本發(fā)明涉及可用作藥物的3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。具體而言，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及藥物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
癌癥是由因輻射、紫外線、致癌物、病毒等引起的基因異常所導(dǎo)致的。因癌癥而死亡的人數(shù)逐年增長(zhǎng)，現(xiàn)在癌癥在日本是首位死因。治療癌癥的方法包括，例如，抗腫瘤藥物、外科手術(shù)、放射治療和免疫治療，其中用抗腫瘤藥物治療作為藥物治療最為重要。主要的抗腫瘤藥物作用于核酸前體代謝、DNA合成代謝、RNA合成代謝和蛋白質(zhì)合成代謝中的任何一種。然而，這些代謝過程不僅在癌癥細(xì)胞中進(jìn)行，也在正常細(xì)胞中進(jìn)行。因此，許多抗腫瘤藥物作用于癌癥細(xì)胞的同時(shí)也作用于正常細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的作用導(dǎo)致各種副作用。
最近，新型抗腫瘤藥物分子靶向藥物被使用。分子靶向藥物是設(shè)計(jì)用于靶向在每種癌癥中特定表達(dá)的分子的藥物。相應(yīng)地，認(rèn)為分子靶向藥物與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比對(duì)癌癥更加特異，并具有低的副作用。然而，雖然至今已知的副作用減少了，分子靶向藥物有其他的問題，新的副作用出現(xiàn)、藥物選擇受限。上述的抗腫瘤藥物已經(jīng)在臨床上用于治療癌癥或患有癌癥的患者的生命維持，但是這些藥物有許多未解決的問題，包括上述的副作用。因此，新的抗癌藥物的開發(fā)仍然是重要的挑戰(zhàn)。
近幾年的研究已經(jīng)闡明了存在具有自我更新能力的癌癥干細(xì)胞(CSC)，其與癌癥惡性進(jìn)展緊密相關(guān)。已經(jīng)鑒定了幾乎所有人類主要癌癥的每種CSC，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和血液惡性腫瘤(非專利參考資料1)。CSC的生物學(xué)性質(zhì)非常不同于從CSC分化來的普通癌癥細(xì)胞。顯示CSC在惡性腫瘤持續(xù)增殖、癌癥的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及抵抗抗腫瘤藥物中起重要作用。靶向組成腫瘤塊大部分的普通癌癥細(xì)胞的傳統(tǒng)治療被預(yù)期能減小腫瘤大小，但是不預(yù)期帶來有意義的生存效果，除非其也同時(shí)靶向CSC。因此，靶向CSC來尋求新的癌癥治療非常有前景(非專利參考資料2)。CSC的性質(zhì)之一是有自我更新能力(非專利參考資料3)。評(píng)估細(xì)胞自我更新能力建立的可靠方法是測(cè)定癌癥細(xì)胞的成球能力，其在無血清非附著狀態(tài)下進(jìn)行(非專利參考資料4)。抑制非CSCs癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)，并抑制癌癥細(xì)胞成球能力的化合物會(huì)很有希望成為新的抗腫瘤藥物。
從植物Bignoniaceae tabebuia提取物中分離的下式醌衍生物：
其中R1、R2和R3是H；R1和R3是H，R2是OH；R1是OH，R2和R3是H；R1和R2是H，R3是COCH3；或R1和R2是H，R3是COC(CF3)(OCH3)C6H5，
已知其具有抗腫瘤活性(非專利參考資料5)。然而，期望具有更有效的抗腫瘤活性的醌衍生物。
在過去，例如在專利參考資料1-4中描述的下面的化合物已知作為萘并[2,3-b]呋喃衍生物。專利參考資料1披露了下列化合物：
其中R是-OR'、-R'、-CO-R'或-OCO-R'，R'是氫原子、烷基和/或羥基烷基。
專利參考資料2披露了下列化合物：
其中X是-O-、-S-或-NR8-；R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C4烷基等；R3是-OR9；R4是H、鹵素或-OR9；R5和R6獨(dú)立地定義為R1和R2；R8是H、直鏈或支鏈C1-C18烷基、未被取代或被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基或芐基；R9是氫、C1-C12烷基等；R10是H、C1-C18烷基等；R11是H、C1-C4烷基或苯基。
專利參考資料3披露了下列化合物：
其中R是C1-C6烷基。
專利參考資料4披露了下列合物：
其中X是O或S，R1是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R3是氫、氰基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R7是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，n是1-4，條件是當(dāng)R3不是NRbNc時(shí)，那么R7不是氫，且R1和R7中至少一個(gè)是鹵素、芳基或取代的芳基。然而，專利參考資料1-4沒有披露本發(fā)明的式(1)化合物。
現(xiàn)有技術(shù)
(專利參考資料)
專利參考資料1：JP 63(1988)-196576 A
專利參考資料2：JP 6(1994)-199787 A
專利參考資料3：WO 2006/098355
專利參考資料4：WO 2009/036059
(非專利參考資料)
非專利參考資料1：Boman et al.,Journal of Clinical Oncology 26(17):2795-2799.2008
非專利參考資料2：Lobo et al.Anna Rev Cell Dev Biol 23:675-99.2007
非專利參考資料3：Al-Hajj et al.Oncogene 23(43):7274-82.2004
非專利參考資料4：Ponti et al.Cancer Res 65(13):5506-11.2005
非專利參考資料5：Rao et al.J Nat Prod 45(5):600-4.1982
發(fā)明概述
(技術(shù)問題)
本發(fā)明所要解決的問題是提供靶向CSC的化合物，其在惡性腫瘤持續(xù)增殖、癌癥的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及抵抗抗腫瘤藥物中起重要作用；提供抑制非CSCs癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制癌癥細(xì)胞成球能力的化合物；因此提供作為新型抗腫瘤藥物十分有效且具有非常好的溶解性的化合物。
(解決問題的方案)
本發(fā)明發(fā)明人關(guān)注上述的衍生物，廣泛地研究其抗腫瘤活性，隨后發(fā)現(xiàn)下面的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(下文，可以任選地指“本發(fā)明化合物”)在抑制癌癥細(xì)胞增殖和成球能力中展現(xiàn)出非常好的效果，因此作為新型抗腫瘤藥物十分有效。在這些新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明如下：
條1：
式(1)化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X是氧原子、硫原子或NR7；
Y是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1是氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的C1-6烷基羰基、任選取代的C3-10環(huán)烷基、任選取代的C3-10環(huán)烷基羰基、任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基、任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)羰基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C6-10芳基羰基、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基或任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基羰基；
R2是氫原子、羥基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的C3-10環(huán)烷基、任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基；
R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C1-6烷氧基、任選取代的C1-6烷硫基、任選取代的C6-10芳硫基、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基硫基、任選取代的C1-6烷基亞磺酰基、任選取代的C6-10芳基亞磺?；?、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基亞磺?；?、任選取代的C1-6烷基磺?；?、任選取代的C6-10芳基磺酰基、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基磺酰基、任選取代的氨基、任選取代的C1-6烷基羰基、任選取代的C3-10環(huán)烷基、任選取代的C3-10環(huán)烯基、任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基、任選取代的C1-6烷基亞磺?；?、任選取代的C3-10環(huán)烷基亞磺酰基、任選取代的C1-6烷基磺?；蛉芜x取代的C3-10環(huán)烷基磺酰基；和
R7是氫原子、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷基羰基、任選取代的C3-10環(huán)烷基、任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基或任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基；
條件是排除下列化合物：
其中Y是-CO-且R1是甲基的化合物，
3-(呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(2-萘甲?；?-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸乙酯，
3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-異煙酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-甲氧基苯甲?；?-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(3,4-二甲氧基苯甲?；?-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-苯甲?；?2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-溴苯甲?；?-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-氟苯甲?；?-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和
3-(噻吩-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
條2：
條1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是氧原子。
條3：
條1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是-CO-或-SO2-。
條4：
條3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是-CO-。
條5：
條3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是-SO2-。
條6：
條1-5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷基羰基、任選取代的C6-10芳基、或任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基。
條7：
條6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是：
(1)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)1-2個(gè)C1-4烷氧基或(d)4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-6烷基，
(2)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)1-2個(gè)C1-4烷氧基或(d)4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-6烷基羰基，
(3)任選被鹵素原子或1-2個(gè)C1-4烷氧基取代的C6-10芳基，或
