165-166。C。H-lNMR確認(rèn)了該結(jié)構(gòu)。用1NNa0H水解粗EC-G(50mg)。將茴香醛加入到反應(yīng)溶液中。2小時(shí)后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。在氮?dú)庀抡舭l(fā)包含未反應(yīng)的茴香醛的氯仿層。用已反應(yīng)的茴香醛的重量來確定D-葡糖胺-茴香醛加合物中葡糖胺的量。實(shí)施例7EC-G中EC的定量分析用INNaOH水解粗EC-G(5Gmg)。將千基氯溶于二嗜烷(30mL)，然后加入該攪拌溶液中。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后用氯仿萃取。在氮?dú)庀抡舭l(fā)包含未反應(yīng)的千基氯的氯仿層。用已反應(yīng)的芐基氯的重量來確定EC-G中EC的量(表3)。實(shí)施例8EC-G中磺基-NHS和EDAC的定量分析在UV272nm處產(chǎn)生了磺基-NHS的標(biāo)準(zhǔn)曲線。將粗EC-G溶于水。從該標(biāo)準(zhǔn)曲線，在UV272nm處確定EC-G中磺基-NHS的量。通過從如表3所示的總EC-G重量中減去EC、葡糖胺和磺基-NHS來計(jì)算l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺-HCl(EDAC)的量。實(shí)施例9葡萄糖磷酸化分析的定量分析體外己糖激酶分析用來評價(jià)EC-G的葡萄糖磷酸化分析，使用試劑盒(SigmaChemicalCompany,MO),將氟脫氧葡萄糖(FDG，1.0mg)、EC-G(1.0mg)、D-葡糖胺(G，1.Qmg)和D-葡萄糖(2.5mg)溶于1mL(EC-G，G)或2.5mL(d-葡萄糖)的水。從其中移出200mL，并在2.5mL的水中稀釋。然后移出100jnL的等分部分，并與900|aL的無限r(nóng))葡萄糖反應(yīng)試劑的溶液混合，在37。C下培養(yǎng)3分鐘。然后在340nm的波長下測定磷酸化的葡萄糖和MDH。獲得FDG(340和347nm)、葡萄糖(301和342nm)、EC-G(303和342nm)和G(302和342nm)的峰。實(shí)施例10在EC-G(由水性反應(yīng)合成)中葡糖胺(活性藥物成分)的化學(xué)鑒定分析比色測定用于確定葡糖胺的量。制備硫酸銅(6.93g,在100mL水中)和酒石酸鉀鈉(34.6g，在包含IOgNaOH的100mL水中)的溶液。用堿性酒石酸銅溶液加入EC-G(25mg)和葡糖胺(標(biāo)準(zhǔn)品)，直至不存在紅色氧化銅沉淀的痕跡。由滴定體積確定EC-G中葡糖胺的量是8.7mg(35%w/w)(表3)。可替代地，如實(shí)施例5所述，攪拌下將D-葡糖胺鹽酸鹽(25g，0.12mol)加入到新鮮制備的INNaOH的水溶液(120mL)中，然后向該混合物中加入對-茴香醛(17mL，0.14mol)。30分鐘后，開始結(jié)晶，混合物冷卻過夜。過濾沉淀的產(chǎn)物，用冷水(60fflL)洗滌，然后用EtOH-Et20(l:l)洗滌，得到2-脫氧-2-[對-甲氧基亞千基(氨基)]-D-吡喃葡萄糖(D-葡糖胺-茴香醛，32.9408g,110.8鵬o1,95.5%收率)m.p.165-166。C。用INNaOH水解粗EC-G(50mg)。將茴香醛加入到反應(yīng)溶液中。30分鐘后，開始結(jié)晶，混合物冷卻過夜。過濾沉淀的產(chǎn)物，用冷水洗滌，確定熔點(diǎn)為165-166'C(包含18mg葡糖胺)。表3EC-G(由水性反應(yīng)合成)中葡糖胺和EC的定量分析理論值化合物分子量百分比(重量/重量)(100%)(65%)EC-G591EC268葡糖胺(G)179EC-G中的EC39%(234/591)25%EC-G中的G60%(356/591)39%_實(shí)驗(yàn)值_化合物_百分比(重量/重量)_方法EC-G中的EC30%比色法EC-G中的G35%比色法EC-G中的磺基-NHS34%UV(268nm)EDAC1%計(jì)算113實(shí)施例11在EC-G(由水性反應(yīng)合成的)中亞乙雙半胱氨酸(螯合劑)的化學(xué)鑒定分析使用兩種方法來確定EC-G的純度。在第一種方法中，使用比色測定來確定EC的量。制備碘(O.1mol/L)(13g，伴有36gKI，在1000mL水中)的溶液，向該碘溶液中加入EC-G(25.2mg)和EC(25mg)(標(biāo)準(zhǔn)品)。在標(biāo)準(zhǔn)EC中，沉淀出灰白色固體，但是在EC-G中沒有顯著的沉淀。使用滴定法(淡黃色(持續(xù)超過5分鐘))來確定EC-G中EC的量。每使用1mL的碘溶液相當(dāng)于13.4mg的EC。EC-G中的EC的量是7.6mg(30.2%w/w)。在第二種方法中，進(jìn)行硫醇基-EC-G加合物的熔點(diǎn)的測定。實(shí)施例1描述了S,S'-二-節(jié)基-N，N'-亞乙雙半胱氨酸(Bz-EC)的合成。簡言之，將EC(2.684g，lOmmol)溶于INNaOH(40mL)。