一種枸櫞酸托法替布的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的制備方法，包括如下步驟：以1?芐基?4?甲基?2，6?二氫?3?酮哌啶為起始原料，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱還原反應(yīng)得到1?芐基?4?甲基?3?酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)?順式?1?芐基?4?甲基?3?甲氨基?哌啶二鹽酸鹽；與4?氯吡咯并嘧啶的對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)產(chǎn)物4?氯?7?(甲基?4?苯磺?；?吡咯并嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，脫保護(hù)得到[(3R，4R)?1芐基?4?甲基?哌啶?3?基]?甲基?(7H?吡咯并[2，3?d]嘧啶?4?基)?胺，經(jīng)過(guò)脫芐基保護(hù)、?；磻?yīng)、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。本發(fā)明工藝路線短，工藝周期短，采用催化劑進(jìn)行手性合成，提高產(chǎn)品的純度，降低成本、產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)便。
【專利說(shuō)明】
_種枸橡酸托法替布的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 枸橡酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月獲 FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市銷售，商品名稱XELJANZA制劑為片劑，規(guī)格為5mg(以托法替布計(jì)）。 適用于對(duì)甲氨蝶呤應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者的治 療。它可用作單藥療法或與甲氨蝶呤或其它非生物性緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)聯(lián)用。
[0003] 現(xiàn)有免疫抑制劑作用的靶標(biāo)分子的組織分布廣泛，因而選擇性較差，容易產(chǎn)生多 向性毒性不良反應(yīng)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，必須尋找分布呈特異性的免疫抑制劑作用靶點(diǎn)。 JAK3特異性分布于淋巴系統(tǒng)，但JAK3和其同家族的JAK2同源性非常高，結(jié)構(gòu)和功能非常類 似，現(xiàn)有JAK3抑制劑均存在抑制JAK2的不良反應(yīng);而對(duì)JAK2的抑制將導(dǎo)致造血系統(tǒng)功能障 礙，如血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血等。因此，對(duì)這類化合物仍需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化， 以提高其對(duì)JAK3抑制作用的選擇性。托法替布作為一種新研發(fā)的JAK3抑制劑，其選擇性抑 制作用大大提高。Chrencik等、Meyer等報(bào)道對(duì)托法替布的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其 手性結(jié)構(gòu)決定其能夠結(jié)合至JAK3分子上，從而抑制JAK3磷酸化，進(jìn)一步導(dǎo)致STAT磷酸化受 阻，造成下游炎性細(xì)胞因子合成受到抑制。盡管目前對(duì)托法替布的作用機(jī)制尚未完全明確， 但大量研究已證實(shí)該藥主要阻斷JAK3、JAK1，輕度阻斷JAK2，基本不阻斷TYK2，可見該藥主 要抑制IFN- γ、IL-6等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，輕度抑制IL-12、IL-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)抑制Thl細(xì) 胞分化和病理性Thl7細(xì)胞增殖。Karaman等經(jīng)酶活性抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，托法替布對(duì)JAK1、JAK2、 JAK3和TYK2的半數(shù)抑制濃度（IC50)分別為3.2nM、4. InM、1.6nM和34.OnM，對(duì)JAK3的IC50是 一同檢測(cè)的80多種激酶的近1000倍;結(jié)果顯示托法替布對(duì)JAK家族的抑制作用具有高選擇 性和特異性。Meyer等經(jīng)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，托法替布對(duì)JAK1/JAK3的抑制作用強(qiáng)于JAK2和TYK2; 檢測(cè)托法替布對(duì)STAT磷酸化的抑制作用顯示，托法替布抑制JAK1/JAK3調(diào)節(jié)的STAT磷酸化 的IC50為25~60nM，抑制JAK2調(diào)節(jié)的STAT磷酸化的IC50為1377nM。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，抑制炎 性滑膜組織中的IL-17、IFN- γ以及抑制⑶4+T細(xì)胞增殖，可以調(diào)控托法替布的治療作用。 Maeshima等研究表明，托法替布在治療早期僅局限于抑制⑶4+Τ細(xì)胞（主要是Thl、Thl7細(xì) 胞)增殖及特定細(xì)胞因子(主要是IL-UIFN- γ )表達(dá)，隨著治療逐步深入，又可進(jìn)一步抑制 IL-6、IL-8合成表達(dá)，從而間接抑制⑶14細(xì)胞和RA患者滑膜成纖維細(xì)胞增殖，抑制已損傷的 軟骨組織進(jìn)一步破壞。
[0004] 枸櫞酸托法替布結(jié)構(gòu)中含有C3與C4兩個(gè)手性中心，其中文化學(xué)名稱:3-((3R，4R)_ 4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽； 分子式:C 16H2〇N60 · C6H8〇7;分子量:504.5; CAS登記號(hào)：540737-29-9，結(jié)構(gòu)式如下：