(4)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺酰基、(f)任選被羧基或4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3個(gè)C1-4烷氧基、(h)任選被1-2個(gè)C1-6烷基取代的氨基或(i)4-到7-元環(huán)氨基取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基。
條8：
條7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是：
(1)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷基羰基，或
(3)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)氰基或(c)1-3個(gè)C1-4烷氧基取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基。
條9：
條1-8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的C6-10芳基或任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基。
條10：
條9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是：
(1)任選取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)任選被1-2個(gè)C1-6烷基取代的氨基，
(4)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-4烷基磺酰基、(d)任選被羧基或4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-4烷基、(e)1-3個(gè)C1-4烷氧基或(f)4-到7-元環(huán)氨基取代的4-到7-元環(huán)氨基，
(5)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺?；?、(f)任選被羧基或4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3個(gè)C1-4烷氧基或(h)4-到7-元環(huán)氨基取代的C6-10芳基，或
(6)任選被(a)1-3個(gè)鹵素原子、(b)羥基、(c)羧基、(d)C1-4烷基磺?；?、(e)任選被羧基或4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-4烷基、(f)1-3個(gè)C1-4烷氧基或(g)4-到7-元環(huán)氨基取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基。
條11：
條10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是：
(1)任選被任選取代的4-到7-元環(huán)氨基，或單或雙取代的氨基取代的C1-6烷基，
(2)任選被C1-6烷基取代的氨基，或
(3)任選被1-2個(gè)C1-6烷基取代的4-到7-元環(huán)氨基。
條12：
條1-11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是氫原子、鹵素原子、羥基或C1-6烷氧基。
條13：
條12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4、R5和R6是氫原子。
條14：
條1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自下組：
2-(1,l-二甲氧基乙基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-乙?；?4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-乙?；?4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
2-乙?；?N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺，
2-乙?；?3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮鹽酸鹽，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺，
4,9-二氧-2-(吡啶-3-基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(嗎啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙?；?3-(嗎啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(氯甲基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(嗎啉甲基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙?；?3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(苯磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙?；?3-(苯磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和
N,N-二甲基-4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺。
條15：
一種藥物組合物，其包含條1-14任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
條16：
一種抗癌藥劑，其包含條1-14任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
條17：
條16所述的抗癌藥劑，其用于治療血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、皮膚癌或上皮細(xì)胞癌。
條18：
一種預(yù)防或治療癌癥的方法，其包含施用有效量的條1-14任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
條19：
條18所述的方法，其中所述癌癥是血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、皮膚癌或上皮細(xì)胞癌。
條20：
條1-14任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防或治療癌癥中的用途。
條21：
條20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述癌癥是血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、皮膚癌或上皮細(xì)胞癌。
發(fā)明效果
本發(fā)明的化合物在抑制癌癥細(xì)胞增殖和成球能力中展現(xiàn)出非常好的效果，可優(yōu)選被用作抗腫瘤藥物或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物具有非常好的溶解性，因此可以口服或胃腸外給藥(例如，靜脈、皮下、通過肌內(nèi)注釋、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚和經(jīng)鼻)，從而用于預(yù)防或治療可能與細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病或狀況(例如，癌癥)。
實(shí)施方案描述
下面，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。本文使用的術(shù)語“任選取代的”定義的基團(tuán)的取代基的數(shù)量是1或多個(gè)，只要取代基是可能的，則沒有限制。除非另有說明，每個(gè)基團(tuán)的說明適用于該基團(tuán)是另一個(gè)基團(tuán)或取代基的一部分的情況。在取代基的定義中碳原子的數(shù)量可以任選地顯示為“C1-6”。例如，術(shù)語“C1-6烷基”表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基。除非另有說明，既沒有被“任選取代的”，也沒有被“取代的”定義的取代基表示取代基是“未被取代的”。
本文使用的術(shù)語“鹵素原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘原子；優(yōu)選氟和氯原子。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，優(yōu)選包括C1-4烷基等。具體而言，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基等。
本文使用的術(shù)語“C2-6烯基”指含有1個(gè)雙鍵的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基；具體包括乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基等。
本文使用的術(shù)語“C2-6炔基”指含有1個(gè)三鍵的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基；具體包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基”指的是具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，優(yōu)選包括C3-7環(huán)烷基等。具體而言，“C3-10環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等?！癈3-10環(huán)烷基”還包括那些環(huán)烷基與芳環(huán)連結(jié)在一起形成的含有10個(gè)或更少碳原子的稠環(huán)，如下面所示：
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烯基”指含有1個(gè)雙鍵的具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)狀不飽和烴基，優(yōu)選包括C3-7環(huán)烯基等。具體而言，“C3-10環(huán)烯基”包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷氧基”含有如在上述“C1-6烷基”中定義的C1-6烷基部分，優(yōu)選包括C1-4烷氧基等。具體而言，“C1-6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、庚氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷硫基”含有如在上述“C1-6烷基”中定義的C1-6烷基部分，優(yōu)選包括C1-4烷硫基等。具體而言，“C1-6烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基亞磺酰基”含有如在上述“C1-6烷基”中定義的C1-6烷基部分，優(yōu)選包括C1-4烷基亞磺?；?。具體而言，“C1-6烷基亞磺酰基”包括甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；?、丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基、己基亞磺?；?。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基磺?；焙腥缭谏鲜觥癈1-6烷基”中定義的C1-6烷基部分，優(yōu)選包括C1-4烷基磺?；取＞唧w而言，“C1-6烷基磺?；卑谆酋；?、乙基磺?；⒈酋；?、異丙基磺?；?、丁基磺酰基、戊基磺?；?、己基磺?；取?/p>
