用選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)治療雄激素受體(ar)陽(yáng)性乳癌的方法
【專利說(shuō)明】用選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)治療雄激素受體（AR) 陽(yáng)性乳癌的方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及治療受試者（例如女性受試者）的雄激素受體陽(yáng)性乳癌。因此，本發(fā)明 提供了以下各項(xiàng)的方法：a)治療罹患乳癌的受試者；b)治療罹患轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者； c)治療罹患難治性乳癌的受試者；d)治療罹患AR陽(yáng)性乳癌的受試者；e)治療罹患AR陽(yáng) 性難治性乳癌的受試者；f)治療罹患AR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者；g)治療罹患AR陽(yáng)性 和ER陽(yáng)性乳癌的受試者；h)治療罹患表達(dá)或不表達(dá)雌激素受體（ER)、孕酮受體（PR)和/ 或人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 (HER2)的AR陽(yáng)性乳癌的受試者；i)治療罹患三陰性乳癌的受 試者；j)治療罹患晚期乳癌的受試者；k)治療罹患選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM)(他 莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制劑（Al)、曲妥珠單抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠單抗恩他新 (ado-trastuzumabemtansine))、帕妥珠單抗（佩爾熱塔（Perjeta))、拉帕替尼、依西美坦 (阿諾新）、貝伐單抗（阿瓦斯?。┖?或氟維司群治療已失敗的乳癌的受試者；1)治療罹 患ER陽(yáng)性乳癌的受試者；m)治療、預(yù)防、遏抑或抑制罹患乳癌的受試者的癌轉(zhuǎn)移；n)延長(zhǎng) 患有乳癌的受試者的生存期；〇)減緩受試者的乳癌進(jìn)展；和/或P)延長(zhǎng)患有乳癌的受試者 的無(wú)進(jìn)展生存期；包括向該受試者給予治療有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)化 合物。 發(fā)明背景 乳癌是一種每年僅在美國(guó)就殺死超過(guò)45, 000名女性的疾病。每年診斷超過(guò)180, 000 新的乳癌病例，并且據(jù)估計(jì)八名女性中就有一名將發(fā)展乳癌。這些數(shù)字指示出乳癌是當(dāng)今 面向女性的最危險(xiǎn)疾病之一。癌癥研宄尚未能確定乳癌的病因，并且尚未找到適合的治療 或預(yù)防方法。 護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)目前包括針對(duì)激素受體（雌激素受體（ER)和孕酮受體（PR))和人類表皮生 長(zhǎng)因子受體2(HER2)激酶的表達(dá)水平來(lái)篩選腫瘤。目前，診斷患有乳癌的女性可能用手術(shù)、 化學(xué)療法（在一些情況下是任選的）以及放射預(yù)先治療，隨后開始靶向療法。激素受體陽(yáng) 性乳癌對(duì)使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或SERM(例如他莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制劑 (例如阿那曲唑）或選擇性雌激素受體下調(diào)劑或SERD(例如氟維司群）的激素療法敏感。 激素療法（如芳香酶抑制劑（Al))阻斷體內(nèi)雌激素產(chǎn)生（典型地用于絕經(jīng)后女性），而SERM 和SERD阻斷雌激素對(duì)乳癌細(xì)胞的增殖作用。HER2陽(yáng)性乳癌對(duì)HER2激酶抑制劑（例如曲妥 珠單抗和拉帕替尼）敏感并且總體上用于轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性疾病中也批準(zhǔn)了抗血管生成 療法（貝伐單抗）。盡管有這些靶向治療的多個(gè)層級(jí)，但患者通?；加谢虬l(fā)展乳癌的難治 性形式。難治性乳癌的實(shí)例包括三陰性_、？1?、1^2)、激素抗性彼冊(cè)-、5￡1?-或41-抗 性）或激酶抑制劑抗性的原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性乳癌腫瘤。一旦靶向療法失敗或腫瘤轉(zhuǎn)移， 就需要放射和高劑量化學(xué)療法來(lái)消融難治性乳癌腫瘤。當(dāng)前可獲得用于治療難治性乳癌的 化學(xué)療法包括蒽環(huán)霉素、紫杉烷以及埃博霉素，它們是有毒、危險(xiǎn)、昂貴的，并且通常是低效 的，尤其在治療轉(zhuǎn)移性疾病方面。 大量的臨床跡象表明雄激素通常抑制乳房生長(zhǎng)。舉例來(lái)說(shuō)，患有雄激素缺陷的女性具 有增大的發(fā)展乳癌的風(fēng)險(xiǎn)。雄激素信號(hào)傳導(dǎo)在乳房?jī)?nèi)穩(wěn)定方面起到關(guān)鍵作用，抵消乳房中 雌激素信號(hào)傳導(dǎo)的增殖作用。