將節(jié)基氯(5.063g,40mmol)溶于二p惡烷(30mL)并加入攪拌混合物中。30分鐘后，用濃HC1將溶液的pH調(diào)節(jié)至2。過濾沉淀，用水洗滌，并在三氟乙酸中重結(jié)晶。收率是79.0°/。(3.5454g),m.p.227-229°C(dec.)(報(bào)道為229-230。C)。然后用1NNaOH水解粗EC-G(50mg)，并加入節(jié)基氯(40mg)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用濃HC1將溶液的pH調(diào)節(jié)至2。過濾沉淀并用水洗滌，得到EC-爺基加合物，m.p.227-229。C(包含EC16mg)。實(shí)施例12在EC-G(由水性反應(yīng)合成的)中磺基-N-羥基琥珀酰亞胺(磺基-NHS)的化學(xué)鑒定分析通過UV(268nm)確定N-幾基磺基琥珀酰亞胺(磺基-NHS)的測定。在UV268nm處制作磺基-NHS的標(biāo)準(zhǔn)曲線。在該UV吸光度下，觀察到EC-G和EDAC的吸光度很差。將粗EC-G(50Mg/mL)溶于水，在268nm處測定吸光度。所評價(jià)的磺基-NHS是35±5%(w/w)。114實(shí)施例13放射化學(xué)純度和鑒定分析使用薄層色譜法(TLC)和高效液相色譜法(HPLC)來確定放射化學(xué)鑒定。對于TLC分析，用，Tc標(biāo)記水性和有機(jī)合成的EC-G,在浸漬有硅膠柱(ITLC-SG)的TLC條上點(diǎn)板，并用放射-TLC掃描儀掃描。"，c-EC-G(由水性合成)和參照標(biāo)準(zhǔn)品(有機(jī)合成的，Tc-EC-G)的保留因子(Rf)值是0.8(通過乙酸銨(1M):甲醇確定；4:l)或鹽水。對于HPLC分析，有機(jī)和水性合成的EC-G的化學(xué)純度分別是95.64%和90.52%。有機(jī)反應(yīng)合成的EC-G比由水性反應(yīng)合成的EC-G純度更高。用"，c標(biāo)記有機(jī)和水性合成的EC-G,并負(fù)栽到(20iaL，lmg/mLEC-G)C-18反相柱(水，半-制備型，7.8x300mm)上。99mTc-EC-G和冷Re-EC-G(有機(jī)合成的參照標(biāo)準(zhǔn)品)的保留時(shí)間(Rt)值是在11.7-13.5分鐘之間(通過100%水確定@0.5mL/分鐘，在210nm處的UV)。通過UV波長(210mn)檢測有機(jī)和水性合成的"Tc-EC-G，配對的放射性檢測器的測定值在上述范圍內(nèi)。體外細(xì)胞培養(yǎng)分析表明，Re-EC-G產(chǎn)生了劑量響應(yīng)曲線(附圖3),其可以有效對抗人淋巴瘤細(xì)胞。總結(jié)■通過HPLC和TLC測定，對于水性合成的EC-G，99mTc-EC-G的放射化學(xué)純度高于95%，這近似于有機(jī)合成的EC-G的放射化學(xué)純度?！鐾ㄟ^比色測定和元素分析測定，未標(biāo)記的水性EC-G的化學(xué)純度落在60-70%的范圍內(nèi)。通過比色測定和UV光譜測定明確鑒定了包含在EC-G化合物(不論是水性還是有機(jī)合成)中的所有雜質(zhì)，其中以Ww計(jì)，葡糖胺(35%)、EC(30%)、磺基-NHS(34。/。)和EDAC(10/0)?！霎?dāng)在UV210nm處通過HPLC測定時(shí)，未標(biāo)記的水性EC-G的化學(xué)純度與未標(biāo)記的有機(jī)EC-G相比非常良好，分別為90.52%對95.64%。隨在272nm處通過HPLC測定，水性99fflTc-EC-G的保留時(shí)間在冷Re-EC-G的范圍內(nèi)。國水性EC-G的NMRCH，"C)在冷Re-EC-G的范圍內(nèi)?！鍪褂梦礃?biāo)記的有機(jī)EC-G,標(biāo)記的有機(jī)EC-G和冷Re-EC-G作為參照標(biāo)準(zhǔn)品。■生物學(xué)分析(體外吸收和體內(nèi)成像)表明，水性和有機(jī)合成的EC-G之間沒有顯著地差異。實(shí)施例1468Ga-EC-G的純度分析經(jīng)放射-TLC分析通過有機(jī)和水性方法合成的6sGa-EC-G。附圖6顯示了有機(jī)產(chǎn)物(a)相對于水性產(chǎn)物(b)的純度改善。附圖7代表在C-18柱(Puresil，4.6x150mm,水，Milford，MA)上進(jìn)^f于的精制，用水洗脫，流速O.5ml/分鐘。經(jīng)UV和NaI進(jìn)行檢測。實(shí)施例15"Ga-EC-G的穩(wěn)定性分析附圖8描述了如放射-TLC所示的在狗血清中68Ga-EC-G的穩(wěn)定性研究。將100pL68Ga-EC-G(0.7mg/0.7ml，pH7.5，865pCi)加入到100pL狗血清中，培養(yǎng)O，30，60和120分鐘。接著，向每個(gè)樣品中加入200iaLMeOH，在用包含吡咬EtOH:水-1:2:4的系統(tǒng)洗脫前使其渦旋；Whatman并l紙。