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基羰基”含有如在上述“C1-6烷基”中定義的C1-6烷基部分，優(yōu)選包括C1-4烷基羰基等。具體而言，“C1-6烷基羰基”包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基、1,1-二甲基乙基羰基等。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷氧基”含有如在上述“C3-10環(huán)烷基”中定義的C3-10環(huán)烷基部分，優(yōu)選包括C3-7環(huán)烷氧基等。具體而言，“C3-10環(huán)烷氧基”包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基亞磺?；焙腥缭谏鲜觥癈3-10環(huán)烷基”中定義的C3-10環(huán)烷基部分，優(yōu)選包括C3-7環(huán)烷基亞磺?；?。具體而言，“C3-10環(huán)烷基亞磺?；卑ōh(huán)丙基亞磺酰基、環(huán)丁基亞磺酰基、環(huán)戊基亞磺?；h(huán)己基亞磺?；h(huán)庚基亞磺?；?。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基磺?；焙腥缭谏鲜觥癈3-10環(huán)烷基”中定義的C3-10環(huán)烷基部分，優(yōu)選包括C3-7環(huán)烷基磺?；取＞唧w而言，“C3-10環(huán)烷基磺?；卑ōh(huán)丙基磺?；h(huán)丁基磺?；h(huán)戊基磺?；h(huán)己基磺?；?、環(huán)庚基磺?；?。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基羰基”指被上述“C3-10環(huán)烷基”取代的羰基；具體包括環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基等。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷氧羰基”指被上述“C3-10環(huán)烷氧基”取代的羰基；具體包括環(huán)丙氧羰基、環(huán)丁氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰基、環(huán)庚氧羰基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基羰基氧基”含有如在上述“C1-6烷基羰基”中定義的C1-6烷基羰基部分，優(yōu)選包括C1-4烷基羰基氧基等。具體而言，“C1-6烷基羰基氧基”包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、1-甲基乙基羰基氧基、丁基羰基氧基、2-甲基丙基羰基氧基、1-甲基丙基羰基氧基、1,1-甲基乙基羰基氧基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷氧羰基”含有如在上述“C1-6烷氧基”中定義的C1-6烷氧基部分；具體包括甲氧羰基、乙氧羰基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基”指具有6-10個(gè)碳原子的芳香烴；具體包括苯基、1-萘基、2-萘基等。芳基典型地包括C6-10芳基，優(yōu)選地包括C6或C10芳基。“C6-10芳基”還包括那些芳環(huán)與C4-6環(huán)烷基或與，例如，包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫原子的5-到6-元雜環(huán)基一起形成的含有10個(gè)或更少碳原子的稠環(huán)，例如下面所示：
本文使用的術(shù)語“C7-14芳烷基”指C6-10芳基C1-4烷基(即被上述“C6-10芳基”取代的如上面定義的C1-4烷基)，優(yōu)選地包括C7-10芳烷基(即苯基C1-4烷基)。具體而言，“C7-14芳烷基”包括芐基、2-苯乙基、1-苯丙基、1-萘甲基等。
本文使用的術(shù)語“雜芳基”包括，例如，包含1個(gè)或多個(gè)(如1到4)獨(dú)立地選自氮、硫和氧原子的雜原子的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)?！半s芳基”優(yōu)選地包括5-到10-元單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)等，更優(yōu)選地包括5-或6-元單環(huán)雜芳基等。具體而言，“雜芳基”包括吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基(naphthyridyl)、喹啉氧基(quinolinolyl)、異喹啉氧基(isoquinolinolyl)等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳硫基”含有如在上述“C6-10芳基”中定義的C6-10芳基部分；具體包括苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基亞磺?；焙腥缭谏鲜觥癈6-10芳基”中定義的C6-10芳基部分；具體包括苯基亞磺?；?-萘基亞磺?；?、2-萘基亞磺?；?。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基磺酰基”含有如在上述“C6-10芳基”中定義的C6-10芳基部分，包括苯磺酰基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基羰基”指的是被上述“C6-10芳基”取代的羰基；優(yōu)選地包括C6芳基羰基(即苯基羰基)。具體而言，“C6-10芳基羰基”包括苯甲酰基、1-萘甲?；?、2-萘甲?；?。
本文使用的術(shù)語“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基硫基”含有如在上述“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基”中定義的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基部分；具體包括吡咯基硫基、噻吩基硫基、苯并噻吩基硫基、苯并呋喃基硫基、苯并噁唑基硫基、苯并噻唑基硫基、呋喃基硫基、噁唑基硫基、噻唑基硫基、異噁唑基硫基、異噻唑基硫基、苯并異噁唑基硫基、苯并異噻唑基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、吡啶基硫基等。
本文使用的術(shù)語“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基亞磺?；焙腥缭谏鲜觥?-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基”中定義的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基部分；具體包括吡咯基亞磺酰基、噻吩基亞磺酰基、苯并噻吩基亞磺酰基、苯并呋喃基亞磺?；?、苯并噁唑基亞磺?；?、苯并噻唑基亞磺酰基、呋喃基亞磺酰基、噁唑基亞磺酰基、噻唑基亞磺?；悋f唑基亞磺?；?、異噻唑基亞磺?；?、苯并異噁唑基亞磺?；?、苯并異噻唑基亞磺?；?、咪唑基亞磺酰基、吡唑基亞磺酰基、吡啶基亞磺酰基等。
本文使用的術(shù)語“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基磺酰基”含有如在上述“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基”中定義的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基部分；具體包括吡咯基磺酰基、噻吩基磺?；⒈讲⑧绶曰酋；⒈讲⑦秽酋；?、苯并噁唑基磺?；?、苯并噻唑基磺?；?、呋喃基磺酰基、噁唑基磺?；?、噻唑基磺?；悋f唑基磺?；?、異噻唑基磺酰基、苯并異噁唑基磺酰基、苯并異噻唑基磺?；?、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、吡啶基磺?；?。
本文使用的術(shù)語“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基羰基”含有如在上述“5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基”中定義的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基部分；具體包括吡咯基羰基、噻吩基羰基、苯并噻吩基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噁唑基羰基、苯并噻唑基羰基、呋喃基羰基、噁唑基羰基、噻唑基羰基、異噁唑基羰基、異噻唑基羰基、苯并異噁唑基羰基、苯并異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基等。
本文使用的術(shù)語“3-到8-元飽和雜環(huán)基”包括，例如，包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫原子的環(huán)原子的3-到8-元飽和雜環(huán)基；優(yōu)選地包括4-到7-元飽和雜環(huán)基；更優(yōu)選地包括5-或6-元飽和雜環(huán)基?！半s環(huán)基”包括吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧硫代嗎啉基、六亞甲基亞氨基(hexamethyleneiminyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、四氫吡喃基等；還包括其中的環(huán)含有橋接結(jié)構(gòu)的那些?！半s環(huán)基”可以包含氮作為環(huán)原子，但是氮不用于連接其他基團(tuán)與雜環(huán)基，即“雜環(huán)基”不包括吡咯烷代(pyrrolidino)基團(tuán)等。
上述的“飽和雜環(huán)基”可與6-元芳香烴或6-元雜芳基連結(jié)在一起形成稠環(huán)；包括，例如，雙環(huán)雜環(huán)基，其中上述“5-或6-元飽和雜環(huán)基”與6-元芳香烴或6-元雜芳基稠合。本文的“6-元芳香烴”包括苯等。本文的“6-元雜芳基”包括吡啶、嘧啶、噠嗪等。本文的“稠環(huán)”具體包括二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑嘧啶基、二氫苯并二噁烷基、異吲哚基、吲唑基、吡咯烷基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫萘啶基、四氫吡啶氮雜卓基等。
本文使用的術(shù)語“3-到8-元飽和雜環(huán)氧基”含有如在上述“飽和雜環(huán)基”中定義的飽和雜環(huán)基部分；優(yōu)選地是4-到7-元飽和雜環(huán)氧基，更優(yōu)選地是5-或6-元飽和雜環(huán)氧基。具體而言，“3-到8-元飽和雜環(huán)氧基”包括4-吡喃氧基等。
本文使用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基C1-4烷基”指被上述的“C3-10環(huán)烷基”取代的C1-4烷基；具體包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)庚基甲基等。
本文使用的術(shù)語“3-到8-元飽和雜環(huán)基C1-4烷基”含有如在上述“3-到8-元飽和雜環(huán)基”中定義的3-到8-元飽和雜環(huán)基部分，具體包括4-吡喃基甲基等。
本文使用的術(shù)語“3-到8-元飽和雜環(huán)基羰基”含有如在上述“3-到8-元飽和雜環(huán)基”中定義的3-到8-元飽和雜環(huán)基部分，具體包括4-吡喃基羰基等。
本文使用的術(shù)語“3-到8-元飽和雜環(huán)基氧羰基”含有如在上述“3-到8-元飽和雜環(huán)基”中定義的3-到8-元飽和雜環(huán)基部分，具體包括4-吡喃基氧羰基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳氧基”含有如在上述“C6-10芳基”中定義的C6-10芳基，優(yōu)選地包括C6芳氧基(即苯氧基)。具體而言，“C6-10芳氧基”包括苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基羰氧基”含有如在上述“C6-10芳基”中定義的C6-10芳基，優(yōu)選地包括C6芳基羰氧基(即苯基羰氧基)。具體而言，“C6-10芳基羰氧基”包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基等。
本文使用的術(shù)語“C6-10芳基氧羰基”指被上述的“C6-10芳氧基”取代的羰基，優(yōu)選地包括C6芳基氧羰基(即苯基氧羰基)。具體而言，“C6-10芳基氧羰基”包括苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基等。
本文使用的術(shù)語“5-或6-元單環(huán)雜芳基C1-4芳基”指被上述“5-或6-元單環(huán)雜芳基”取代的C1-4芳基，具體包括吡咯基甲基等。
本文使用的術(shù)語“5-或6-元單環(huán)雜芳氧基”含有如在上述“5-或6-元單環(huán)雜芳基”中定義的5-或6-元單環(huán)雜芳基部分，具體包括吡咯基甲?；?。
本文使用的術(shù)語“任選取代的氨基”包括氨基、單或雙取代的氨基、任選取代的4-到7-元環(huán)氨基等。
本文使用的術(shù)語“單或雙取代的氨基”表示被取代基(如上述的“C1-6烷基”、“C3-10環(huán)烷基”、“C3-10環(huán)烷基C1-4烷基”、“3-到8-元飽和雜環(huán)基”、“3-到8-元飽和雜環(huán)基C1-4烷基”、“C6-10芳基”、“C7-14芳烷基”、“5-或6-元單環(huán)雜芳基”、“5-或6-元單環(huán)雜芳基C1-4烷基”等)取代的氨基。
