穩(wěn)定的不含防腐劑的瞳孔散大劑和用于注射的抗炎溶液的制作方法
【專利說明】穩(wěn)定的不含防腐劑的瞳孔散大劑和用于注射的抗炎溶液
[0001] I.發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用于注射至眼內(nèi)的眼科沖洗液的酮咯酸和苯腎上腺素的穩(wěn)定的、不含防腐 劑和不含抗氧化劑的液體藥物制劑。
[0002] II.發(fā)明背景 眼科手術(shù)通常需要生理沖洗液的使用以保護(hù)和維持眼內(nèi)組織的生理完整性。典型 地需要沖洗液的眼科外科手術(shù)的實(shí)例包括白內(nèi)障摘除術(shù)（cataract extraction)和晶狀 體置換術(shù)（lens replacement)和屈光性晶狀體置換術(shù)（refractive lens exchange)， 角膜移植手術(shù)和玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)（vitreoretinal operation)和青光眼小梁切除術(shù) (trabeculectomy procedures for glaucoma)。在眼內(nèi)手術(shù)期間，患者的瞳孔必須是充分 地擴(kuò)張的，以允許清晰的手術(shù)范圍并且限制可能與手術(shù)相關(guān)的創(chuàng)傷。
[0003] 瞳孔擴(kuò)張(瞳孔散大)典型地通過瞳孔散大劑的局部施用在術(shù)前擴(kuò)張眼來實(shí)現(xiàn)?？?以典型地施用的術(shù)前應(yīng)用瞳孔散大劑包括擬交感神經(jīng)藥，諸如α-l腎上腺素受體激動劑， 和抗膽堿能藥劑，諸如抗毒蕈堿藥劑?？鼓憠A能藥劑可以在期望較長作用時選擇，因?yàn)樗鼈?同時提供睫狀肌麻痹(睫狀肌的麻痹)和瞳孔散大，例如，托品酰胺展示了約4-6小時的半衰 期。然而，對于很多手術(shù)，α -1腎上腺素將是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兲峁┩咨⒋蟮菦]有睫狀 肌麻痹。因此α-l腎上腺素是較短作用的，導(dǎo)致在外科手術(shù)期間的瞳孔散大并且允許瞳孔 在手術(shù)完成后立即恢復(fù)至其正常狀態(tài)。
[0004] 在手術(shù)期間，當(dāng)手術(shù)工具的尖端插入至眼前房中時，虹膜括約肌趨于收縮(瞳孔 收縮)，減少了由瞳孔界定的窗口。如果瞳孔直徑在手術(shù)期間不能充分地維持，眼中結(jié)構(gòu)受 傷的風(fēng)險將增加并且通常會延長需要的手術(shù)時間。在瞳孔直徑中臨床地顯著縮小與手術(shù) 相關(guān)的并發(fā)癥的增加有關(guān)，包括后囊膜破裂（posterior capsule tear)、晶狀體碎片保留 (retained lens fragment)和玻璃體滲漏（vitreous leak)。
[0005] 很多眼科醫(yī)生可以將腎上腺素?fù)饺胙蹆?nèi)沖洗液中以幫助瞳孔散大的維持。眼前 節(jié)毒性綜合征（TASS)是眼前段的急性的、非傳染性炎癥。TASS是嚴(yán)重的并發(fā)癥，其可以與 眼前段手術(shù)有關(guān)，最通常地是白內(nèi)障手術(shù)。已經(jīng)暗示多種污染物是導(dǎo)致TASS的原因。眼 內(nèi)沖洗液中包括防腐劑的腎上腺素的使用是在白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生TASS相關(guān)的一些因素 之一。見，例如，2012 年 7 月 9 日存取的 http://www. cdc. gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ mm5625a2.htm。甚至"不含防腐劑的"腎上腺素（意為不包括抗微生物劑的腎上腺素)，仍 包括焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑，其同樣被眼科醫(yī)生認(rèn)為與對角膜內(nèi)皮的潛在毒性有關(guān)聯(lián) (Slack, A bisulfite-free intraocular epinephrine solution, km J Ophthalmol.； 110 (I) :77-82 (1990))。
