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技術領域：
】本發(fā)明屬于農(nóng)藥制備
技術領域：
。更具體地，本發(fā)明涉及一種辛酰溴苯腈納米緩釋制劑，還涉及所述辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備方法，還涉及所述辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的用途。
背景技術：
：辛酰溴苯腈(3,5-二溴-4-辛酰氧苯甲腈，bromoxyniloctanoate)是一種廣譜、選擇性苗后莖葉處理觸殺型除草劑，由于該產(chǎn)品具有顯著的除草性能，可以用于防除一年生和多年生闊葉雜草，同時，它對禾本科作物具有較高的選擇性，能安全使用于作物各個生長期，它廣泛用于麥田、玉米、高梁、甘蔗、亞麻、洋蔥等多種作物田，防除蓼、藜、莧、麥瓶草、龍葵、蒼耳、田旋花等多種闊葉雜草。因此，辛酰溴苯腈正越來越多地受到植保部門的關注與運用。然而，與其他傳統(tǒng)農(nóng)藥一樣，辛酰溴苯腈依然存在著如農(nóng)藥利用率低、有效成分釋放速度快、藥效持續(xù)時間短、對水土污染嚴重等問題。農(nóng)藥緩釋制劑開發(fā)是解決上述傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型問題的重要方法，農(nóng)藥緩釋劑具有以下特點：它藥劑釋放劑量和時間可以得到有效地控制，藥物作用有效時間更持久。不僅如此，它還能改善藥劑的物理性能，減少飄移；能將液體農(nóng)藥固體化，方便貯存、運輸、使用和包裝處理；可以使高毒農(nóng)藥低毒化，降低制劑的急性毒性，減輕殘留及刺激性氣味，降低高毒農(nóng)藥在使用過程中對人、畜及有益微生物的急性中毒和傷害，避免或減輕農(nóng)藥對環(huán)境的污染；減少農(nóng)藥在環(huán)境中的光解、水解、生物降解、揮發(fā)、流失和化學反應等，因此農(nóng)藥使用量大大減少，而持效期大大延長，減少施藥次數(shù)。納米緩釋顆粒不僅具備緩釋制劑的各種優(yōu)點，同時由于其粒徑小而具有特殊的優(yōu)勢，目前已成為農(nóng)藥新劑型的方向和研究熱點。表面包裹與交聯(lián)是對納米粒子修飾的重要途徑。納米粒子經(jīng)過包裹和交聯(lián)后，致密性改變導致其結構穩(wěn)定性、親水性、生物可降解性，毒性等一系列理化活性和生物活性的改變，從而極大地拓寬了其在農(nóng)藥方面等方面的運用。此外，納米載體的交聯(lián)度可以很大程度上影響藥物的包載效率和藥物釋放行為。因此，表面交聯(lián)是提高納米粒子載藥效率并使所包載在載體上的藥物實現(xiàn)緩釋和控釋的重要手段之一。本發(fā)明人針對現(xiàn)有技術存在的諸多技術缺陷，在總結現(xiàn)有技術的基礎之上，通過大量實驗研究與分析總結，終于完成了本發(fā)明。技術實現(xiàn)要素：[要解決的技術問題]本發(fā)明的目的是提供一種辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供所述辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供所述辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的用途。[技術方案]本發(fā)明是通過下述技術方案實現(xiàn)的。本發(fā)明涉及一種辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備方法。該制備方法的步驟如下：a、負載辛酰溴苯腈按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計辛酰溴苯腈丙酮溶液的比1：5～20，把介孔納米二氧化硅加入到濃度為以重量計45～55％的辛酰溴苯腈在丙酮中的溶液里，使用超聲波儀進行超聲處理5～60分鐘，再轉移到旋轉蒸發(fā)儀中進行旋蒸除去溶劑，得到負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅；b、殼聚糖包裹按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計殼聚糖醋酸水溶液的比1：0.2～1.0，把在步驟a得到的負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅加到濃度為以重量計3～8％殼聚糖醋酸水溶液中，接著攪拌1～3小時，再轉移到離心管中，離心分離，收集沉淀，用純水洗滌3～5遍，以除去剩余的殼聚糖，得到被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅；c、戊二醛交聯(lián)按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計純水的比1：2～10，將在步驟b收集的被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅分散在純水中，接著往該溶液滴加濃度為以重量計2.0～3.0％的戊二醛交聯(lián)劑水溶液，該溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.2～0.5，接著攪拌1～3小時；將整個反應溶液轉移至離心管中離心分離，收集沉淀物，再用純水洗滌除去未反應的交聯(lián)劑，接著冷凍干燥或重新分散于磷酸鹽緩沖液中，得到辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，在步驟a中，所述介孔納米二氧化硅顆粒的粒徑分布是80～200nm，電位分布是-30～-10mv。