[0006] 枸櫞酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)_甲基胺二鹽酸鹽進(jìn)行縮合得到托法替布，然后再成枸櫞酸鹽。目前現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的路 線主要有以下幾條：
[0007] 路線一：中國(guó)專利CN02810817
[0009]路線二：中國(guó)專利200680027901
[0011] 路線三:在中國(guó)專利200680027901還描述了另一種合成路線如下
[0012]
[0013]路線四：Tetrahedron Letters (2013)，Asymmetric Total Synthesis of Tofacitinib
[0015] 路線一中直接將4-氯吡咯并嘧啶（1)與（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲 基胺(2)縮合，產(chǎn)率低并且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副反應(yīng)產(chǎn)物較多，產(chǎn)物需要硅膠柱分離;路線二中將 4_氯吡咯并嘧啶保護(hù)后再與（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺縮合，需要使用 手性原料(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺原料進(jìn)行反應(yīng)，獲得的終產(chǎn)品手性 純度不高；路線三采用2,4_二氯-7H-吡咯并嘧啶（1-3)與（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(2)縮合，容易發(fā)生兩個(gè)氯均被縮合的副反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的雜質(zhì)將不好分離； 路線四中化合物2-2不能商業(yè)化購(gòu)得，需要由化合物2-3經(jīng)4步反應(yīng)合成，并且反應(yīng)條件較為 苛刻，需要低溫(-78 °C )、嚴(yán)格無(wú)水等條件，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016]關(guān)于枸櫞酸托法替布的中間體化合物(3R，4R)-( 1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基 胺二鹽酸鹽的制備，目前一般采用3-氨基-4-甲基吡啶為原料，與碳酸二甲酯反應(yīng)得(4-甲 基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后經(jīng)過(guò)Pd/C催化氫化得順-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲 酯，順-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯與溴芐反應(yīng)得順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)氨 基甲酸甲酯，經(jīng)LiAlH 4還原成鹽酸鹽得順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）甲胺二鹽酸鹽，經(jīng)L-二對(duì)甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）甲胺-L-二對(duì) 甲苯磺酰酒石酸，然后與4-碘-7H-吡咯并嘧啶反應(yīng)。
[0018] 順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）甲胺二鹽酸鹽經(jīng)L-二對(duì)甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA) 拆分得到（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）甲胺-L-二對(duì)甲苯磺酰酒石酸，該步反應(yīng)的 問(wèn)題是:前期已經(jīng)通過(guò)4步反應(yīng)合成順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）甲胺二鹽酸鹽，步驟長(zhǎng)， 收率低，得到的產(chǎn)物經(jīng)L-二對(duì)甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)進(jìn)行拆分，拆分收率更低，以至于手 性側(cè)鏈的整體收率更低，手性異構(gòu)體通過(guò)拆分很難控制拆分完全，導(dǎo)致手性純度不高。
[0019] 還有文獻(xiàn)報(bào)道采用手性合成的方法，以5-羥基-2-哌啶酮為原料，先后進(jìn)行羥基、 仲胺保護(hù)，氧化成環(huán)烯，不對(duì)稱加成、還原脫羥基保護(hù)基得(3R，4R)3-羥基-4-甲基吡啶-1-羧酸叔丁酯。
[0020]
[0021 ]該路線為5步反應(yīng)，路線長(zhǎng)，收率低，采用叔丁基鋰不穩(wěn)定，不適合放大生產(chǎn)。
[0022] 綜上所述，考慮到上述已知制備方法存在的不足，本發(fā)明提供了一種改良的枸櫞 酸托法替布的制備方法，以彌補(bǔ)上述制備方法存在的缺陷，從而滿足枸櫞酸托法替布的工 業(yè)化生產(chǎn)需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作 簡(jiǎn)單，雜質(zhì)少，選擇性高，產(chǎn)品純度和收率高的枸櫞酸托法替布的制備方法。
[0024] 本發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0025] -種枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0026] a、以1-芐基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶為起始原料，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱還原反應(yīng)得到 1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3_甲氨基-哌啶二鹽酸鹽；
