專利名稱：包含阿片樣激動劑和拮抗劑的雙層藥物制劑的制作方法
包含阿片樣激動劑和拮抗劑的雙層藥物制劑發(fā)明領域本發(fā)明涉及含阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的固體口服速釋片劑，且具體涉及其中所述活性成分各自被包含在兩個不同的層中的制劑。
現(xiàn)有技術已知的是，基于阿片樣物質(zhì)的藥物被廣泛用于控制疼痛綜合征，特別是在疼痛不能通過效力較低的療法來控制時(如在術后疼痛或慢性腫瘤和非腫瘤疼痛的情況下)。另一方面，文獻詳細記載了與這些藥物的使用相關的許多及甚至嚴重的副作用，例如困倦、惡心、嘔吐、便秘、精神混亂、瘙癢、頭痛、尿潴留、焦躁不安的反應、呼吸抑制及肌陣攣。這些副作用影響了使用阿片樣物質(zhì)的治療，有時由于它們差的耐受性甚至促使它們的停用，或不利地影響了患者的生活質(zhì)量，特別是在需要長期治療時。因此，考慮到用阿片 樣物質(zhì)來控制疼痛的重要性，明顯地已經(jīng)進行了深入的研究，以克服上述缺點。Itia,已經(jīng)考慮用止吐劑諸如甲氧氯普胺來對抗惡心和嘔吐。作為替代方案，已經(jīng)考慮阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑的同時施用，例如在USP5580876或WO 96/02251中)。意大利專利申請MI2001A000907報道了在正用阿片樣物質(zhì)治療的患者中用非常低劑量的納曲酮來減弱不想要的副作用。專利申請EP I 935 421描述了含有阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的控釋制劑，所述阿片樣激動劑和所述阿片樣拮抗劑混合到一起并且與改進兩種藥物的釋放的化合物組合；所述制劑中拮抗劑的量在比激動劑的量低100-1000倍的范圍內(nèi)。最后，WO 2005/107726描述了用于關節(jié)炎起源的腰痛的治療的含混合到一起的阿片樣激動劑和拮抗劑的組合物。根據(jù)上述現(xiàn)有技術，很明顯的是，明顯地在維持阿片樣物質(zhì)的止痛功效的同時，藥理學上控制阿片樣物質(zhì)的副作用的問題還未完全克服且因此需要不同的制劑，所述制劑能夠應對目前已知的制劑仍然存在的缺點，其中同時向患者施用阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑。發(fā)明概述描述了固體口服速釋制劑，所述制劑以含阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的片劑的形式，其中所述兩種活性成分被維持在不同的層中。發(fā)明詳述本發(fā)明使得向患者給予含阿片樣激動劑和拮抗劑的制劑成為可能，所述制劑能夠使與阿片樣物質(zhì)的施用有關的副作用最小化。因此，本發(fā)明的目的是以含有作為活性成分的阿片樣激動劑和拮抗劑兩者的片劑的形式的用于口服施用的藥物制劑，其中所述活性成分被包含在兩個不同的層中。兩種活性成分處于相同的藥物制劑內(nèi)的兩個不同的層中的事實意外地證明能夠解決歸因于阿片樣物質(zhì)的使用的副作用的問題。兩種活性成分的同時施用(拮抗劑以最低的劑量)意外地導致了拮抗劑的更快吸收，拮抗劑轉(zhuǎn)而在阿片樣激動劑能夠結(jié)合到抑制性受體并從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效應之前阻斷引起阿片樣激動劑的副作用發(fā)作的興奮性受體。根據(jù)本發(fā)明，術語阿片樣激動劑被用于指表現(xiàn)出鴉片的性質(zhì)或嗎啡樣性質(zhì)的一組物質(zhì)。鴉片劑是在鴉片中發(fā)現(xiàn)的阿片樣物質(zhì)及它們的半合成衍生物。根據(jù)本發(fā)明的阿片樣激動劑的可能實例包括羥考酮、氫嗎啡酮、嗎啡、可待因、丁丙諾啡、芬太尼、美沙酮。術語阿片樣拮抗劑被用于指占據(jù)阿片受體而不使其活化且能夠使阿片受體對激動劑的響應減弱的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的阿片樣拮抗劑的可能實例包括納曲酮、納洛酮。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，包含在制劑中的阿片樣拮抗劑的量在比阿片樣激動劑的量低500至4000倍的范圍內(nèi)。具體地，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，制劑包含O. 005mg的阿片樣拮抗劑和在2. 5-20. Omg的范圍內(nèi)的量的激動劑。