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，在步驟a中，超聲波儀的超聲波功率是80～100w。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，在步驟b與步驟c中，在轉速6000～12000rpm的條件下離心分離。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，在步驟c中，以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計磷酸鹽緩沖液的比是1:2～4。本發(fā)明涉及所述制備方法制備得到的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，辛酰溴苯腈納米緩釋制劑以介孔納米二氧化硅為載體，在介孔納米二氧化硅內(nèi)裝載辛酰溴苯腈，介孔納米二氧化硅表面被戊二醛交聯(lián)改性的殼聚糖包裹。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的粒徑分布是150～300nm，電位分布是10～30mv。本發(fā)明涉及所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑在農(nóng)作物除草中的用途。下面將更詳細地描述本發(fā)明本發(fā)明涉及一種辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備方法。該制備方法的步驟如下：a、負載辛酰溴苯腈按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計辛酰溴苯腈丙酮溶液的比1：5～20，把介孔納米二氧化硅加入到濃度為以重量計45～55％的辛酰溴苯腈在丙酮中的溶液里，使用超聲波儀進行超聲處理5～60分鐘，再轉移到旋轉蒸發(fā)儀中進行旋蒸除去溶劑，得到負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅；介孔納米二氧化硅具有孔材料與納米材料的雙重功能，所以在催化、吸附等應用領域具有非常獨特的優(yōu)勢。介孔納米二氧化硅因其來源廣泛、價格低廉、制備工藝簡單而廣泛運用于藥物載體、基因載藥以及生物細胞內(nèi)標記物載體。在本發(fā)明中，這個步驟使用超聲儀超聲的基本目的是介孔納米二氧化硅通過介孔將辛酰溴苯腈負載在介孔納米二氧化硅內(nèi)部并吸附在其表面上，形成復合結構。在本發(fā)明中，使用超聲波儀在超聲波功率80～100w的條件下進行超聲處理，如果超聲波功率超過所述的范圍，則降低負載效率。同樣地，超聲處理時間為5～60分鐘，如果超聲處理時間超過所述的范圍，則也會降低負載效率。發(fā)明使用的超聲波儀是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由深圳市潔盟清洗設備有限公司以商品名超聲波清洗機銷售的產(chǎn)品。本發(fā)明使用介孔納米二氧化硅顆粒的粒徑分布是80～200nm，電位分布是-30～-10mv。如果介孔納米二氧化硅的粒徑分布或電位分布超過所述的范圍，則會穩(wěn)定性差，易形成團聚，影響使用效果。在本發(fā)明中，介孔納米二氧化硅顆粒粒徑與電位都是使用由馬爾文公司以商品名zetasizer銷售的粒度儀檢測在其說明書描述的條件下測定的，有關粒徑與電位測定在下面不再贅述。本發(fā)明使用的介孔納米二氧化硅是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由上海羧菲生物醫(yī)藥有限公司以商品名msns-90銷售的產(chǎn)品。在本發(fā)明中，如果介孔納米二氧化硅與辛酰溴苯腈丙酮溶液的比大于1：5或小于1：20，均會使負載效率降低；因此，介孔納米二氧化硅與辛酰溴苯腈丙酮溶液的比為1：5～20是合理的，優(yōu)選地是1：8～16，更優(yōu)選地是1：12～14。在本發(fā)明中，辛酰溴苯腈丙酮溶液的濃度為以重量計45～55％，如果該濃度超過這個范圍時，則使辛酰溴苯腈析出或負載效率減低。在這個步驟中，使用超聲波儀進行超聲處理的基本目的在于加速藥物通過介孔進入二氧化硅內(nèi)部。在本發(fā)明中，使用超聲波儀在超聲波功率400～600w的條件下進行超聲處理。本發(fā)明使用的超聲波儀是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由濟南巴克超聲波科技有限公司以商品名小型超聲波清洗機銷售的產(chǎn)品。