具體而言，本文使用的術(shù)語“單取代的氨基”包括單C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、1-甲基乙基氨基、丁基氨基、2-甲基丙基氨基、1-甲基丙基氨基和1,1-二甲基乙基氨基)、C3-10環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基和環(huán)庚基氨基)、(C3-10環(huán)烷基C1-4烷基)氨基(如環(huán)丙基甲基氨基、環(huán)丁基甲基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)己基甲基氨基和環(huán)庚基甲基氨基)、C6-10芳基氨基(如苯基氨基、1-萘基氨基和2-萘基氨基)、C7-14芳烷基氨基(如芐氨基、1-萘甲基氨基和2-萘甲基氨基)、3-到8-元飽和雜環(huán)氨基(如四氫吡喃基氨基、四氫吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、氧代吡咯烷基氨基、四氫呋喃基氨基和哌啶基氨基)、(3-到8-元飽和雜環(huán)C1-4烷基)氨基(如四氫吡喃基甲基氨基、四氫吡啶基甲基氨基、吡咯烷基甲基氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、四氫呋喃基甲基氨基、哌啶基甲基氨基、哌嗪基甲基氨基和嗎啉基甲基氨基)、(5-或6-元單環(huán)雜芳基)氨基(如吡咯基氨基、噻吩基氨基、呋喃基氨基、噁唑基氨基、噻唑基氨基、異噁唑基氨基、異噻唑基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、三唑基氨基、噁二唑基氨基、噻二唑基氨基、四唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基(pyrazylamino)、嘧啶基氨基、噠嗪基氨基和三嗪基氨基)、(5-或6-元單環(huán)雜芳基C1-4烷基)氨基(如吡咯基甲基氨基、噻吩基甲基氨基、呋喃基甲基氨基、噁唑基甲基氨基、噻唑基甲基氨基、異噁唑基甲基氨基、異噻唑基甲基氨基、咪唑基甲基氨基、吡唑基甲基氨基、三唑基甲基氨基、噁二唑基甲基氨基、噻二唑基甲基氨基、四唑基甲基氨基、吡啶基甲基氨基、吡嗪基甲基氨基(pyrazylmethylamino)、嘧啶基甲基氨基、噠嗪基甲基氨基和三嗪基甲基氨基)等。
具體而言，本文使用的“雙取代的氨基”包括二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-l-甲基乙基氨基、二丁基氨基、二-2-甲基丙基氨基、二-1-甲基丙基氨基和二-1,1-二甲基乙基氨基)、N-(C1-6烷基)-N-(C3-10環(huán)烷基)氨基(如甲基環(huán)丙基氨基、甲基環(huán)丁基氨基、甲基環(huán)戊基氨基、甲基環(huán)己基氨基和甲基環(huán)庚基氨基)、N-(C1-6烷基)-N-(3-到8-元飽和雜環(huán))氨基(如甲基四氫吡喃基氨基、甲基四氫吡啶基氨基、甲基吡咯烷基氨基、甲基氧代吡咯烷基吡咯烷基氨基、甲基四氫呋喃基氨基和甲基哌啶基氨基)等。
本文使用的術(shù)語“4-到7-元環(huán)氨基”包括，例如，包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫原子的雜原子的4-到7-元環(huán)氨基；優(yōu)選地包括5-到6-元環(huán)氨基。注意在“4-到7-元環(huán)氨基”中的氮用于將基團(tuán)與母體分子部分相連。具體而言，“4-到7-元環(huán)氨基”包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、azepano、oxoazepano等；還包括環(huán)中具有部分不飽和鍵的環(huán)氨基，其中環(huán)可以形成橋接結(jié)構(gòu)?！熬哂胁糠植伙柡玩I的環(huán)氨基”包括二氫吡咯代、四氫吡啶代等?！捌渲协h(huán)形成橋接結(jié)構(gòu)的環(huán)氨基”包括氮雜雙環(huán)辛烷基、氮雜雙環(huán)壬烷基、氧代氮雜雙環(huán)壬烷基、二氮雜雙環(huán)壬烷基等。
“4-到7-元環(huán)氨基”或“5-到6-元環(huán)氨基”可以與C3-6環(huán)烷基、6-元芳香烴基、5-或6-元雜環(huán)基或4-到7-元環(huán)氨基連結(jié)在一起形成稠環(huán)；這樣的稠環(huán)具體包括下列基團(tuán)：
本文使用的術(shù)語“氨基羰基”指被上述的“氨基”(即本文的術(shù)語“氨基”，包括單取代的氨基、雙取代的氨基和5-到7-元環(huán)氨基)取代的羰基。
本文使用的術(shù)語“任選取代的C1-6烷基”表示C1-6烷基可以任選地被，例如，下列取代基(a)到(ah)取代：
(a)鹵素原子，
(b)氰基，
(c)羥基，
(d)硝基，
(e)巰基，
(f)C1-6烷基硫基，
(g)C6-10芳基硫基，
(h)C1-6烷基羰基，
(i)C1-6烷基羰基氧基，
(j)C6-10芳基羰基氧基，
(k)C3-10環(huán)烷基，
(l)C3-10環(huán)烷氧基，
(m)C3-10環(huán)烷基羰基，
(n)C6-10芳基，
(0)C6-10芳基羰基，
(p)C6-10芳基氧基羰基，
(q)羧基，
(r)任選地被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代的氨基：
(rl)C1-6烷基，
(r2)C3-10環(huán)烷基，
(r3)C3-10環(huán)烷基C1-4烷基，
(r4)3-到8-元飽和雜環(huán)基，
(r5)3-到8-元飽和雜環(huán)C1-4烷基，
(r6)C6-10芳基，
(r7)C7-14芳烷基，
(r8)5-或6-元單環(huán)雜芳基，和
(r9)5-或6-元單環(huán)雜芳基C1-4烷基，
(s)C1-6烷氧基，
(t)C6-10芳氧基，
(u)氧代基，
(v)5-或6-元單環(huán)雜芳基，
(w)5-或6-元單環(huán)雜芳基羰基，
(x)3-到8-元飽和雜環(huán)基，
(y)3-到8-元飽和雜環(huán)羰基，
(z)任選地被選自上述(rl)到(r9)的取代基取代的氨基羰基，
(aa)5-或6-元單環(huán)雜芳氧基，
(ab)3-到8-元飽和雜環(huán)氧基，
(ac)3-到8-元飽和雜環(huán)氧基羰基，
(ad)C1-6烷基磺?；?/p>
(ae)C6-10芳基磺?；?/p>
(af)C1-6烷氧基羰基，
(ag)C3-10環(huán)烷氧基羰基，和
(ah)任選地被選自上述(rl)到(r9)的取代基取代的4-到7-元環(huán)氨基。
本文使用的術(shù)語“任選取代的C2-6烯基”、“任選取代的C2-6炔基”、“任選取代的C1-6烷硫基”、“任選取代的C1-6烷基亞磺酰基”、“任選取代的C1-6烷基磺?；?、“任選取代的C1-6烷基羰基”和“任選取代的C1-6烷氧基”表示他們可以任選地具有選自，例如，在術(shù)語“任選取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)的一種取代基。
本文使用的術(shù)語“任選取代的C3-10環(huán)烷基”、“任選取代的C3-10環(huán)烯基”、“任選取代的C3-10環(huán)烷基亞磺酰基”、“任選取代的C3-10環(huán)烷基磺?；?、“任選取代的C3-10環(huán)烷基羰基”、“任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)基”和“任選取代的3-到8-元飽和雜環(huán)羰基”表示他們可以任選地具有選自下組的一種取代基，例如，在術(shù)語“任選取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)，和任選地被羧基或4-到7-元環(huán)氨基取代的C1-6烷基。
本文使用的術(shù)語“任選取代的C6-10芳基”、“任選取代的C6-10芳硫基”、“任選取代的C6-10芳基亞磺?；薄ⅰ叭芜x取代的C6-10芳基磺?；?、“任選取代的C6-10芳基羰基”、“任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基”、“任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基羰基”、“任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基硫基”、“任選取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基亞磺?；焙汀叭芜x取代的5-到12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基磺?；北硎舅麄兛梢匀芜x地具有1-5個(gè)選自下組的取代基，例如，在術(shù)語“任選取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)，任選地被羧基或4-到7-元環(huán)氨基、C2-6烯基和C2-6炔基取代的C1-6烷基。
本文使用的術(shù)語“任選取代的4-到7-元環(huán)氨基”表示其可以任選地具有選自，例如，在術(shù)語“任選取代的C1-6烷基”中的上列(rl)到(r9)的取代基。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。例如，酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；和有機(jī)酸鹽，如檸檬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽。堿加成鹽包括無機(jī)堿鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽；和有機(jī)堿鹽，如三乙銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鎓鹽和二異丙基銨鹽，還有氨基酸鹽(如堿性或酸性氨基酸的鹽，如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸)。
為獲得本發(fā)明的化合物的鹽，本發(fā)明的化合物的鹽形式可以被直接純化，或以傳統(tǒng)方式將溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的游離形式與添加的酸或堿形成其鹽。
本發(fā)明包括式(1)化合物，和其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽；還包括其溶劑化物，如其水合物或乙醇溶劑化物。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括本發(fā)明的式(1)化合物的任何類型的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和晶型。
本文使用的術(shù)語“前藥”指在生物體內(nèi)生理?xiàng)l件下通過與酶、胃酸等反應(yīng)(例如，酶氧化、還原、水解等)轉(zhuǎn)化成式(1)化合物的化合物。
本發(fā)明的化合物可以含有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的外消旋體，還包括其光學(xué)活性物質(zhì)。一旦本發(fā)明的化合物含有二或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，其可作為立體異構(gòu)體存在。因此，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的立體異構(gòu)體及其混合物。
下面，用一些圖解說明本發(fā)明的式(1)化合物的制備方法，但本發(fā)明不應(yīng)限于此。
本發(fā)明的式(1)化合物可以通過下述方法1-8、與此類似的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由公知的化合物制備，這些方法可以單獨(dú)使用或如果需要結(jié)合使用。另外，為了簡(jiǎn)化說明，下列縮略語可以任選地用于本文。
Boc：叔丁氧基羰基
Cbz：芐氧羰基
TMS：三甲基硅烷基
TBS：叔丁基二甲基硅烷基
SEM：2-[(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙?；?/p>
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：異丙基
Bu：丁基
i-Bu：異丁基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Bn：芐基
Ms：甲磺?；?/p>
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙氧羰基
方法1
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上文定義，和
L1和L2獨(dú)立地是氫原子、羥基或離去基團(tuán)，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基。
(步驟1)
在堿存在下在有機(jī)溶劑中化合物(1-1)與化合物(1-2)反應(yīng)得到化合物(1-3)，其中化合物(1-1)和(1-2)可通過公知方法或下面所示的方法制備。
本文使用的有機(jī)溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亞砜；醚溶劑，如四氫呋喃和1,4-二氧六環(huán)；鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯；烴溶劑，如甲苯和苯；及其混合物。有機(jī)溶劑優(yōu)選地是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶、二甲基亞砜、乙腈或四氫呋喃。反應(yīng)還可以在有機(jī)溶劑和水的兩相體系中進(jìn)行。