[0027] b、（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯吡咯并嘧啶的 對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)產(chǎn)物4-氯-7-(甲基-4-苯磺?；?吡咯并嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，脫保護(hù)得到 [(3R，4R) -1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-胺；
[0028] 〇、[(31?，410-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）- 胺經(jīng)過(guò)脫芐基保護(hù)、?；磻?yīng)、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。
[0029]其合成路線如下：
[0030] 步驟a路線：
[0036] 優(yōu)選的，步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)催化劑為[Ir(C0D)Cl]2(l，5_環(huán)辛二烯氯 化銥二聚體），配體為(R)-ME0-BiPhep[(R)-( + )-(6,6'_二甲氧基聯(lián)苯_2,2'_基)雙(二苯基 膦）]。所述手性催化劑為由TiCl4、NEt 3和NaBH(0AC)3組成的催化劑體系。所述不對(duì)稱還原反 應(yīng)催化劑[&化00)(：1]2、配體(1〇-]^0^?116?與底物的摩爾比為1 :0.9~1.5:100。所述 11(：14、陬仏恥8!1((^〇3與底物的摩爾比為1 :0.9~1.5:0.9~1.5:100。所述不對(duì)稱還原反 應(yīng)所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、 乙酸乙酯或二氧六環(huán)，所述手性催化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯 甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或二氧六環(huán)。所述不對(duì)稱還原反應(yīng)所 用有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃或二氯甲烷。所述不對(duì)稱還原反應(yīng)在〇°C-45°C范圍內(nèi)進(jìn)行，手 性催化反應(yīng)在0 °C -45 °C范圍內(nèi)進(jìn)行。
[0037]優(yōu)選的，步驟b中，所述4-氯吡咯并嘧啶的對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)產(chǎn)物為4-氯-7-(甲 基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶；（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基）吡咯并嘧啶進(jìn)行縮合，然后堿性條件下脫掉磺?；Ｗo(hù)得到 [(3R，4R) -1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-胺。
[0038] 優(yōu)選的，步驟c中，所述[(3R，4R)-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-胺經(jīng)過(guò)脫芐基保護(hù)基，然后與N-羥基丁二酰亞胺氰乙酸酯進(jìn)行酰化反 應(yīng)生成托法替布，然后和枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。
[0039] 手性化合物的合成在目前主要有四種途徑，第一種途徑是拆分，這個(gè)方法產(chǎn)生 50%無(wú)用的對(duì)映體，收率低，不容易拆分完全。第二種途徑是轉(zhuǎn)化，用不改變?cè)惺中缘姆?應(yīng)把原料轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。第三種方法是分子內(nèi)手性傳遞，在一些誘導(dǎo)下，還原后的新產(chǎn)生 的手性中心的某一構(gòu)型會(huì)占多數(shù)。第二種和第三種方法中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和原料相似，因此應(yīng) 用范圍受到了限制。第四種途徑為分子間手性轉(zhuǎn)化，在手性催化劑的作用下，從同一種原料 化合物分子可以產(chǎn)生多種產(chǎn)物手性化合物分子，他們的結(jié)構(gòu)和原料化合物完全不同，這是 目前最好的手性化合物合成方法。主要難點(diǎn)是如何得到手性催化劑，手性分子催化劑是由 活性的金屬中心和手性配體構(gòu)成。金屬中心決定催化劑的反應(yīng)活性，手性配體控制立體化 學(xué)，即對(duì)映選擇性。
[0040] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
[0041 ] 1)本發(fā)明采用手性合成的方式制備枸櫞酸托法替布關(guān)鍵中間體，該方法以1-芐 基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶為起始原料，首先在不對(duì)稱還原體系作用下進(jìn)行手性還原， 催化體系為[Ir(⑶D)C1]2和（R)-MEO-BiPhep，得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在由 TiCl4、NEt3和NaBH(0AC)3組成的手性催化體系作用下生成（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3_甲氨基-哌啶二鹽酸鹽;該反應(yīng)立體選擇性好，轉(zhuǎn)化率接近100%，產(chǎn)物容易純化，光學(xué)純 度能控制在98%以上;該反應(yīng)條件溫和，不需要加熱或者低溫反應(yīng)，降低設(shè)備成本及操作難 度;收率好且穩(wěn)定，所用的手性分子催化劑容易得到，而且可以循環(huán)利用，節(jié)約成本，實(shí)現(xiàn)綠 色合成。