在這個步驟中，超聲處理的物料溶液需要在旋轉蒸發(fā)儀中旋蒸除去溶劑，本發(fā)明使用的旋轉蒸發(fā)儀是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由鄭州長城科工貿(mào)有限公司以商品名旋轉蒸發(fā)儀銷售的產(chǎn)品。b、殼聚糖包裹按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計殼聚糖醋酸水溶液的比1：0.2～1.0，把在步驟a得到的負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅加到濃度為以重量計3～8％殼聚糖醋酸水溶液中，接著攪拌1～3小時，再轉移到離心管中，離心分離，收集沉淀，用純水洗滌3～5遍，以除去剩余的殼聚糖，得到被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅；本發(fā)明使用包裹納米粒子的殼聚糖來源豐富，是地球上僅次于纖維素的第二大可再生資源，也是自然界中唯一的天然陽離子高分子，具有良好的生物相容性、生物可降解性。此外，殼聚糖分子含有大量的氨基和羥基，介孔納米二氧化硅經(jīng)殼聚糖包裹，其親水性會相應增強，穩(wěn)定性提高，并且能有效減緩負載在介孔納米二氧化硅內(nèi)辛酰溴苯腈的釋放速度。本發(fā)明使用殼聚糖醋酸水溶液濃度為以重量計3～8％，濃度低于所述范圍則會降低包裹效率，濃度高于所述范圍則流動性很差。在本發(fā)明中，如果介孔納米二氧化硅與殼聚糖醋酸水溶液的比大于1：0.2，則殼聚糖包裹厚度過??；如果介孔納米二氧化硅與殼聚糖醋酸水溶液的比小于1：1.0，則殼聚糖包裹厚度過厚；因此，介孔納米二氧化硅與殼聚糖醋酸水溶液的比為1：0.2～1.0是恰當?shù)?；?yōu)選地是1：0.3～0.8，更優(yōu)選地是1：0.4～0.7。在這個步驟中，離心分離是在轉速6000～12000rpm的條件下進行的。本發(fā)明使用的離心設備是目前市場上銷售的產(chǎn)品，例如由湖南湘立科學儀器有限公司以商品名高速冷凍離心機銷售的產(chǎn)品。使用上述的粒度儀檢測測定被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅顆粒粒徑與電位，結果顯示介孔納米二氧化硅包裹殼聚糖后，粒徑出現(xiàn)變化，電位明顯升高，并且電位從負電反轉為正電，具體結果見下表1。c、戊二醛交聯(lián)按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計純水的比1：2～10，將在步驟b收集的被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅分散在純水中，接著往該溶液滴加濃度為以重量計2.0～3.0％的戊二醛交聯(lián)劑水溶液，該溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.2～0.5，接著攪拌1～3小時；將整個反應溶液轉移至離心管中，離心分離，收集沉淀物，再用純水洗滌除去未反應的交聯(lián)劑，接著冷凍干燥或重新分散于磷酸鹽緩沖液中，得到辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。戊二醛是醛胺縮合時最常用的縮合劑，它能有效地與殼聚糖氨基發(fā)生交聯(lián)反應，從而增強表面殼聚糖的包裹強度。具體地，戊二醛與殼聚糖氨基交聯(lián)反應的情況可以參見文獻：jessicaa,etal.nanofiber[j].biomacromolecules,2007,8:594-601在本發(fā)明中，如果介孔納米二氧化硅純水溶液與戊二醛水溶液的體積比大于1：0.2，則交聯(lián)不成功，無法達到緩釋效果；如果介孔納米二氧化硅純水溶液與戊二醛水溶液的體積比小于1：0.5，則交聯(lián)過度，使藥物釋放不出；因此，介孔納米二氧化硅純水溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.2～0.5是恰當?shù)?，?yōu)選地是1：0.3～0.5，更優(yōu)選地是1：0.3～0.4。使用上述的粒度儀檢測測定在戊二醛交聯(lián)后，介孔納米二氧化硅顆粒的粒徑和電位均出現(xiàn)不同程度的降低，具體參見附圖2。使用電子掃描顯微鏡觀察，本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋制劑為球形，并且大小均勻，具體參見附圖3。在這個步驟中，以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計磷酸鹽緩沖液的比是1:2～4。本發(fā)明還涉及所述制備方法制備得到的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑是以介孔納米二氧化硅為載體，在介孔納米二氧化硅內(nèi)裝載辛酰溴苯腈，介孔納米二氧化硅表面被戊二醛交聯(lián)改性的殼聚糖包裹。