本文使用的堿包括其任何類型，即有機(jī)堿和無機(jī)堿兩者。有機(jī)堿包括1-羥基苯并三唑、N–甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶和甲基吡啶。無機(jī)堿包括堿金屬鹵化物，如氟化鉀；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸氫鈉；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；堿金屬醇鹽，如乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；和堿金屬，如正丁基鋰、甲基鋰和異丙基溴化鎂。
本文的反應(yīng)溫度可選自約-78℃到約200℃的范圍。反應(yīng)溫度典型地是約-20℃到約180℃，優(yōu)選地是約0℃到約150℃。
本文使用的化合物(1-2)的量典型地是1mol到5mol，優(yōu)選地是1.2mol到3mol每mol化合物(1-1)。本文使用的堿的量典型地是2mol到10mol，優(yōu)選地是2mol到3mol每mol化合物(1-1)。
本文的反應(yīng)時(shí)間典型地是約0.5到約48小時(shí)，優(yōu)選地是約0.5到約12小時(shí)。
方法2
其中R3、R4、R5和R6如上文定義。
根據(jù)類似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1075,vol.9,(1999)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,6001,vol.16,(2006)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2511,vol.17,(2007)；European Journal of Medicinal Chemistry,3938,vol.45,(2010)；Tetrahedron Letters,4119,vol.21,(1980)；和J.Med.Chem.1329,vol.29,(1986)的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟1到4從化合物(2-1)制備化合物(1-1)。
方法3
其中
R3、R4、R5和R6如上文定義，和
L1和L2獨(dú)立地是氫原子、羥基或離去基團(tuán)，如氯原子、溴原子和碘原子。
根據(jù)類似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,171,vol.16,(2006)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,4617,vol.16,(2008)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,5924,vol.19,(2009)；US 2006/40996Al；Tetrahedron Letters,4119,vol.21,(1980)；Tetrahedron Letters,6769,vol.50,(2009)；J.Med.Chem.1329和1504,vol.29,(1986)；and J.Am.Chem.2540,vol.132,(2010)的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟1到3從化合物(2-2)制備化合物(1-1)。
方法4
其中R3、R4、R5和R6如上文定義。
根據(jù)類似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,127,vol.17,(2007)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,9432,vol.16,(2008)；US 2006/40996Al；Tetrahedron Letters,5611,vol.24,(1983)；Tetrahedron Letters,4329,vol.42,(2001)；J.Med.Chem.2634,vol.51,(2008)；和Green Chemistry.318,vol.11,(2009)的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟從化合物(4-1)制備化合物(3-2)。
方法5
其中R3、R4、R5和R6如上文定義。
根據(jù)類似于那些在如Tetrahedron,4997,vol.40,(1984)；Tetrahedron,9763,vol.68,(2012)；Tetrahedron Letters,5611,vol.24,(1983)；Tetrahedron Letters,4329,vol.42,(2001)；J.Med.Chem.,730,vol.25,(1982)；Chemical and Pharmaceutical Bulletin.4671,vol.33,(1985)；Chemistry-A European Journal 3899,vol.11,(2005)；WO 2011/66263 Al；和WO 2005/123644 A2的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟從化合物(2-1)制備化合物(3-2)。
方法6
其中
R1、R2和Y如上文定義，和
L3是離去基團(tuán)，如氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
根據(jù)類似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry,5705,vol.20,(2012)；Tetrahedron,518,vol.67,(2011)；J.Am.Chem.,3460,vol.103,(1981)；J.Am.Chem.,11326,vol.126,(2004)；J.Med.Chem.,1347,vol.40,(1997)；J.Med.Chem.,5233,vol.45,(2002)；Journal of Heterocyclic Chemistry,815,vol.27,(1990)；WO 2008/124745 Al；WO 2005/000822 Al；US 2013/217918 Al；US 2011/105497 Al；US 2012/220784 Al；和WO 2004/41264 Al的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟從化合物(6-1)制備化合物(1-2)。
方法7
其中
R1、R2和Y如上文定義，和
L4是離去基團(tuán)，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基和三甲基氨基。
根據(jù)類似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2922,vol.22,(2012)；J.Med.Chem.,2771,vol.36,(1993)；J.Med.Chem.,954,vol.31,(1988)；WO 2009/106817 A2；和US 5466827 Al的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟從化合物(7-1)制備化合物(1-2)。
方法8
其中
R1和R2如上文定義，和
L3是離去基團(tuán)，如氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、咪唑基、吡咯基和任選取代的苯氧基。
根據(jù)類似于那些在如Org.Lett,1239,vol.7,(2002)；Org.Lett.,2856,vol.11,(2009)；and US 2013/109662 Al的文獻(xiàn)中公開的方法，進(jìn)行此處的步驟從化合物(8-1)制備化合物(1-2)。
在上述方法中說明的各反應(yīng)中，有些情況下，沒有清楚披露保護(hù)基團(tuán)的使用，但非反應(yīng)位點(diǎn)的基團(tuán)在反應(yīng)條件下發(fā)生反應(yīng)不適合進(jìn)行該方法。在這些情況中，如果需要，非反應(yīng)位點(diǎn)的基團(tuán)可被保護(hù)，然后在得到期望化合物的反應(yīng)或一系列反應(yīng)之后脫保護(hù)。本文使用的保護(hù)基團(tuán)包括傳統(tǒng)保護(hù)基團(tuán)，如那些在Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.,T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc.(2006)中公開的。具體而言，氨基保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、芐基等；羥基保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、乙?；?、芐基等。保護(hù)基團(tuán)的引入和脫保護(hù)可以根據(jù)合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)使用的方法(如參見，上述的Protective Groups in Organic Synthesis)或其類似方法進(jìn)行。
本文使用的保護(hù)基團(tuán)、縮合劑等可以任選地由本技術(shù)領(lǐng)域常用的縮略語表示，即IUPAC-IUB(國際生物化學(xué)聯(lián)合會(huì))。起始化合物和期望化合物的優(yōu)選的鹽和藥學(xué)上可接受的鹽是常用的非毒性的鹽，包括酸加成鹽，如有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽和甲苯磺酸鹽)和無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽)；含有氨基酸的鹽，如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)；銨鹽；有機(jī)堿鹽，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺和N,N’-二芐基乙二胺鹽；和本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)用到的其他鹽。
為制備在本發(fā)明中包括的但在上面方法中沒有清楚公開的化合物，上面方法中的中間體或終產(chǎn)物的官能團(tuán)可被任選地修飾(特別地，可以從氨基、羥基、羰基、鹵素基團(tuán)等開始不同地延長(zhǎng)側(cè)鏈)，如果需要可以進(jìn)行上述的保護(hù)和脫保護(hù)?？筛鶕?jù)傳統(tǒng)方法進(jìn)行官能團(tuán)修飾和側(cè)鏈延長(zhǎng)[如參見，Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,John Wiley&Sons Inc.(1999)]。
可根據(jù)在合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)使用的純化方法分離和純化在上述各方法中的中間體和期望化合物(如中和、過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶和各種類型的層析)。另外，一些中間體可直接用于下一步反應(yīng)，無需純化。
本發(fā)明的式(1)化合物可由于光學(xué)活性中心作為光學(xué)異構(gòu)體而存在、由于分子中旋轉(zhuǎn)受限作為顯示軸或平面手性的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體而存在、作為其他立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等而存在。因此，本發(fā)明包括所有類型的可能的異構(gòu)體(包括上述異構(gòu)體)及其混合物。
特別地，光學(xué)異構(gòu)體可作為外消旋體獲得；一旦使用光學(xué)活性起始物質(zhì)或中間體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以作為光學(xué)活性物質(zhì)獲得。如果需要，相應(yīng)的起始物質(zhì)、中間體或終產(chǎn)物的外消旋體在上面方法中適當(dāng)階段可通過公知拆分方法(如光學(xué)活性柱和分步結(jié)晶)物理地或化學(xué)地拆分成其光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體。例如，如果是非對(duì)映異構(gòu)體方法，通過與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)從外消旋體獲得兩種類型的非對(duì)映異構(gòu)體。兩種不同的非對(duì)映異構(gòu)體一般具有不同的物理性質(zhì)，因此可以根據(jù)公知方法如分步結(jié)晶進(jìn)行拆分。