(a)"Ga-EC-G(0.7mg/0.7ml，pH7.5，865pCi);(b)100pL"Ga-EC-G,在100jaL狗血清中，時(shí)間=0;(c)時(shí)間=30分鐘；(d)時(shí)間=60分鐘；(e)時(shí)間=120分鐘；(f)68Ga-EC-BSA。附圖9描述了如蛋白質(zhì)結(jié)合測定所分析的在狗血清中"Ga-EC-G的穩(wěn)定性研究。在狗血清中用"Ga-EC-牛血清白蛋白(BSA)培養(yǎng)對照樣品。將IOOjiiL68Ga-EC-G(0.7mg/0.7ml，pH7.5，865uCi)加入到100yL狗血清，培養(yǎng)O，30，60和120分鐘，將活性計(jì)數(shù)，然后加入200MeOH，使樣品渦旋，離心1分鐘，然后將上清液和沉淀分別計(jì)數(shù)。沉淀中確定的計(jì)數(shù)表示在狗血清中"Ga-EC-G和蛋白質(zhì)的結(jié)合程度。在2小時(shí)后，蛋白質(zhì)結(jié)合率由18.6%提高至51.5%,提示靶向68Ga-EC-G的可能性。實(shí)施例16在乳腺癌細(xì)胞抹13762中"Ga-標(biāo)記的化合物的體外吸收研究附圖IO描述了在乳腺癌細(xì)胞林13762中"Ga-標(biāo)記的化合物的體外吸收研究。在13762細(xì)胞中進(jìn)行68Ga-EC和68Ga-EC-G的細(xì)胞吸收研究(l口Ci/50，000個(gè)細(xì)胞/孔)。在0.5-2小時(shí)，"Ga-EC-G的細(xì)胞吸收顯著(P<Q.01)高于對照"Ga-EC。實(shí)施例17心血管疾病的成像附圖11顯示了在具有乳腺腫瘤的大鼠中"，c-EC-ESMOLOL衍生物(300jaCi/大鼠)的平面閃爍成像。數(shù)字是在15-45分鐘時(shí)心臟/上縱隔(H/UM)計(jì)數(shù)密度(計(jì)數(shù)/像素)比率。附體11的線圖顯示了與位于側(cè)面的組織相比，心區(qū)計(jì)數(shù)/像素的比率更高。這些結(jié)果證明，,Tc-EC-ESMOLOL在心區(qū)成像中具有令人驚奇的有效性。附圖12顯示了新西蘭白兔中68Ga-EC-TMLPET成像的結(jié)果。給予兔"Ga-EC-三曱基賴氨酸(ES-TML)。在注射0.66mCi的68Ga-EC-TML后45分鐘時(shí)得到PET冠狀成像(順序?yàn)楸硞?cè)到腹側(cè))。注意到心臟中吸收很高，提示EC-TML涉及脂肪酸代謝。實(shí)施例18經(jīng)EC-二苯甲醇-Cbz-葡糖胺中間體的EC-G的有機(jī)合成的非限制性例子(參見附圖13)可以將EC-二苯甲醇-Cbz-葡糖胺溶于乙酸乙酯，通過加入MTBE或正己烷沉淀出來。這可以認(rèn)為是一種在獲得EC-G的方法中獲得純的倒數(shù)第二產(chǎn)物的方法。在研磨處理前EC-二苯甲醇-Cbz-葡糖胺的純度(HPLC)是約64%。在研磨后，純度是約68%(MTBE)或65%-80%(正己烷)。另一種認(rèn)為是精制產(chǎn)物的方法是通過使用Motage筒，因?yàn)檫@些筒中硅膠的活性大于快速分級硅膠。也嘗試了使用不同的溶劑系統(tǒng)的其他精制技術(shù)和方法作為色譜法的替代方案，其結(jié)果如下表4所示。在不同溶劑系統(tǒng)中嘗試沉淀。將EC-二苯曱醇-Cbz溶于所選擇的溶劑(A)，并緩慢加入到大體積的共溶劑(B)。但是，這些結(jié)果沒有能證明該途徑與其他方法一樣有效，因?yàn)榧兌雀淖兛珊雎圆挥?jì)。也使用所選擇的不同比率的溶劑系統(tǒng)嘗試研磨以進(jìn)行沉淀。研磨的結(jié)果也提示，物質(zhì)的純度對于某些應(yīng)用是不足的。也嘗試了柱色鐠，從前一周改變條件(15:l硅石粗，干燥地負(fù)栽到硅石上)。該方法使得可以進(jìn)行物質(zhì)的適度提純(由55A。/。到75A%)。表4通過沉淀和研磨的EC-二苯曱醇-Cbz精制溶劑A溶劑B沉淀結(jié)果研磨結(jié)果乙酸乙酯己坑粘性固體油曱醇水粘性油油DCM己坑粘性油油乙醇水粘性油油根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，可以制備和實(shí)施本文所述和要求保護(hù)的所有組合物和方法而無須過多實(shí)驗(yàn)。盡管在優(yōu)選的實(shí)施方案中已經(jīng)描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，可以在組脫離本發(fā)明的概念、精神和范圍。更特別地，顯而易見地，某些化學(xué)和物理相關(guān)的試劑可以取代本文所述的試劑，而實(shí)現(xiàn)相同或類似的結(jié)果。所有這些類似的取代和變更都是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，相信它們都在如附屬的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神、范圍和概念。參考文獻(xiàn)特別通過參考引入下列的參考文獻(xiàn)，其在一定程度上隊(duì)再次所列內(nèi)容提供示例性的方法或其他詳細(xì)補(bǔ)充。118u.s.專利5，605，672u.s.