然而，當(dāng)雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素（芳香酶路徑）時(shí)，它們會(huì)增加 細(xì)胞增殖和乳房癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。歷史上，類固醇雄激素受體激動(dòng)劑睪酮、氟羥甲睪酮以及二甲 睪酮被用于晚期乳癌。這些藥劑遭遇副作用的問(wèn)題，如過(guò)度雄性化、與雌激素受體的交叉反 應(yīng)性以及對(duì)雌激素的芳構(gòu)化。在晚期乳癌中使用類固醇雄激素使針對(duì)激素和激酶受體篩選 乳癌的日期提前。近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)AR在50 % -90 %的乳房腫瘤中表達(dá)，為將雄激素用作AR 陽(yáng)性乳癌的靶向療法提供了機(jī)制。 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)是展示出AR介導(dǎo)的組織選擇性活性的化合物。不同 于它們的類固醇前體，SARM是非可芳香化的，總體上在包括ER和PR的其他類固醇受體處 展示出無(wú)活性，并且是非雄性化的。此外，SARM由于它們應(yīng)改進(jìn)它們對(duì)高劑量化學(xué)療法的 耐受性的高肌同化作用而在難治性乳癌患者中可能是有益的。 在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床兩個(gè)層面均迫切需要新的創(chuàng)新方法來(lái)開發(fā)適用于以下各項(xiàng)的化合 物：a)治療罹患乳癌的受試者；b)治療罹患轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者；c)治療罹患難治性乳癌 的受試者；d)治療罹患AR陽(yáng)性乳癌的受試者；e)治療罹患AR陽(yáng)性難治性乳癌的受試者；f) 治療罹患AR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者；g)治療罹患AR陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳癌的受試者；和/ 或h)治療、預(yù)防、遏抑或抑制罹患乳癌的受試者的癌轉(zhuǎn)移。 發(fā)明概沭 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療受試者（例如女性受試者）的雄激素受體陽(yáng)性乳癌。 因此，本發(fā)明提供了以下各項(xiàng)的方法：a)治療罹患乳癌的受試者；b)治療罹患轉(zhuǎn)移性乳癌 的受試者；c)治療罹患難治性乳癌的受試者；d)治療罹患AR陽(yáng)性乳癌的受試者；e)治療 罹患AR陽(yáng)性難治性乳癌的受試者；f)治療罹患AR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者；g)治療罹患 AR陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳癌的受試者；h)治療罹患表達(dá)或不表達(dá)ER、PR和/或HER2的AR陽(yáng)性 乳癌的受試者；i)治療罹患三陰性乳癌的受試者；j)治療罹患晚期乳癌的受試者；k)治療 罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制劑、曲妥珠單抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠單抗 恩他新）、帕妥珠單抗（佩爾熱塔）、拉帕替尼、依西美坦（阿諾新）、貝伐單抗（阿瓦斯?。?和/或氟維司群治療已失敗的乳癌的受試者；1)治療罹患ER陽(yáng)性乳癌的受試者；m)治療、 預(yù)防、遏抑或抑制罹患乳癌的受試者的癌轉(zhuǎn)移；n)延長(zhǎng)患有乳癌的受試者的生存期；〇)減 緩受試者的乳癌進(jìn)展；和/或P)延長(zhǎng)患有乳癌的受試者的無(wú)進(jìn)展生存期；包括向該受試者 給予治療有效量的由式I化合物代表的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療罹患乳癌的受試者的方法，包括以下步驟：向所述受試者給予一種由式I 結(jié)構(gòu)代表的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)化合物：
X 是一個(gè)鍵、〇、CH2、NH、S、Se、PR、NO 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; R是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF 2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或 OH ； &是 CH 3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH 3或 CF 2CF3; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CH 3、CF3、0H、CN、NO2、NHC0CH3、NHCOCF 3、NHC0R、烷基、芳基烷基、OR、 NH2、NHR、N(R)2、SR ; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、COR、C00H、CONHR、CF3、Sn (R) 3，或 R3連同其所附接的苯環(huán) 一起形成一個(gè)由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)系統(tǒng)：