為得到本發(fā)明式(1)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的形式可以被直接純化，或以傳統(tǒng)方式將溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的游離形式與添加的酸或堿形成其鹽。進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可以水或其他各種溶劑的加合物的形式存在，這種加合物也包括在本發(fā)明中。
在上面說明的各方法中，有些情況下，沒有清楚公開起始化合物和中間體的方法。在這些情況中，起始化合物和中間體是市售的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法或其類似方法由市售的化合物制備。
本發(fā)明的化合物可用作，例如，抗癌藥劑，用于任何類型的癌癥，包括血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌(中線癌)等。癌癥類型優(yōu)選地包括血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤和結(jié)腸癌；更優(yōu)選地包括血液癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。本文使用的術(shù)語“血液癌”包括淋巴瘤和白血病。本發(fā)明的化合物可用作抗癌藥劑，用于預(yù)防或治療癌癥，預(yù)期本發(fā)明的化合物可以在減小腫瘤的大小或清除腫瘤，或避免腫瘤的增大中表現(xiàn)出效果。另外，本文使用的術(shù)語“預(yù)防”表示將本發(fā)明的活性成分給健康受試者(即沒患有疾病的那些)施用，用于(例如)避免疾病發(fā)生。本文使用的術(shù)語“治療”表示將本發(fā)明的活性成分給患者(即醫(yī)生診斷患有疾病的那些)施用，用于(例如)減輕疾病或癥狀、避免癌增大或使患者恢復(fù)到疾病發(fā)生前的狀態(tài)。另外，即使施用本發(fā)明的活性成分是為了避免疾病或癥狀加重，或避免癌增大，只要是給患者施用，這種施用也認(rèn)為是“治療”。
為了使用本發(fā)明的化合物用于治療，可以作為藥物組合物口服或胃腸外給藥(例如，靜脈、皮下、通過肌內(nèi)注釋、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚和經(jīng)鼻)。用于口服給藥的制劑包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、粉末、液體、懸浮液等，其可根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)制備。另外，這些制劑可包含在制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的非毒性的/非活性的載體或賦形劑。
本發(fā)明的化合物的給藥量可根據(jù)諸如癥狀、年齡和給藥方法等因素改變。例如，如果是口服給藥，根據(jù)其癥狀，期望本發(fā)明的化合物以每天0.01mg(優(yōu)選1mg)作為下限、每天5000mg(優(yōu)選500mg)作為上限的范圍單劑量或多劑量給成人施用。如果是靜脈注釋，根據(jù)其癥狀，期望本發(fā)明的化合物以每天0.01mg(優(yōu)選0.1mg)作為下限、每天1000mg(優(yōu)選30mg)作為上限的范圍單劑量或多劑量給成人施用，為展示出本發(fā)明的化合物的療效。
為增強(qiáng)其效力，本發(fā)明的化合物可與其他藥物結(jié)合使用。具體而言，本發(fā)明的化合物可與激素治療劑、化療劑、免疫治療劑或如抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其受體作用的藥物的藥用制劑結(jié)合使用。下文，可與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的藥物簡(jiǎn)寫為“聯(lián)合藥物(the combined drug)”。
激素治療劑包括，例如，磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌酚、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、達(dá)那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奧美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(如枸櫞酸他莫昔芬和枸櫞酸托瑞米芬)、丸劑制劑(pill formulations)、美雄烷、testololactone、氨魯米特、LH-RH激動(dòng)劑(如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林和亮丙瑞林)、屈洛昔芬、環(huán)硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制劑(如鹽酸法屈唑、阿那曲唑、來曲唑、伊西美坦、伏氯唑和福美司坦)、抗雄激素(如氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特)、腎上腺皮質(zhì)類固醇(如地塞米松、潑尼松龍、倍他米松和曲安奈德)、雄激素合成抑制劑、(如阿比特龍)，和維甲酸和減慢維甲酸代謝的藥物(如利阿唑)。
化療劑包括，例如，烷化劑、抗代謝物、抗癌抗生素和來源于植物的抗癌劑；下文列舉其典型示例。
烷化劑包括，例如，氮芥、鹽酸N-氧化-氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、塞替派、卡波醌、對(duì)甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達(dá)卡巴嗪、雷莫司汀、鱗雌氮芥鈉、三亞乙基蜜胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲霉素、哌泊溴烷、依托格魯、卡鉑、順鉑、鹽酸二溴螺氯銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、苯達(dá)莫司汀、替莫唑胺、曲奧舒凡、曲磷胺、凈司他丁斯酯、阿多來新、半胱胺亞硝脲、比折來新和其DDS制劑。
抗代謝物包括，例如，巰嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、硫肌苷、甲氨蝶呤、培美曲賽、依諾他賓、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、鹽酸安西他濱、5-FU型藥物(如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱、乙嘧替氟和卡培他濱)、氨基蝶呤、奈拉濱、甲酰四氫葉酸鈣、藥片(tabloid)、甘氨巰嘌呤、甲酰四氫葉酸鈣、左亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林、氨莫司汀、苯達(dá)莫司汀和其DDS制劑。
抗癌抗生素包括，例如，放線菌素D、放線菌素C、絲裂霉素C、色霉素A3、鹽酸博來霉素、硫酸博來霉素、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿克拉霉素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸伊達(dá)比星和其DDS制劑。
來源于植物的抗癌劑包括，例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱和其DDS制劑。
免疫治療劑包括，例如，畢西巴尼、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、烏苯美司、干擾素、白細(xì)胞介素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、淋巴霉素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌菌苗、左旋咪唑、多糖K、丙考達(dá)唑、抗CTLA4抗體、PD-1抗體和Toll樣受體激動(dòng)劑(如TLR7、TLR8和TLR9激動(dòng)劑)。
“抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其受體作用的藥物”的細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括只要促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的任何物質(zhì)，典型地包括因子是具有20,000或更低分子量并可在低濃度通過結(jié)合受體發(fā)揮效果的肽。具體而言，細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括EGF(表皮生長(zhǎng)因子)或基本上具有相同活性的物質(zhì)(如TGF-α)、胰島素或基本上具有相同活性的物質(zhì)[如IGF(胰島素樣生長(zhǎng)因子)-1和IGF-2]、FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)或基本上具有相同活性的物質(zhì)[如酸性FGF、堿性FGF、KGK(角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子)和FGF-10]和其他類型的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如CSF(集落刺激因子)、EPO(促紅細(xì)胞生成素)、IL-2(白細(xì)胞介素-2)、NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)、PDGF(血小板源生長(zhǎng)因子)、TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)、HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、調(diào)蛋白和血管生成素。
本發(fā)明的化合物和聯(lián)合藥物的給藥間隔不受限，其可同時(shí)或有時(shí)間滯后給受試者施用。另外，本發(fā)明的化合物與聯(lián)合藥物還可以以藥物組合的形式施用。聯(lián)合藥物的劑量可基于臨床實(shí)踐中的使用劑量決定。本發(fā)明的化合物與聯(lián)合藥物的混合比例可基于諸如受試者、給藥途徑、疾病、癥狀和聯(lián)合藥物的類型的因素決定。例如，如果受試者是人類，每重量份本發(fā)明化合物可使用0.01到100重量份的聯(lián)合藥物。另外，本發(fā)明的化合物還可以與止吐藥、催眠藥、抗驚厥藥等結(jié)合使用，用于降低副作用。
實(shí)施例
下面，通過參考實(shí)施例、實(shí)施例和試驗(yàn)更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)限于此。
另外，注意在參考實(shí)施例和實(shí)施例中的有些化合物名字可能不遵守IUPAC命名。
實(shí)施例1
2-(1,l-二甲氧基乙基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(2.27g)、4,4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(2.09g)和碳酸鉀(3.46g)在乙腈(100mL)中的溶液于90℃加熱攪拌6小時(shí)。沉淀的固體用乙酸乙酯經(jīng)硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/氯仿)純化得到黃色固體(2.87g)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)313(M-OMe+)
實(shí)施例2
2-乙?；?4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
實(shí)施例1的化合物(1.15g)在甲酸(20mL)中的溶液于25℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中加入甲醇(10mL)，然后攪拌混合物。在濾器上收集固體得到標(biāo)題化合物(灰色，0.96g)。
MS(ESI+)299(M++1)
實(shí)施例3
2-乙?；?4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
實(shí)施例2的化合物(0.96g)在4N HCl/1,4-二氧六環(huán)(10mL)和濃HCl(4mL)的混合物中的溶液于120℃攪拌9小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。向殘余物中加入飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，萃取混合物。用HCl酸化水層，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(灰色，0.44g)。
MS(ESI+)285(M++1)
實(shí)施例4
2-乙?；?N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