專利6，692，724u.s.專利6,737，247u.s.專利Appln.09/599，152u.s.專利Appln.10/627,763u.s.專利Appln.10/672,142u.s.專利Appln.10/703，405u.s.專利Appln.10/732，919Alauddin和Conti，Nucl.Med.Biol.，25(3):175-180，1998。Alauddin等人，Nucl.Med.Biol,23:787-792，1996。Alauddin等人，Nucl.Med.Biol,26:371-376，1999。Alberico等人，Surg.Oncol.Clin.N.Am.，13(1):13-35，2004。Angello等人，Am.J.Cardiol,60:528-533，1987。Benveniste和Davies，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,70(8):2276-2280，1973。Blondeau等人，Can.J.Chem.，45:49-52，1967。Bodansky，In:PeptideChemistry，2nded.，Springer-Verlag,NewYork,1993。Bolhuis等人，Int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quán)利要求1的方法，其中靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)包含選自0、N、S和P的原子。27.權(quán)利要求26的方法，其中該靶向配體的至少一個(gè)官能團(tuán)選自氨基、酰胺基，硫醇、羥基、醚、酯、羰基、羧酸、亞磺酰氨基、硫醚、硫酯和硫代羰基。28.權(quán)利要求1的方法，其中A、D、E和F各自獨(dú)立地是-C00H、-冊2或硫醇。29.權(quán)利要求l的方法，其中基團(tuán)A、B、C、D、E和F中的任意三個(gè)或四個(gè)一起形成選自的NS2、N2S、S4、N2S2、N3S和NS3的螯合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中該螯合物是N2S2。31.權(quán)利要求29的方法，其中A、D、E和F中的至少一個(gè)是受保護(hù)的-克醇。32.權(quán)利要求31的方法，其中該受保護(hù)的硫醇是用選自烷基卣、芐基卣、苯甲酰卣、磺酰卣、三苯甲基卣、甲氧基三苯曱基卣和半胱氨酸的硫醇保護(hù)劑保護(hù)的。33.權(quán)利要求29的方法，其中A、D，E和F中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的胺或B和C中的至少一個(gè)包含仲胺。34.權(quán)利要求33的方法，其中該受保護(hù)的胺是用選自氯曱酸芐酯、曱酸對硝基氯芐酯、氯曱酸乙酯、碳酸氫二叔丁酯、三苯曱基氯和曱氧基三苯甲基氯的胺保護(hù)劑保護(hù)的。35.權(quán)利要求1的方法，其中螯合劑-靶向配體共軛物還包含螯合劑和靶向配體之間的連接子。36.權(quán)利要求的方法35，其中該連接子選自肽、谷氨酸、門冬氨酸、溴乙基乙酸酯、乙二胺、賴氨酸和這些基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)的任意組合。37.權(quán)利要求1的方法，其中螯合劑共軛到一個(gè)以上的乾向配體上。38.權(quán)利要求l的方法，其中該靶向配體是組織特異性配體、抗菌劑、抗真菌劑或成像劑。39.權(quán)利要求38的方法，其中該靶向配體是選自藥物、DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑、抗代謝藥、耙向疾病細(xì)胞周期的化合物、基因表達(dá)標(biāo)記物、血管發(fā)生耙向配體、肺瘤標(biāo)記物、葉酸鹽受體耙向配體、凋亡細(xì)胞靶向配體、低氧靼向配體、DNA嵌入劑、疾病受體靼向配體、受體標(biāo)記物、肽、核苷酸、抗體、反義分子、siRM、谷氨酸鹽五肽、擬葡萄糖劑、氨磷汀、血管他丁、單克隆抗體C225、單克隆抗體CD31、單克隆抗體CD40、卡培他濱、脫氧胞苷酸、富勒烯、赫賽汀、人血清白蛋白、乳糖、喹唑啉、沙利度胺、轉(zhuǎn)鐵蛋白和三曱基賴氨酸的組織特異性配體。40.權(quán)利要求39的方法，其中該乾向配體是藥物。41.權(quán)利要求40的方法，其中該藥物是抗癌劑。42.