所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑，其特征在于它的粒徑分布是150～300nm，電位分布是10～30mv。本發(fā)明涉及所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑在農(nóng)作物除草中的用途。根據(jù)本發(fā)明，所述的農(nóng)作物雜草例如是蓼、藜、莧、麥瓶草、龍葵、蒼耳、田旋花等多種闊葉雜草。所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑使用方法直接兌水使用后噴灑。所述的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑使用量150-300mg/畝。[有益效果]本發(fā)明的有益效果是：與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制備步驟簡單、條件溫和、工藝綠色環(huán)保、能耗少、無三廢及輻射與噪聲等污染，分離與提純工藝操作簡便，所得體系穩(wěn)定易于保存，是一種納米緩釋制劑制備的通用工藝。所制備的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑有效延長辛酰溴苯腈的釋藥時間，減少農(nóng)藥噴灑次數(shù)，降低大風雨水天氣對藥效的影響，降低勞動成本，提高制備效率。與此同時，噴灑時使用水代替溶劑油，減少農(nóng)藥揮發(fā)對操作人員健康造成的危害，有望帶來良好的經(jīng)濟效益和社會效益?！靖綀D說明】圖1基于介二氧化硅的辛酰溴苯腈納米緩釋劑的制備流程示意圖；圖2是實施例1制備的辛酰溴苯腈納米緩釋劑的掃描電鏡圖；圖3是實施例5不同辛酰溴苯腈納米粒的藥物釋放行為曲線圖。【具體實施方式】通過下述實施例將能夠更好地理解本發(fā)明。實施例1：本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備該實施例的實施步驟如下：a、負載辛酰溴苯腈按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計辛酰溴苯腈丙酮溶液的比1：5，把介孔納米二氧化硅(表1之a(chǎn))加入到濃度為以重量計50％的辛酰溴苯腈在丙酮中的溶液里，使用超聲波儀進行超聲處理(80w，60分鐘)，再轉移到旋轉蒸發(fā)儀中旋蒸除去溶劑，得到負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅；b、殼聚糖包裹按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計殼聚糖醋酸水溶液的比1：0.2，把在步驟a得到的負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅加到濃度為以重量計5％殼聚糖醋酸水溶液中，接著攪拌1小時，再轉移到離心管中，6000rpm離心60分鐘分離并收集沉淀，用純水洗滌3遍，以除去剩余的殼聚糖，得到被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅(表1之b)；c、戊二醛交聯(lián)按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計純水的比1：5，將在步驟b收集的被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅分散在純水中，接著往該溶液滴加濃度為以重量計2.5％的戊二醛交聯(lián)劑水溶液，該溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.2，接著攪拌3小時；將整個反應溶液轉移至離心管中，8000rpm離心30分鐘分離并收集沉淀，再用純水洗滌除去未反應的交聯(lián)劑，冷凍干燥，得到辛酰溴苯腈納米緩釋制劑(表1之c)，它以介孔納米二氧化硅為載體，在介孔納米二氧化硅內(nèi)裝載辛酰溴苯腈，介孔納米二氧化硅表面被戊二醛交聯(lián)改性的殼聚糖包裹。表1：制備過程中三種產(chǎn)物的粒徑分布與電位樣品粒徑(納米)電位(毫伏)a100.3±10.4-20.4±3.8b150.7±42.225.3±4.0c140.6±32.518.4±3.7附圖2的掃描電子顯微鏡結果顯示，辛酰溴苯腈納米緩釋制劑(c)納米粒粒徑分布均勻。