[0042] 2)在所選擇原料中，4-氯吡咯并嘧啶不僅為本品的合成中間體，也是其他藥品合 成的重要中間體，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)充足，可商業(yè)化獲得。
【具體實(shí)施方式】
[0043]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。
[0044] 起始原料I-芐基-4_甲基_2，6_二氛_3_酬哌啶的制備方法為:米用原料節(jié)胺和漠 乙酸乙酯經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)，得到為1-芐基-3.5-二酮哌啶（參考文獻(xiàn)1:此71111，1^!1.￥.;51^111， Irene；Bohr,Henrik；Abrahamsen,Bjarke；Nielsen,Birgitte；Jens en,Anders A.；Bunch, Lennart;Journal of Medicinal Chemistry，2012，vol.55，#llp.5403_5412)，再通過(guò)甲氧 基化反應(yīng)、硼氫化鈉還原制備得到1-芐基-2，6-二氫-3-酮哌啶（參考文獻(xiàn)2 : Chen Ling-Ching;Wang，Eng_Chi;Lin，Jen-Hom;Wu，Shihn-Sheng;Heterocycles，1984，vo1·22，# 12p. 2769-2773)，然后和甲醛反應(yīng)得到1-芐基-4-羥甲基-2,6-二氫-3-酮哌啶，最后采用參 考文獻(xiàn)2的反應(yīng)條件以硼氫化鈉還原得到1-芐基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶。合成工藝路 線如下：
[0046]備注：工藝路線中的 2mol%catalyst 為(R)-l，l'_ 聯(lián)二萘酚(R)-BINOL。
[0047] 實(shí)施例1: (3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽的合成
[0048] 先將[1^030)(：1]2(0.78，1111111〇1)和（1〇-]\^0^?1^^(0.68，1111111〇1)混懸于20〇1111四 氫呋喃中，反應(yīng)2小時(shí)，然后加入1-芐基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶（20. lg，100mmol)，室 溫下，往反應(yīng)液中通入氫氣，控制壓力為5atm，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水硫酸干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌 啶 18.34g，收率90.3 %，光學(xué)純度99.0 % (HPLC法）。
[0049] 將TiCl4(0 · 2g，lmmol)，NEt3(0. lg，lmmol)混懸于200ml四氫咲喃中，然后加入1-節(jié) 基-4-甲基-3-酮哌啶(20.38，100!11111〇1)，室溫下向反應(yīng)液中加入甲胺溶液(7.758，100臟〇1) 反應(yīng)4小時(shí)，加入似8!1((^〇 3(0.28，1111111〇1)、冰醋酸21111，控溫25°(：反應(yīng)，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全 后。加入飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用35 %鹽酸乙醇重 結(jié)晶，得到（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽16.3g，收率80.3%，光 學(xué)純度 99.2%(HPLCfe)。
[0050] 實(shí)施例2: (3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽的合成
[0051] 先將[1^<：00)(：1]2(0.78，1111111〇1)和（1〇-]\^0^?116?(0.58,0.9111111〇1)混懸于2001111 二氯甲烷中，反應(yīng)2小時(shí)，然后加入1-芐基-4-甲基-2,6-二氫-3-酮哌啶（20.1g，100mmol)， 控溫0 °C，往反應(yīng)液中通入氫氣，控制壓力為5atm，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水硫酸干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶18.55g，收率91.3%，光學(xué)純度99.4%(即^：法）。
[0052]將TiC14(0.2g，lmmol)，NEt3(0.09g，0.9mmol)混懸于200ml二氯甲烷中，然后加入 1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶（20.3g，lOOmmol)，控溫0 °C向反應(yīng)液中加入甲胺溶液（8.5g， 11 Ommo 1)反應(yīng)4小時(shí)，加入NaBH( 0AC) 3 (0 · 19g，0 · 9mmo 1)、冰醋酸2ml，控溫0 °C反應(yīng)，薄層監(jiān) 控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用35 % 鹽酸乙醇重結(jié)晶，得到(3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽16.9g，收率 83.0%，光學(xué)純度99.5% (HPLC法）。
[0053] 實(shí)施例3: (3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽的合成
