一種阿維菌素微乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種阿維菌素微乳濃縮液、其制備方法及 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿維菌素（Avermectins)是一類具有殺蟲(chóng)、殺螨、殺線蟲(chóng)活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯化 合物，主要由兩種成分組成，主要成分Bla，占80%以上；次要成分Blb，低于20 %。阿維菌 素對(duì)螨類等非脊椎動(dòng)物具有觸殺和胃毒作用，并具有橫向傳導(dǎo)滲透作用。它在植物葉片上 具有一定滲透作用，易被生物降解，在環(huán)境中無(wú)積累。自1991年害進(jìn)入我國(guó)農(nóng)藥市場(chǎng)以來(lái)， 阿維菌素在我國(guó)的害蟲(chóng)防治體系中占有較重要地位。
[0003] 阿維菌素脂溶性高，易溶于有機(jī)溶劑，在水中溶解度很低（0. 006~0. 009mg/L)。 目前市面上常見(jiàn)的乳油制劑，都是通過(guò)加入大量的芳香族有機(jī)溶劑(如苯、甲苯、二甲苯等） 以增加阿維菌素的溶解度，出于環(huán)境污染和有機(jī)殘留的問(wèn)題，這些乳油制劑在蔬菜、果樹(shù)等 作物上，受到嚴(yán)格限制。
[0004] 水乳劑、微乳劑等以水為主要媒介，可以在一定程度上降低有機(jī)溶劑的使用 量。并且劉衛(wèi)國(guó)等人研究表明，在蒸餾水、共存離子條件下，阿維菌素的光解速率均表 現(xiàn)為乳油>水乳劑>微乳劑(劉衛(wèi)國(guó)，朱欣妍，尹明明等（2012)農(nóng)業(yè)環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào) (10) : 1906-1912)，光解速率的降低，能夠有效的提高阿維菌素對(duì)蟲(chóng)、螨、線蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)等害 蟲(chóng)的殺滅活性。
[0005] 專利CN102783481A、CN101002559A公開(kāi)的阿維菌素水乳制劑，相比市面上普通的 乳油制劑，能夠大大降低芳香族有機(jī)溶劑的使用量，但仍不能杜絕苯系有機(jī)溶劑的使用。專 利CN101309587A公開(kāi)的阿維菌素類的水包油制劑，以合成的植物油的脂肪酸的烷基酯為 溶劑，以芳香礦物油、脂肪烴或脂肪醇為助溶劑；專利CN101112195A以脂肪醇、N-甲基吡咯 烷酮等為溶劑，以烷烴、石油醚等為助溶劑，制備的微乳制劑。這些產(chǎn)品同樣有著環(huán)境污染 和有機(jī)殘留的問(wèn)題，并且這類產(chǎn)品中水為主要成分，一般含量占到50%以上，加大了運(yùn)輸成 本。
[0006] -種理想的阿維菌素微乳，應(yīng)是環(huán)境友好型產(chǎn)品，所用輔料不會(huì)對(duì)環(huán)境造成危害。 同時(shí)產(chǎn)品中的有效成分含量高，不含水，以增加運(yùn)輸便利性，使用前加入自來(lái)水，經(jīng)輕微振 蕩后能自發(fā)乳化，形成透明清亮的微乳，以供農(nóng)作物噴灑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一種阿維菌素微乳濃縮液，本 發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的阿維菌素微乳濃縮液，與水混合后，經(jīng)輕微震蕩，既能自發(fā)乳 化為透明清亮的微乳。本發(fā)明的產(chǎn)品，所用輔料多來(lái)自天然成分或藥用級(jí)輔料，安全性高， 環(huán)境友好。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，僅涉及普通攪拌過(guò)程，能有效地克服不同輔料間的密度差 而帶來(lái)的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化的阿維菌素微乳 濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種阿維菌素微乳濃縮液，其包含： 主藥：阿維菌素， 油：中鏈脂肪酸甘油酯， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑：磷脂，和 高HLB值表面活性劑：聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可選地，所述助溶劑還包含PEG400 ; 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液，其特征在于如下的（1) 一（5)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述阿維菌素的含量為1 一 20% (w/w);優(yōu)選為5 - 15% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w);優(yōu)選為50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w);優(yōu)選為5 - 25% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液，其特征在于如下的（1) 一（9)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述阿維菌素的含量為5 - 15% (w/w)，優(yōu)選為5 - 10% (w/w); (2) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為50% - 70%，優(yōu)選為50% - 65% ; (3) 所述1，2-丙二醇的含量為5% - 15%，優(yōu)選為10% - 12% ; (4) 所述PEG400的含量為0 - 10%，優(yōu)選為0 - 7. 5% ; (5) 所述磷脂的含量為5% - 15%，優(yōu)選為6. 5% - 10% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8%，優(yōu)選為0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 7. 