權(quán)利要求41的方法，其中該抗癌劑選自他莫昔芬、托泊替康、LHRH、鬼臼毒素、秋水仙堿、內(nèi)皮抑素、拓優(yōu)得、塞替派、環(huán)磷酰胺、白消安、英丙舒凡、p底泊舒凡、benzodopa、卡波醒、meturedopa、uredopa、六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基膦酰胺、三亞乙基硫化磷酰胺、三羥曱蜜胺、布拉他辛、布拉它辛酮、苔蘚抑素、callystatin、CC-1065、阿多來新、卡折來新、比折來新、念珠藻環(huán)肽1、念珠藻環(huán)肽8、多拉司他汀、d畫armycin、KW-2189、CB1-TM1、艾榴素、7K鬼蕉堿、sarcodictyin、海綿素、苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、鳥嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、加里剎霉素、達(dá)內(nèi)霉素、氯膦酸鹽、埃斯波霉素、新抑癌蛋白生色團(tuán)、阿克拉霉素，放線菌素、authrarnycin、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素c、卡柔比星、洋紅霉素、嗜癌霉素、色霉素、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、表柔比星，依索比星、伊達(dá)比星、馬賽羅霹素、麥考酚酸、nogalarnycin、橄欖*素、培洛霉素、泊非霉素、嘌羅尊素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星、5-氟尿嘧啶(5-FU)、二曱葉酸，曱氨蝶呤、蝶羅呤、三曱曲沙、6-巰嘌呤、硫咪噪呤、硫鳥嘌呤、安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿拉伯糖苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯、氨魯米特、米托坦、曲洛司坦、亞葉酸、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺、5-氨基乙酰丙酸、恩尿嗜咬，安吖吱、bestrabucil、比生群、edatraxate、defofamine、秋7JC仙胺、地吖醌、elformithine、依利醋銨、埃博霉素、依托格魯、硝酸鎵、羥基脲、香菇多糖、氯尼達(dá)明、美坦生類化合物、米托胍腙、莫哌達(dá)醇、二胺硝吖啶、噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼、PSK多糖復(fù)合物、雷佐生、利索新、西佐喃、鍺螺胺、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2'，2〃-三氯三乙胺、單端孢霉烯族化合物、烏拉坦、長春地辛、達(dá)卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、gacytosine、阿拉伯糖苷(〃Ara-C〃)、環(huán)磷酰胺、多西他賽、苯丁酸氮芥、6-硫鳥嘌呤、巰嘌呤、曱氨蝶呤、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、長春堿、鉑、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞濱、諾安托、替尼泊苷、依達(dá)曲沙、柔紅霉素、氨基蝶呤、希羅達(dá)、伊班膦酸鹽、伊立替康、RFS2000、二氟甲基鳥氨酸(DMFO)、維曱酸和卡培他濱。43.權(quán)利要求40的方法，其中該藥物是心血管藥物。44.權(quán)利要求的方法43，其中該心血管藥物選自抗高脂蛋白劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗血栓劑、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、血液凝結(jié)劑、血栓溶解劑、抗心律不齊劑、抗高血壓劑、血管加壓劑、抗-血管緊張素II劑、后負(fù)荷-前負(fù)荷減小劑、利尿劑和正性肌力劑。45.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自氟喹諾酮類抗生素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、勒托替康、依沙替康和盧比替康的DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑。46.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自硫唑嘌呤、巰噤呤、嘧啶、磺胺類藥物、曱氨蝶呤、四氫葉酸鹽、葉酸、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、氟尿嘧啶、氟尿苷和吉西他濱的抗代謝藥。47.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自腺苷、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG和鳥嘌呤的疾病細(xì)胞周期靼向配體。48.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是基因表達(dá)標(biāo)記物，其為表皮生長因子受體配體。49.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自C0X-2抑制劑、抗EGF受體、赫賽汀、血管他丁和沙利度胺的血管發(fā)生乾向配體。