[0054] 先將[14<：00)(：1]2(0.78，1111111〇1)和（1〇-]\^0^?1^^(0.9 8，1.5111111〇1)混懸于2001111 甲苯中，反應(yīng)2小時(shí)，然后加入1-芐基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶（20.1g，100mmol)，控溫 35°C，往反應(yīng)液中通入氫氣，控制壓力為5atm，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水硫酸干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌 啶 18.69g，收率 92.0%，光學(xué)純度 99.1%(HPLCfe)。
[0055] 將TiCl4(0 · 2g，lmmol)，NEt3(0 · 15g，1 · 5mmol)混懸于200ml 甲苯中，然后加入1-節(jié) 基-4-甲基-3-酮哌啶（20.3g，lOOmmol)，控溫35 °C向反應(yīng)液中加入甲胺溶液（9.32g， 120mmol)反應(yīng)4小時(shí)，加入NaBH(0AC)3(0.32g，1.5mmol)、冰醋酸2ml，控溫35°C反應(yīng)，薄層監(jiān) 控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用35 % 鹽酸乙醇重結(jié)晶，得到(3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽17.2g，收率 85.0%，光學(xué)純度99.0% (HPLC法）。
[0056] 實(shí)施例4: (3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽的合成
[0057]先將[Ir(C0D)Cl]2(0 · 7g，lmmol)和（R)-MEO-BiPhep(O · 7g，1 · 2mmol)混懸于200ml 四氫呋喃中，反應(yīng)2小時(shí)，然后加入1-芐基-4-甲基-2,6-二氫-3-酮哌啶（20. lg，lOOmmol)， 控溫45°C，往反應(yīng)液中通入氫氣，控制壓力為5atm，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全后。加入飽和食鹽水 洗滌，無(wú)水硫酸干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1-芐基-4-甲基- 3- 酮哌啶19.3g，收率95.0%，光學(xué)純度99.5% (HPLC法）。
[0058]將TiCl4(0 · 2g，lmmol)，NEt3(0 · 12g，1 · 2mmol)混懸于200ml四氫咲喃中，然后加入 1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶（20.38，100臟〇1)，控溫45°(：向反應(yīng)液中加入(8.58，110111111〇1)反 應(yīng)4小時(shí)，加入NaBH( 0AC) 3 (0.25g，1.2mmo 1)、冰醋酸2ml，控溫45 °C反應(yīng)，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全 后。加入飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，有機(jī)相濃縮，殘余物用35 %鹽酸乙醇重 結(jié)晶，得到（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽17.2g，收率84.5%，光 學(xué)純度 99.6%(HPLCfe)。
[0059] 實(shí)施例5:[(3R，4R)-l芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4- 基)-胺的合成
[0060] 反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉（10.0g，250mmol)，加水溶解，制成10 %的溶液備用，另一 反應(yīng)瓶中加入丙酮80g、對(duì)甲苯磺酰氯(38.13g，200mmol)，攪拌溶解后，再加入4-氯P比略并 嘧啶（15.36g，lOOmmol )，攪拌混勻，冷卻至0°C以下，滴加氫氧化鈉溶液，溫度控制在5°C以 下，滴加完畢，升溫，控制溫度在20-30°C范圍內(nèi)攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后，過(guò)濾，得產(chǎn) 品加入反應(yīng)瓶中，加入水200ml、（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽 (21 · 33g，105mmol)，攪拌溶解，再加入碳酸鉀(82 · 93g，600mmol)，攪拌，加熱升溫95°C，TLC 監(jiān)控至反應(yīng)完后，冷卻至45-55Γ，加入乙腈，保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至室溫，析晶，過(guò)濾，水 洗，濕品加入反應(yīng)瓶中，加入二甲基亞砜250ml，加入50 %氫氧化鈉溶液250ml，攪拌加熱95 °C，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后，分層，水層二甲基亞砜萃取一次，合并二甲基亞砜層，冷卻至75-85 °C，攪拌下緩慢加水，攪拌冷卻至室溫，過(guò)濾，水洗，50 %乙醇洗滌，抽濾，干燥，得[(3R，4R)-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺25.83g，收率77.0%， 光學(xué)純度 99.8%(HPLCfe)。
[0061 ]實(shí)施例6:枸櫞酸托法替布的合成