向?qū)嵤├?的化合物(85mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg)在甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入亞硫酰氯(143mg)。反應(yīng)溶液于90℃加熱攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。向殘余物中加入四氫呋喃(5mL)。于0℃向混合物中逐滴加入二甲胺(在四氫呋喃中2.0M，0.5mL)?；旌衔镉?5℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿)純化得到黃色固體(70mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)312(M++1)
實(shí)施例5
2-乙?；?3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮鹽酸鹽
向?qū)嵤├?的化合物(85mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg)在甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入亞硫酰氯(143mg)。反應(yīng)溶液于90℃加熱攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。向殘余物中加入四氫呋喃(5mL)。于0℃向混合物中逐滴加入甲基哌嗪(50mg)?；旌衔镉?5℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(甲醇/氯仿)純化得到固體。向固體中加入4N HCl/1,4-二氧六環(huán)，將混合物濃縮得到灰色固體(100mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)367(M++1)
實(shí)施例6
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(2.27g)、甲基-4,4,4-三氟乙酰丙酮(1.87g)和碳酸鉀(3.46g)在乙腈(100mL)中的溶液于120℃加熱攪拌20小時(shí)。沉淀的固體用乙酸乙酯經(jīng)硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/氯仿)純化得到黃色固體(300mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)325(M++1)
實(shí)施例7
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
實(shí)施例6的化合物(300mg)以如在實(shí)施例3中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(212mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)311(M++1)
實(shí)施例8
3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
實(shí)施例7的化合物(93mg)以如在實(shí)施例5中相同的方式反應(yīng)得到橙色固體(84mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)393(M++1)
實(shí)施例9
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(227mg)、3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(200mg)和碳酸鉀(346mg)在乙腈(10mL)中的溶液于110℃加熱攪拌6小時(shí)。用水稀釋混合物。在濾器上收集沉淀的固體得到黃色固體(317mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)351(M++1)
實(shí)施例10
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
實(shí)施例9的化合物(200mg)以如在實(shí)施例3中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(90mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)337(M++1)
實(shí)施例11
2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
實(shí)施例10的化合物(90mg)以如在實(shí)施例4中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(65mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)364(M++1)
實(shí)施例12
4,9-二氧-2-(吡啶-3-基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
煙酰乙酸甲酯(188mg)以如在實(shí)施例1中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(200mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)334(M++1)
參考實(shí)施例1
4,4-二甲氧基-1-嗎啉基戊-1,3-二酮
4,4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(190mg)、嗎啉(480mg)和DMAP(49mg)在甲苯(2mL)中的溶液于110℃加熱攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，然后用乙酸乙酯和1N HC1萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液得到油狀(201mg)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(嗎啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
參考實(shí)施例1的化合物(201mg)以如在實(shí)施例1中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(200mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)368(M-OMe+)
實(shí)施例14
2-乙酰基-3-(嗎啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
實(shí)施例13的化合物(200mg)以如在實(shí)施例2中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(165mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)354(M++1)
實(shí)施例15
2-(氯甲基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
4-氯-3-氧代丁酸甲酯(201mg)以如在實(shí)施例1中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(48mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)305(M++1)
實(shí)施例16
2-(嗎啉甲基)-4,9-二氧-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
實(shí)施例15的化合物(48mg)和嗎啉(100mg)在乙腈(2mL)中的溶液于25℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(甲醇/氯仿)純化得到灰色油狀(40mg)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)356(M++1)
參考實(shí)施例2
l-甲基-4-(甲磺?；?哌嗪
向1-甲基哌嗪(1.0g)和三乙胺(2.09mL)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中于冰溫逐滴加入甲磺酰氯(0.81mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將混合物分配于二氯甲烷和0.5mol/L NaOH水溶液之中。有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入己烷，在濾器上收集沉淀的固體得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.54g)。
MS(ESI+)179(M++1)
參考實(shí)施例3
3,3-二甲氧基-l-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)丁-2-酮
正丁基鋰在正己烷(1.58mol/L,7.09mL)中的溶液與四氫呋喃(18mL)混合，將混合物冷卻至-78℃。向混合物中逐滴加入?yún)⒖紝?shí)施例2的化合物(1.0g)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。向混合物中逐滴加入2,2-二甲氧基丙酸甲酯(0.91g)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，將混合物于-78℃攪拌1.5小時(shí)。將混合物加熱至室溫，向其中加入飽和NH4Cl水溶液，將混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇＝98/2-94/6)純化得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.1g)。
MS(ESI+)295(M++1)
實(shí)施例17
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
參考實(shí)施例3的化合物(100mg)、2,3-二氯萘-1,4-二酮(85mg)和碳酸鉀(117mg)在乙腈(7mL)中的混懸液回流加熱攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，分配于氯仿和飽和NH4Cl水溶液之中。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇＝99/1-95/5)純化得到紅色固體的標(biāo)題化合物(13mg)。
MS(ESI+)449(M++1)
實(shí)施例18
2-乙酰基-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
實(shí)施例17的化合物(10mg)在甲酸(0.5mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑得到紅色油狀的標(biāo)題化合物(9mg)。
MS(ESI+)403(M++1)
參考實(shí)施例4
3,3-二甲氧基-l-(苯磺?；?丁-2-酮
將苯甲砜(0.50g)溶解在四氫呋喃(10mL)中，將溶液冷卻至-78℃。向混合物中逐滴加入正丁基鋰在正己烷(1.69mol/L,2.07mL)中的溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘。向混合物中逐滴加入2,2-二甲氧基丙酸甲酯(0.58g)，混合物于-78℃攪拌3.5小時(shí)。將混合物加熱至室溫，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.86g)。
MS(ESI-)271(M--l)
實(shí)施例19
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(苯磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
參考實(shí)施例4的化合物(200mg)、2,3-二氯萘-1,4-二酮(150mg)和碳酸鉀(230mg)在乙腈(20mL)中的混懸液回流加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，分配于氯仿和飽和NH4Cl水溶液之中。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇)純化得到固體。固體用二異丙基醚洗滌，然后在濾器上收集得到黃色固體的標(biāo)題化合物(36mg)。
MS(ESI+)395(M+-OMe)
實(shí)施例20
2-乙?；?3-(苯磺?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
實(shí)施例19的化合物(36mg)在甲酸(4mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物用二異丙基醚洗滌，然后在濾器上收集得到黃色固體的標(biāo)題化合物(34mg)。MS(ESI+)381(M++1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52-8.47(2H,m),8.24-8.17(2H,m),7.85-7.76(2H,m),7.69-7.54(3H,m),2.79(3H,s).