50.權(quán)利要求49的方法，其中該C0X-2抑制劑是塞來考昔、羅非考昔或艾托考昔。51.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自PSA、ER、PR、CA-125、CA-199、CEA、AFP、干擾素、BRCA1、HER-2/neu、環(huán)砩酰胺、p53和內(nèi)皮抑素的腫瘤標(biāo)記物。52.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自葉酸鹽、甲氨蝶呤和拓優(yōu)得的葉酸鹽受體靶向配體。53.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自TRAIL單克隆抗體、細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的底物和Bcl家族成員的凋亡細(xì)胞靶向配體。54.權(quán)利要求39的方法，其中該耙向配體是低氧耙向配體.55.權(quán)利要求54的方法，其中該低氧靶向配體是腫瘤低氧乾向配體、心肌缺血標(biāo)記物、心存活組織標(biāo)記物、充血性心力衰竭標(biāo)記物或靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物。56.權(quán)利要求55的方法，其中該低氧靶向配體是選自膜聯(lián)蛋白V、秋水仙堿、硝基咪唑、絲裂霉素、曱硝唑、99mTc-HL91和Cu-ATSM的肺瘤低氧耙向配體。57.權(quán)利要求55的方法，其中該低氧靶向配體是選自白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子oc、基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶、細(xì)胞間粘附分子、血管粘附分子、可溶性CD40配體、胎盤生長因子、高敏感性C反應(yīng)蛋白、缺血性修飾白蛋白、游離脂肪酸，膽堿和腺苷的心肌缺血標(biāo)記物。58.權(quán)利要求55的方法，其中該低氧靶向配體是選自磷脂酶C、肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶、一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、凝血噶烷、L-精氨酸和L-瓜氨酸的心存活組織標(biāo)記物。59.權(quán)利要求55的方法，其中該低氧靶向配體是選自白細(xì)胞介素-1、心營養(yǎng)素-1、類胰島素生長因子、表皮生長因子、酪氨酸激酶受體、血管緊張素II和曱硝唑的充血性心力衰竭標(biāo)記物。60.權(quán)利要求55的方法，其中該低氧靶向配體是選自絲裂原素活化蛋白激酶、環(huán)腺苷酸、磷脂酶C、二磷酸磷脂酰肌醇、三磷酸肌醇、二酰甘油、酪氨酸激酶和甲硝唑的靜止/應(yīng)激心臟組織標(biāo)記物。61.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自7-氨基放線菌素、乙啡啶、原黃素、柔紅霉素、多柔比星和沙利度胺的DNA嵌入劑。62.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自神經(jīng)肽Y、降4丐素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)和血管活性腸肽的肽。63.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是選自腺噪呤、胸腺嘧啶、鳥噤呤、胞嘧咬和尿嗜咬的核苷酸。64.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是與肌4丐蛋白、原肌球蛋白、肉膜、膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶或基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑結(jié)合的抗體。65.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是谷氨酸鹽五肽。66.權(quán)利要求39的方法，其中該靶向配體是擬葡萄糖劑。67.權(quán)利要求66的方法，其中該擬葡萄糖劑選自脫氧葡萄糖、葡糖胺、四乙?；咸前贰⑿旅顾?、卡那霉素、慶大霉素、巴龍霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、小諾米星、利維霉素、地貝卡星、異帕米星、阿司米星和氨基糖苷。68.權(quán)利要求39的方法，其中該耙向配體是選自雌激素、雄激素、黃體生成素、促黃體激素釋放激素(LHRH)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、黃體酮、四乙酸甘露糖、oc-p-酪氨酸、酪氨酸、酪氨酸衍生物、雌酮、他莫昔芬或ot-甲基酪氨酸的疾病受體的耙向配體。69.