包含兩種活性成分的兩個層包括含有用于藥理學領域的常用賦形劑比如稀釋劑(例如乳糖)、抗結(jié)塊劑(例如，玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、釋放改進劑(例如，Cutinali HR.Macrogol 6000)、助流劑(例如硅膠)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)的混合物，且還可添加藥物應用中容許的任意著色劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑的有益特征通過從通常用于固體口服制劑的許多可利用的選項中選擇具體賦形劑來進一步改進。對于包含阿片樣激動劑的層的制備，以下是優(yōu)選的SD乳糖、預膠化玉米淀粉、顏料、Macrogol 6000,Cutina" HR、且還可能的是硅膠和硬脂酸鎂。更優(yōu)選地，上述組分以按有關層的各組分的總重量計算的以下重量百分比被包含SD 乳糖 40-60 %、預膠化玉米淀粉 10-20 %、顏料 O. 5-2 %、Macrogol 600010-20 %、Cutinau HR 5-20%、硅膠0-2%、硬脂酸鎂0-2%。對于包含阿片樣拮抗劑的層的制備，以下是優(yōu)選的=Granulac 200乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30，且還可能的是無水硅膠和硬脂酸鎂。更優(yōu)選地，上述組分以按有關層的各組分的總重量計算的以下重量百分比被包含=Granulac 200乳糖30_80%、玉米淀粉5_10%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5-10%、聚乙烯吡咯烷酮K302-5%、無水硅膠0-2%、硬脂酸鎂0_2%。借助適合制備雙層片劑的壓片機，壓制由上述組分組成的兩種類型的顆粒。然后，用包衣劑(例如HPMC Methocel E5)和增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)使雙層片劑經(jīng)歷薄膜包衣。例如，可如下所概述地制備本發(fā)明的雙層片劑。含阿片樣激動劑的層將混合物的組分-激動劑、稀釋劑、抗結(jié)塊劑、顏料(如果有)、釋放改進劑和助流劑(如果有)過篩，然后在均化器中混合，在連續(xù)混合的同時可能向混合物中添加潤滑劑。含阿片樣拮抗劑的層通過將拮抗劑和粘合劑溶解在水或醇中，制備粘合劑溶液。然后，如下進行使產(chǎn)品成粒在均化器中混合稀釋劑和抗結(jié)塊劑，添加粘合劑溶液。將混合物標準化至需要的尺寸且在烘箱中干燥，然后，連同任意的抗結(jié)塊劑和助流劑一起，將干燥的顆粒標準化至需要的尺寸。然后，完成最終的混合過程，可能添加潤滑劑。用合適的雙層片劑壓片機以壓縮兩個上述組合物來制備雙層片劑，一個組合物包含阿片樣激動劑且一個組合物包含拮抗劑。由此制備的雙層片劑還可用合適的包衣劑包衣。下面是闡述本發(fā)明的幾個非限制性實施例。實施例I含阿片樣激動劑的層
組分量(mg)
羥考酮鹽酸鹽2.5
SD 乳糖105.0
預膠化玉米淀粉32.0
Blend PB 24837 粉紅顏料1.50
Macrogol 600028.0
Cutinak HR21.75
硅膠1.0
硬脂酸鎂0.75
總的層192.5含阿片樣拮抗劑的層
組分量(IDg I
納曲酮鹽酸鹽0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302 5
無水硅膠0.5
硬脂酸鎂0.5
總的層80.0
包衣HPMC Methocel E5 4. 5朽1檬酸三乙酯O. 5總的包衣5.0制備(a)含阿片樣激動劑的層用20目的篩使各組分(羥考酮鹽酸鹽，SD乳糖、預膠化玉米淀粉、顏料、Macrogol 6000,Gulina'1 HR、硅膠)過篩，混合120轉(zhuǎn)，然后添加硬脂酸鎂，且繼續(xù)混合25轉(zhuǎn)。(b)含阿片樣拮抗劑的層通過將納曲酮鹽酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮K30溶解在水或醇中，制備粘合劑溶液。將Granulac 200乳糖、玉米淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合50轉(zhuǎn),然后用預先制備的粘合劑溶液進行制粒。用5目篩標準化混合物，然后在40°C的溫度下的烘箱(流化床)中干燥，直到實現(xiàn)重量減輕< I. 5%。干燥顆粒連同硅膠和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉一起通過18目篩標準化。然后進行120轉(zhuǎn)的最終混合，之后添加硬脂酸鎂并再次混合25轉(zhuǎn)。雙層片劑的制備借助適合生產(chǎn)雙層片劑的壓片機，壓制兩種類型的顆粒，包含激動劑的部分稱重為192. 5mg，且包含拮抗劑的部分稱重為80mg。薄膜包衣液的制備在合適的溶解器中，轉(zhuǎn)移脫礦質(zhì)水,添加HPMC Methocel E5且混合45分鐘。然后，添加檸檬酸三乙酯并繼續(xù)混合。薄膜包衣通過用預先制備的溶液來噴射，在包衣鍋中給片劑包衣。以與實施例I所描述的大致相同的方式來操作，得到如下所述的制劑。實施例2組分量(mg)含阿片樣激動劑的層羥考酮鹽酸鹽5.0