實施例2：本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備該實施例的實施步驟如下：a、負載辛酰溴苯腈按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計辛酰溴苯腈丙酮溶液的比1：10，將介孔納米二氧化硅加入到濃度為以重量計50％的辛酰溴苯腈在丙酮中的溶液里，使用超聲波儀進行超聲處理(100w,30分鐘)，再轉移到旋轉蒸發(fā)儀中旋蒸除去溶劑，得到負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅；b、殼聚糖包裹按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計殼聚糖醋酸水溶液的比1：1.0，把在步驟a得到的負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅加到濃度為以重量計5％殼聚糖醋酸水溶液中，接著攪拌1.0小時，再轉移到離心管中，12000rpm離心10分鐘分離并收集沉淀，，用純水洗滌3遍，以除去剩余的殼聚糖，得到被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅；c、戊二醛交聯(lián)按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計純水的比1：5，將在步驟b收集的被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅分散在純水中，接著往該溶液滴加濃度為以重量計2.5％的戊二醛交聯(lián)劑水溶液，該溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.4，接著攪拌3.0小時；將整個反應溶液轉移至離心管中，12000rpm離心30分鐘分離并收集沉淀，收集沉淀物，再用純水洗滌除去未反應的交聯(lián)劑，接著按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計磷酸鹽緩沖液的比為1:2.0重新分散于磷酸鹽緩沖液中，得到辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。實施例3：本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋制劑的制備該實施例的實施步驟如下：a、負載辛酰溴苯腈按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計辛酰溴苯腈丙酮溶液的比1：20，將介孔納米二氧化硅加入到濃度為以重量計50％的辛酰溴苯腈在丙酮中的溶液里，使用超聲波儀中進行超聲處理(100w,5分鐘)，再轉移到旋轉蒸發(fā)儀中旋蒸除去溶劑，得到負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅；b、殼聚糖包裹按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計殼聚糖醋酸水溶液的比1：0.5，把在步驟a得到的負載辛酰溴苯腈的介孔納米二氧化硅加到濃度為以重量計8％殼聚糖醋酸水溶液中，接著攪拌3.0小時，再轉移到離心管中，10000rpm離心30分鐘分離心分離，收集沉淀，用純水洗滌3遍，以除去剩余的殼聚糖，得到被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅；c、戊二醛交聯(lián)按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計純水的比1：5，將在步驟b收集的被殼聚糖包裹的介孔納米二氧化硅分散在純水中，接著往該溶液滴加濃度為以重量計2.5％的戊二醛交聯(lián)劑水溶液，該溶液與戊二醛水溶液的體積比為1：0.5，接著攪拌0.5小時；將整個反應溶液轉移至離心管中，10000rpm離心30分鐘分離并收集沉淀，再用純水洗滌除去未反應的交聯(lián)劑，接著按照以毫克計介孔納米二氧化硅與以毫升計磷酸鹽緩沖液的比為1:2.0重新分散于磷酸鹽緩沖液中，得到辛酰溴苯腈納米緩釋制劑。實施例4：本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋制劑藥物負載率量(c)和(lr)的檢測取毫克(m1)計按實施例3所制得的辛酰溴苯腈納米緩釋制劑，用力研磨15分鐘后，加入等質(zhì)量的丙酮，超聲2小時后，離心分離出取上清液(m2)，用外標法測定辛酰溴苯腈的濃度(c)，按如下公式計算辛酰溴苯腈納米緩釋制劑負載率，測定結果顯示辛酰溴苯腈納米緩釋制劑負載率為73.5±5.1％。負載量(c)＝cm2負載率(lr)＝cm2/m1×100％實施例5：本發(fā)明辛酰溴苯腈納米緩釋劑藥效試驗按實施例2的方法制備a、b、c三種辛酰溴苯腈納米粒，按實施例5的方法測定各自的藥物負載量c。按如下步驟繪制三者的釋藥行為曲線圖：1：取3毫克納米粒置于mwco14000的透析袋中，再將其放入裝有15ml磷酸鹽緩沖液的50ml離心管中，每個樣品做3組平行實驗。將其放入搖床內(nèi)的水浴燒杯中，37℃，100rpm搖晃；2：在10min,20min,30min,6h,12h,1d，5d,10d和15d，分別取1ml透析液于離心管(用于高效液相檢測)，另外取1ml磷酸鹽緩沖液加入透析液；3：將所取不同時間點的透析液用高效液相色譜測定辛酰溴苯腈的濃度ci，累積釋放率的計算公式為——cumulativerelease％＝(cn*15+∑i＝1-(n-1)ci)/(c)其中，c表示納米粒中辛酰溴苯腈含量；15為總的磷酸鹽緩沖液體積；4：將累積釋放率對時間作圖可得到a、b、c三種納米粒體辛酰溴苯腈外釋放曲線,如附圖3所示:隨著殼聚糖的包裹和交聯(lián)劑的加入，藥物的釋放速度明顯減慢。當前第1頁12