5% ; (8) 所述吐溫80的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 5% ; (9) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 10%。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液，其特征在于如下的（1) 一（5)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述阿維菌素微乳濃縮液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述阿維菌素微乳濃縮液不含糖類； (3) 所述阿維菌素微乳濃縮液不含糊精； (4) 所述阿維菌素微乳濃縮液其制備方法不包含除去或者降低水分的步驟(例如旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥）； (5) 所述一種阿維菌素微乳濃縮液為透明、單相溶液。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液，其組分和含量如下面1) 一 2)組 中的任意一組所示： 1) 阿維菌素 5~10克 中鏈脂肪酸甘油酯 50-65克 1，2-丙二醇 10-12 克 PEG400 0~7· 5 克 大豆卵磷脂 6. 5~10克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 51. 5克 吐溫80 2~5克； 2) 阿維菌素 5~7. 5克 中鏈脂肪酸甘油酯 60-65克 1，2-丙二醇 10-12 克 大豆卵磷脂 6. 5~10克 聚甘油油酸酯 2. 5飛克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液，其組分和含量如下面的（1)一（4) 組中的任意一組所示： (1) 阿維菌素 10克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 52. 4克 1，2-丙二醇 11. 7克 PEG400 6.9 克 大豆卵磷脂 9. 3克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 8克 吐溫80 2. 9克； (2) 阿維菌素 6. 8克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 61. 4克 1，2-丙二醇 10. 6克 大豆卵磷脂 6. 8克 聚甘油油酸酯 4. 8克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 3克 吐溫80 3. 3克； (3) 阿維菌素 8. 1克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 53. 5克 1，2-丙二醇 11. 9克 PEG400 7. 2 克 大豆卵磷脂 9. 5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 9克 吐溫80 2. 9克； (4) 阿維菌素 5克 中鏈脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC) 63. 5克 1，2-丙二醇 11克 大豆卵磷脂 7克 聚甘油油酸酯 4. 9克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 8. 6克。
[0013] 需要說(shuō)明的是，上述的1) 一 2)組或者（1) 一（4)組中的單位克表示各組分之間 的比例，如果修改為其它的重量單位，包括但不限于，例如千克等，也均在本發(fā)明的保護(hù)范 圍之內(nèi)。
[0014] 本發(fā)明的再一方面涉及一種阿維菌素微乳，其由本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的一種阿維 菌素微乳濃縮液加水自乳化制得；具體地，所述阿維菌素微乳平均粒徑為0. 01 - 0. 3 μ m ; 優(yōu)選為 〇· 05 - 0· 2 μ m。
[0015] 本發(fā)明的阿維菌素微乳濃縮液遇水稀釋后，可自發(fā)乳化為阿維菌素微乳制劑。
[0016] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液的制備方法， 包括下述步驟： 1) 在20 - 45°C，將低HLB值表面活性劑加入油，在1000 - 1000 Orpm條件下，攪拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C條件下，將阿維菌素、助溶劑、高HLB值表面活性劑加入步驟1)產(chǎn)物， 在并在200 - 2000rpm攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個(gè)體系呈透明清亮狀，最終獲得阿維菌 素微乳濃縮液。
[0017] 關(guān)于步驟1)或步驟2)中所使用的油、低HLB值表面活性劑、高HLB值表面活性劑 和助溶劑，其中水分含量要低于1%，或者沒(méi)有游離水的存在。
[0018] 步驟2)中的產(chǎn)品，在不經(jīng)過(guò)除去或者降低水分的步驟(例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或 冷凍干燥)，含水量低于1% (按重量百分比計(jì))。
[0019] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的阿維菌素微乳濃縮液或者本發(fā)明 的阿維菌素微乳制劑在農(nóng)作物領(lǐng)域殺滅蟲(chóng)、螨、線蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)等害蟲(chóng)的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明涉及的部分術(shù)語(yǔ)的解釋： 本發(fā)明中，對(duì)于各個(gè)組分的含量的百分比，如果沒(méi)有特別說(shuō)明，均指占藥物組合物總重 量的重量百分比（w/w)。
[0021] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明產(chǎn)品流動(dòng)性好，不掛壁，外觀呈單相、透明、清亮狀，反復(fù)凍融后不會(huì)發(fā)生制劑分 層現(xiàn)象；本發(fā)明的產(chǎn)品遇水形成阿維菌素微乳體系過(guò)程中，僅需要輕微振蕩