—種組合物，包含通過權(quán)利要求1的方法合成的螯合劑-耙向配體共輒物。70.—種組合物，包含通過權(quán)利要求7的方法合成的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物。71.—種組合物，包含通過權(quán)利要求8的方法合成的螯合劑-耙向配體共扼物。72.權(quán)利要求71的組合物，其中還限定為通過權(quán)利要求12的方法合成的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共輒物。73.權(quán)利要求72的組合物，其中(a)金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物螯合物包含螯合到選自，Tc、68Ga、環(huán)Re和mRe的金屬離子上的亞乙雙半胱氨酸；(b)該靶向配體包含選自葡糖胺、脫氧葡萄糖、甲硝唑、膜聯(lián)蛋白V、鳥嘌呤和LHRH的配體；和(c)螯合劑和該靶向配體是經(jīng)酰胺鍵或酯鍵共軛的。74.—種用于制備成像劑、治療劑或放射/治療劑的試劑盒，包含一個(gè)或多個(gè)密封的容器和在一個(gè)或多個(gè)密封的容器中的預(yù)定量的包含螯合劑-靶向配體共軛物的組合物，所述螯合劑-耙向配體共輒物是通過包含權(quán)利要求8的方法的方法制備的。75.權(quán)利要求74的試劑盒，其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約70%至約99.9%之間。76.權(quán)利要求74的試劑盒，其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約80%至約99.9%之間。77.權(quán)利要求74的試劑盒，其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。78.權(quán)利要求74的試劑盒，其中螯合劑-耙向配體共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。79.權(quán)利要求74的試劑盒，其中還包括金屬離子。80.權(quán)利要求79的試劑盒，其中金屬離子是放射性核素。81.—種在個(gè)體中使位點(diǎn)成像，診斷疾病或治療疾病的方法，包括(a)獲得金屬離子-標(biāo)記的-螯合劑靶向配體共軛物；和(b)給該個(gè)體施用藥學(xué)或診斷有效量的金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共扼物，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物是通過包含權(quán)利要求12所述的方法的方法制備的，其中使該位點(diǎn)成像，診斷疾病或治療疾病。82.權(quán)利要求81的方法，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-耙向配體共軛物的純度在約70%至約99:9%之間。83.權(quán)利要求81的方法，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約80%至約99.9%之間。84.權(quán)利要求81的方法，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。85.權(quán)利要求81的方法，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑共軛物包含亞乙雙半胱氨酸。86.權(quán)利要求81的方法87.權(quán)利要求81的方法88.權(quán)利要求81的方法的方法。其中該金屬離子是放射性核素。其中該個(gè)體是人。其中該方法還限定為一種治療癌癥個(gè)體89.權(quán)利要求88的方法，其中癌癥是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、腎癌、皮膚癌、頭和頸癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宮癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睪丸癌、淋巴瘤或白血病。90.權(quán)利要求81的方法，其中該該方法還限定為一種進(jìn)行放射/化學(xué)雙重治療的方法。91.權(quán)利要求90的方法，其中還包括施用過度增殖性疾病治療的一種或多種次級形式。92.權(quán)利要求81的方法，其中還限定為一種在個(gè)體中使位點(diǎn)成像的方法，包括由位于該位點(diǎn)的金屬離子標(biāo)記的-螫合劑-靶向配體共軛物來檢測信號。93.權(quán)利要求92的方法，其中用選自PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、光學(xué)成像和超聲法的技術(shù)來檢測信號。94.權(quán)利要求81的方法，其中要成像的位點(diǎn)是腫瘤或心臟。