[0062] 將[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)_ 胺(33.5g，lOOmmol)加入氫化反應(yīng)爸中，加入乙醇300ml與2mol/L鹽酸溶液60ml，室溫?cái)嚢?溶解，加入氫氧化鈀碳，氮?dú)庵脫Q空氣3次，氫氣置換氮?dú)?次，再充入氫氣至壓力為0.5-0.6MPa，攪拌升溫至30-40°C，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后，過(guò)濾，濾液50°C以下減壓濃縮 回收乙醇，加入水溶解，加入20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至10以上，加入正丁醇萃取3次，合并 正丁醇層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相減壓濃縮至干，得固體，無(wú)水乙醇300ml，攪拌溶 解，加入?')-羥基丁二酰亞胺氰乙酸酯(20.038，11〇1]11]1〇1)，攪拌冷卻至15 <€以下，加入三乙胺 (11.13g，11 Ommo 1)，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后，冷卻至0-5 °C攪拌析晶4-6小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥， 得托法替布游離堿17.18g，收率55.0%。
[0063] 取枸櫞酸（21.14g，1 lOmmol)，加入60ml水，室溫?cái)嚢枞芙鈧溆?；在反?yīng)瓶中，加入 托法替布游離堿(31.2g，lOOmmo 1)、丙酮200ml，加熱攪拌溶解，過(guò)濾，濾液滴加入枸櫞酸溶 液，攪拌5-6小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥，得枸櫞酸托法替布48.0g，收率95 %，光學(xué)純度99.9 % (HPLC法)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： a、 以1-芐基-4-甲基_2,6_二氫-3-酮哌啶為起始原料，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱還原反應(yīng)得到1-芐 基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲 氨基-哌啶二鹽酸鹽； b、 （3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯吡咯并嘧啶的對(duì)甲 苯磺酰氯保護(hù)產(chǎn)物4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基）吡咯并嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，脫保護(hù)得到 [(3R，4R) -1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-胺； c、 [(3R，4R)-l芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-胺經(jīng) 過(guò)脫芐基保護(hù)、?；磻?yīng)、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)催化劑為 [Ir(COD)Cl ]2(1，5-環(huán)辛二烯氯化銥二聚體），配體為(R)-ME0-BiPhep[(R)-( + )-(6,6'_二 甲氧基聯(lián)苯-2,2'_基)雙(二苯基膦)]。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述手性催化劑為由TiCl4、 NEt3和NaBH( OAC) 3組成的催化劑體系。4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)催化劑 [Ir(C0D)Cl]2、配體(R)-MEO-BiPhep 與底物的摩爾比為1:0.9~1.5:100。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述TiCl4、NEt3、NaBH(0AC)3與 底物的摩爾比為1:0.9~1.5:0.9~1.5:100。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)所用有機(jī) 溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯或 二氧六環(huán);所述手性催化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或二氧六環(huán)。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)所用有機(jī) 溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述不對(duì)稱還原反應(yīng)在(TC-45 °C范圍內(nèi)進(jìn)行，手性催化反應(yīng)在(TC _45°C范圍內(nèi)進(jìn)行。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述4-氯吡咯并嘧啶的對(duì)甲苯 磺酰氯保護(hù)產(chǎn)物為4-氯-7-(甲基-4-苯磺?；┻量┎⑧奏?；（3R，4R)_順式-1-芐基-4-甲 基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯-7-(甲基-4-苯磺?；?吡咯并嘧啶進(jìn)行縮合，然后堿性 條件下脫掉磺酰基保護(hù)得到[(3R，4R)-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3_ d]嘧啶-4-基)-胺。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中，所述[(3R，4R)-1芐基-4-甲 基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺經(jīng)過(guò)脫芐基保護(hù)基，然后與N-羥 基丁二酰亞胺氰乙酸酯進(jìn)行?；磻?yīng)生成托法替布，然后和枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替 布。
【文檔編號(hào)】B01J31/24GK105884781SQ201610240571
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年4月18日
【發(fā)明人】李曉峰, 孫遠(yuǎn)龍, 楊林林
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司