Z 是 N02、CN、C0R、C00H 或 CONHR ; Y 是 CF3、F、?、Cl、I、CN或Sn(R)3; Q 是 CN、烷基、鹵素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHC0R、NHC0NHR、NHC00R、0C0NHR、C0NHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHS02CH3、NHS02R、0R、C0R、0C0R、0S0 2R、SO2R 或 SR ; 或者Q連同其所附梓的蘢環(huán)一起是一個(gè)由結(jié)構(gòu)A、B
或C代表的稠環(huán)系統(tǒng)： η是一個(gè)1-4的整數(shù)；并且 m是一個(gè)1-3的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由一種以下式的結(jié)構(gòu)代表：式 XIII ：
J 11 T ο
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由一種式II結(jié)構(gòu)代表：
其中 X 是一個(gè)鍵、0、CH2、NH、Se、PR 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; Z 是 N02、CN、COR、COOH 或 CONHR ; Y 是 I、CF3、fc、Cl 或 Sn (R)3; Q 是 CN、烷基、鹵素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHCOR、NHCONHR、NHC00R、0C0NHR、C0NHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、0C0R、0S0 2R、SO2R 或 SR ; 或者Q連同其所附接的苯環(huán)一起是一個(gè)由結(jié)構(gòu)A、B或C代表的稠環(huán)系統(tǒng)：
R是C1-C4烷基、芳基、苯基、烯基、羥基、C ^C4鹵烷基、鹵素或鹵烯基；并且 札是 CH 3、CF3、CH2CH3或 CF 2CF3。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一種式IX結(jié)構(gòu)代表：
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一種式VIII結(jié)構(gòu)代表：
7. 如權(quán)利要求1或3所述的方法，其中所述乳癌是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERM (他 莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制劑、曲妥珠單抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠單抗恩他新）、帕妥
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一種以下式的結(jié)構(gòu)代表：式X : 或式XI : 或式XII : 珠單抗（佩爾熱塔）、拉帕替尼、依西美坦（阿諾新）、帕妥珠單抗（佩爾熱塔）、依西美坦 (阿諾新）、貝伐單抗（阿瓦斯?。┖?或氟維司群治療已失敗的乳癌。
8. -種治療罹患轉(zhuǎn)移性乳癌的受試者的方法，包括以下步驟：向所述受試者給予一種 由式I結(jié)構(gòu)代表的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)化合物：
X 是一個(gè)鍵、〇、CH2、NH、S、Se、PR、NO 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; R是烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF 2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或 OH ； &是 CH 3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH 3或 CF 2CF3; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CH 3、CF3、0H、CN、NO2、NHC0CH3、NHCOCF 3、NHC0R、烷基、芳基烷基、OR、 NH2、NHR、N(R)2、SR ; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、COR、C00H、CONHR、CF3、Sn (R) 3，或 R3連同其所附接的苯環(huán) 一起形成一個(gè)由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)系統(tǒng)：
Z 是 N02、CN、C0R、C00H 或 CONHR ; Y 是 CF3、F、?、Cl、I、CN或Sn(R)3; Q 是 CN、烷基、鹵素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHC0R、NH