95.權(quán)利要求81的方法，其中還限定為一種成像、診斷或治療患心血管疾病的個(gè)體的方法。96.權(quán)利要求95的方法，其中還包括進(jìn)行一種或多種附加的診斷或成像程序以評價(jià)個(gè)體的心血管疾病。97.權(quán)利要求95的方法，其中心血管疾病是心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌癥、瓣膜性心臟病、心律失常、先天性心臟病、心絞痛、非心臟性循環(huán)充血、收縮性心力衰竭、收縮功能正常的心力衰竭或右側(cè)心力衰竭。98.權(quán)利要求97的方法，其中心血管疾病是心肌梗塞、心肌缺血或心絞痛并且該方法還包括將個(gè)體的心臟成4象。99.權(quán)利要求81的方法，其中該金屬離子標(biāo)記的-螯合劑-靶向配體共軛物是"，c-EC-葡糖胺、mRe-EC-葡糖胺或"'Re-EC-葡糖胺。100.—種合成受保護(hù)的螯合劑的方法，包括，(a)獲得下式的螯合劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中:A、D、E和F各自獨(dú)立地是H、低級烷基、-C00H、-NH2、或硫醇，其中至少一個(gè)位置是-C00H、-NH2或硫醇；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)廣；Ri、R2、113和R4各自獨(dú)立地是H或低級烷基；和X選自-CH2-CH廣、—CH廣CH廣CH2-、-CH2—C(0)-、—C(0)—CH廣、-c(o)-(^2-(^2-和-(:11廣(:112-c(o)-;和(b)分別用羧酸保護(hù)劑、胺保護(hù)劑或硫醇保護(hù)劑保護(hù)-C00H、-NH2或-克醇。101.權(quán)利要求100的方法，其中該方法是在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行的。102.權(quán)利要求100的方法，其中受保護(hù)的螯合劑是受保護(hù)的亞乙雙半胱氨酸。103.權(quán)利要求100的方法，還包括精制步驟，包括螯合金屬離子的螯合步驟，除去至少一個(gè)保護(hù)基或這些步驟的任意組合。104.權(quán)利要求103的方法，其中該受保護(hù)的螯合劑的純度是約70%至約99.9%之間。105.權(quán)利要求103的方法，其中該受保護(hù)的螯合劑的純度是約80%至約99.9%之間。106.權(quán)利要求103的方法，其中該受保護(hù)的螯合劑的純度是約90%至約99.9%之間。107.權(quán)利要求100的方法，其中當(dāng)A和D分別是-NH2時(shí)，B和C都不是仲或叔胺。108.下式的螯合劑-靶向配體共軛物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A、D、E和F各自獨(dú)立地包含H、低級烷基、-C00H、受保護(hù)的羧酸、-冊2、受保護(hù)的胺、硫醇、受保護(hù)的硫醇、未保護(hù)的靶向配體或受保護(hù)的耙向配體，其中A、D、E和F中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的羧酸、受保護(hù)的胺或受保護(hù)的硫醇并且A、D、E和F中的至少一個(gè)包含受保護(hù)的靼向配體或未保護(hù)的靶向配體；B和C各自獨(dú)立地是仲胺、叔胺、-S-、-S(0)-或-S(0)2-；Ri、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H或低級烷基；X選自-CH廣CH廣、-CH廣CH廣CH廣、-CH2-C(0)-、-C(0)-CH廣、-C(0)-CH廣CH廠和-CH廣CH廣C(0)-;并且其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約70%至約99.9%之間。109.權(quán)利要求108的組合物，其中螯合劑-把向配體共軛物的純度在約80%至約99.9%之間。110.權(quán)利要求108的組合物，其中螯合劑-靶向配體共軛物的純度在約90%至約99.9%之間。111.權(quán)利要求108的組合物，其中還限定為金屬離子標(biāo)記的-螫合劑-耙向配體共輒物。112.權(quán)利要求lll的組合物，其中還限定為"，c-EC-^Re-EC-葡糖胺或187！16-EC-葡糖胺。全文摘要公開了合成螯合劑-靶向配體共軛物的新方法，包含這些共軛物的組合物，以及這些共軛物的治療和診斷用途。包含螯合劑-靶向配體共軛物的組合物任選螯合到一種或多種金屬離子。也公開了以高純度合成這些組合物的方法。也公開了用這些新組合物在個(gè)體中成像、治療和診斷疾病的方法，例如在個(gè)體中使腫瘤成像的方法和診斷心肌缺血的方法。文檔編號A61K47/48GK101678118SQ200780044931公開日2010年3月24日申請日期2007年7月2日優(yōu)先權(quán)日2006年10月5日發(fā)明者D·J·楊,于東防申請人:得克薩斯大學(xué)體系董事會