SD乳糖05.0
預膠化玉米淀粉，32.0
Blend PB 24837 粉紅顏料1.50
Macrogol 600028 O
Cutinak HR2 1.75
硅膠1.0
硬脂酸鎂0 75
總的層195.0含阿片樣拮抗劑的層
組分量(mg )
納曲酮鹽酸鹽0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302 5
無水石圭膠0.5
硬脂酸鎂0.5
總的層80 0包衣HPMC Methocel E54. 5朽1檬酸三乙酯O. 5總的包衣5.0實施例3包含阿片樣物質(zhì)的層組分量(mg)
羥考酮鹽酸鹽10.0
SD 乳糖105.0
預膠化玉米淀粉32.0
Blend PB 24837 粉紅顏料1.50
Macrogol 600028.0
Cutina HR21.75
硅膠1.0
硬脂酸鎂0.75
總的層200.0含阿片樣拮抗劑的層
組分量(mg )
納曲酮鹽酸鹽0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302.5
無水硅膠0.5
硬脂酸鎂0.5
總的層80.0包衣HPMC Methocel E5 4. 5朽1檬酸三乙酯O. 5總的包衣5.0實施例4包含阿片樣物質(zhì)的層
權利要求
1.以含阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的雙層片劑的形式的速釋制劑，其中所述活性成分保持相互分離，它們各自在所述兩個層中的ー個中。
2.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中阿片樣拮抗劑的量比所述阿片樣激動劑的量低500-4000 倍。
3.根據(jù)權利要求I和權利要求2所述的制劑，其中所述阿片樣激動劑從以下當中選擇羥考酮、氫嗎啡酮、嗎啡、可待因、丁丙諾啡、美沙酮。
4.根據(jù)權利要求I和權利要求2所述的制劑，其中所述阿片樣拮抗劑從以下當中選擇納曲酮和納洛酮。
5.根據(jù)權利要求1-4所述的制劑，其中含所述激動劑的層包含SD乳糖、預膠化玉米淀粉、顏料、MacrogQl 6000,CutinaHR、硅膠、硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權利要求5所述的制劑，其中含所述阿片樣激動劑的層的所述組分以按前述層的各組分的總重量計算的以下重量百分比存在SD乳糖40-60 %、預膠化玉米淀粉10-20%、顏料 O. 5-2%、Macrogol 6000 10-20%,Qltina!< HR 5-20%、硅膠 0-2%、硬脂酸鎂 0-2%。
7.根據(jù)權利要求1-6所述的制劑，其中含所述阿片樣拮抗劑的層包含Granulac200乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚こ烯吡咯烷酮K30、硅膠、硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權利要求7所述的制劑，其中含所述阿片樣拮抗劑的層的所述組分以按前述層的各組分的總重量計算的以下重量百分比存在=Granulac 200乳糖30-80%、玉米淀粉5-10 %、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5-10 %、聚こ烯吡咯烷酮K302-5 %、硅膠0_2 %、硬脂酸鎂0-2%。
9.根據(jù)權利要求1-8所述的制劑，其中所述片劑被薄膜包衣。
10.根據(jù)權利要求1-9所述的制劑，由以下組成 (a) 含所述阿片樣激動劑的層
全文摘要
描述了由雙層片劑組成的速釋制劑，其中一個層包含阿片樣激動劑且另一個層包含阿片樣拮抗劑。
文檔編號A61K31/485GK102858324SQ201180013774
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權日2010年3月24日
發(fā)明者羅伯托·安吉利, 威廉姆·拉法埃利, 瑪麗亞·阿黛爾·里加蒙蒂 申請人:L.莫爾特尼及阿利蒂兄弟聯(lián)合股份公司