實(shí)施例21
N,N-二甲基-4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
實(shí)施例7的化合物(93mg)以如在實(shí)施例4中相同的方式反應(yīng)得到黃色固體(41mg)的標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)338(M++1)
試驗(yàn)1：評(píng)估抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的試驗(yàn)
HCT-116細(xì)胞、HT-29細(xì)胞、和FaDu細(xì)胞從American Type Culture Collection(ATCC)獲得。使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/鏈霉素的McCoy's 5a培養(yǎng)基，在5％CO2存在下，于37℃培養(yǎng)HCT-116細(xì)胞和HT-29細(xì)胞；使用含有10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸鈉和1％青霉素/鏈霉素的MEM，在5％CO2存在下，于37℃培養(yǎng)FaDu細(xì)胞。各細(xì)胞以每孔300-600個(gè)細(xì)胞接種于μClear-板、黑色384孔(Greiner bio-one Cat.No.781091)上，然后將各試驗(yàn)樣品加入其中，調(diào)整其在DMSO中的終濃度為0.1％，將試驗(yàn)孔培養(yǎng)4天。然后，使用Luminescent Cell Viability Assay(Promega)測(cè)定各樣品的活細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后計(jì)算各試驗(yàn)樣品中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)50％的濃度(Bulk IC50值；μM)。
表1
試驗(yàn)2：評(píng)估抑制癌細(xì)胞成球的試驗(yàn)
HCT-116細(xì)胞、HT-29細(xì)胞、和FaDu細(xì)胞從American Type Culture Collection(ATCC)獲得。使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/鏈霉素的McCoy's 5a培養(yǎng)基，在5％CO2存在下，于37℃培養(yǎng)HCT-116細(xì)胞和HT-29細(xì)胞；使用含有10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸鈉和1％青霉素/鏈霉素的MEM，在5％CO2存在下，于37℃培養(yǎng)FaDu細(xì)胞。各HCT-116細(xì)胞、HT-29細(xì)胞和FaDu細(xì)胞以每孔350-800個(gè)細(xì)胞接種于384孔黑色壁透明底超低吸附微孔板(Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate)(Corning Cat.No.3827)上，裝有含有2％B27補(bǔ)充物(GIBCO)、20ng/mL表皮生長(zhǎng)因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰島素(Sigma)和1％青霉素/鏈霉素的DMEM/F12培養(yǎng)基。將各試驗(yàn)樣品加入其中，調(diào)整其在DMSO中的終濃度為0.1％，將試驗(yàn)孔培養(yǎng)4天。然后，使用Luminescent Cell Viability Assay(Promega)測(cè)定各樣品的活細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后計(jì)算各試驗(yàn)樣品中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)50％的濃度(Sphere IC50值；μM)。
表2
試驗(yàn)3：溶解性試驗(yàn)
將各15μL的各試驗(yàn)樣品(10mM DMSO溶液)分配到96孔架上4個(gè)U管(Utubes)中。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將各樣品蒸干。向各干燥樣品加3μL的DMSO使再溶解。然后，向2個(gè)孔加入300μL的pH 7.4的緩沖液，向另2個(gè)孔加入300μL的pH 1.2的緩沖液。震搖各樣品溶液后，靜置樣品。然后，離心各樣品以移去不溶物質(zhì)，在96孔板上取出100μL的上清液。分別地，將2μL的各試驗(yàn)樣品(10mM DMSO溶液)分配到96孔板上，用198μL的50％乙腈稀釋來制備各100μM標(biāo)準(zhǔn)溶液。進(jìn)一步地，將100μM標(biāo)準(zhǔn)溶液用50％乙腈稀釋來制備10μM標(biāo)準(zhǔn)溶液。用HPLC分析用于溶解性試驗(yàn)的上述試驗(yàn)樣品和2種標(biāo)準(zhǔn)樣品。以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溶液的面積比計(jì)算各試驗(yàn)樣品的溶解性。
表3
試驗(yàn)4：血漿中試驗(yàn)化合物的濃度
(測(cè)定血漿和腫瘤中的濃度)
給藥方法：將稱取的指定重量的試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素中以制備給藥溶液。稱量小鼠，依據(jù)小鼠重量口服給小鼠施用給藥溶液。
取血樣方法：向血液收集管中加入EDAT-2K，小鼠血液取樣置于其中。離心所取血樣得到血漿。
制備標(biāo)準(zhǔn)溶液：在容量瓶中將稱取的1mg的試驗(yàn)化合物溶解于10mL的MeOH中以制備100μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。
測(cè)定血漿濃度：將100μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液用MeOH稀釋制備用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的具有期望濃度的樣品。向用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的50μL的樣品中加入50μL的空白血漿制備用于血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品。向50μL的用試驗(yàn)化合物處理的血漿樣品中加入50μL的MeOH制備用于分析血漿的樣品。分別向各100μL的用于血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品和用于分析血漿的樣品中加入150μL的含有內(nèi)標(biāo)的MeOH。本文使用的內(nèi)標(biāo)是苯扎貝特(bezafibrate)，其濃度是200nM。用LC-MS分析每5μL樣品?；谠囼?yàn)樣品的MS峰面積對(duì)內(nèi)標(biāo)的MS峰面積的峰比，和用于血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品的濃度制備標(biāo)準(zhǔn)曲線?；诟鳂悠返姆灞群蜆?biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各樣品中試驗(yàn)化合物的濃度。在血漿和腫瘤中實(shí)施例8的化合物暴露超過試驗(yàn)1和2中的IC50值，因此認(rèn)為該化合物有希望。
表4
試驗(yàn)5：腫瘤中試驗(yàn)化合物的濃度
將所取的腫瘤放于管中，將含有內(nèi)標(biāo)的1mL的MeOH加入到管中。本文使用的內(nèi)標(biāo)是苯扎貝特(bezafibrate)，其濃度是200nM。用電動(dòng)均化器將混合物均化以制備腫瘤提取物。同時(shí)，以相同的方式用來自未處理動(dòng)物的腫瘤制備空白腫瘤提取物。將100μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液用MeOH稀釋制備用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的具有期望濃度的樣品。向用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的50μL的樣品中加入50μL的空白腫瘤提取物制備用于腫瘤標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品。向50μL的腫瘤提取物中加入50μL的MeOH制備用于分析腫瘤的樣品。用LC-MS分析每5μL樣品?；谠囼?yàn)樣品的MS峰面積對(duì)內(nèi)標(biāo)的MS峰面積的峰比，和用于腫瘤標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品的濃度制備標(biāo)準(zhǔn)曲線?；诟鳂悠返姆灞群蜆?biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各樣品中試驗(yàn)化合物的濃度/重量。然后，用得到的重量除以在腫瘤中的重量計(jì)算腫瘤中試驗(yàn)化合物的濃度。
表5
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的化合物在抑制癌癥細(xì)胞增殖和成球能力中展現(xiàn)出非常好的效果，可優(yōu)選被用作抗腫瘤藥物或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可被用于預(yù)防或治療可能與細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病或狀況(如，癌癥)。