[0006] 苯腎上腺素是另一種a-I腎上腺素藥劑，有時在手術(shù)前將其局部施用以促進(jìn)瞳 孔散大，但是其在美國沒有批準(zhǔn)以不含防腐劑和不含抗氧化劑的形式用于一次性注射。批 準(zhǔn)的苯腎上腺素 HCL溶液的實(shí)例包括0. 01%苯扎氯銨(來自Akorn的AK-DILATE ?，可以以 2 ml 和 5 ml 塑料滴瓶獲得；來自 Falcon Pharmaceuticals and Alcon Laboratories 的 多用途3 ml和5 ml滴瓶)和不包括抗微生物防腐劑但是仍包括2mg焦亞硫酸鈉作為抗氧 化劑的"不含防腐劑的"制劑(來自InterMed Medical Ltd.的Neo-Synephrine?，可以以噴 霧瓶獲得)。
[0007] 為了患者舒適，對術(shù)后疼痛和刺激的減輕同樣是期望的。因此，患者可以在手術(shù)前 或手術(shù)后使用非留類抗炎藥（NSAID)治療。雖然(例如）白內(nèi)障手術(shù)典型地與高度術(shù)后疼痛 無關(guān)，但是存在使那些占少數(shù)的經(jīng)歷更嚴(yán)重術(shù)后疼痛的患者的數(shù)量最小化的需要。這是意 義重大的，因?yàn)檫@樣的患者經(jīng)歷了不適并且可能擔(dān)心他們的手術(shù)進(jìn)展不順利，還因?yàn)榛颊?作為預(yù)防可能需要復(fù)查以確保沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥導(dǎo)致該疼痛。
[0008] 眼部藥物，諸如通常使用的NSAID的遞送的多種方法每個均具有局限性。這些局 限性可以包括角膜和結(jié)膜毒性、組織損傷、眼球貫穿（globe perforation)、視神經(jīng)創(chuàng)傷、視 網(wǎng)膜中央動脈和/或靜脈堵塞、直接視網(wǎng)膜藥物毒性和全身性副作用。例如，由于眼的天然 保護(hù)表面，逐滴應(yīng)用的局部藥物治療在要到達(dá)眼的目標(biāo)部位時經(jīng)常受到阻礙。在很多情況 中，應(yīng)用于眼表面的相當(dāng)小的百分比的藥物會實(shí)際上到達(dá)期望作用的治療部位。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)遞送至眼后部的藥物的充分濃度，藥物諸如NSAID經(jīng)常地以非常高的濃度 全身施用。為克服保護(hù)眼后部免于來自血流的所選藥物分子的血-視網(wǎng)膜屏障，這些水平 是必要的。對于外科手術(shù)，有時將可注射的藥物溶液直接注射至眼后部。當(dāng)需要更高的局 部濃度和具有低滲透特征的藥物需要遞送時，使用結(jié)膜下的和眼球周的眼周注射。在白內(nèi) 障手術(shù)中使用直接地進(jìn)入眼前房中的前房注射。
[0010] 酮略酸是可以商購獲得的以保存形式的用于眼部使用的NSAID。來自Allergan的 Acular?是酮咯酸氨丁三醇溶液，其包括作為防腐劑的0. 01%苯扎氯銨，可以以3 ml和6 ml 滴瓶獲得。Bedford Laboratories同樣供應(yīng)以濃縮形式的酮略酸氨丁三醇（I ml中15 mg 或30 mg，或10 ml中60 mg或300 mg)用于血管內(nèi)的或肌肉內(nèi)施用的注射。Allergan提 供了以Acuvail?的商標(biāo)名的在個別使用小瓶中的不含防腐劑的0. 45%酮咯酸氨丁三醇眼 用溶液，其使用羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、無水檸檬酸鈉制備。
[0011] 雖然前房注射提供了達(dá)到某濃度的快速方法，但是它可以伴隨角膜毒性。然而，該 方法面臨這些藥物通過眼的天然的循環(huán)過程而快速移除的現(xiàn)實(shí)。因此，可注射溶液迅速失 去了它們的治療益處，通常迫使使用可以導(dǎo)致毒性風(fēng)險的頻繁的、大劑量注射。持續(xù)釋放制 劑，諸如含有微囊劑的粘彈劑凝膠，可以進(jìn)行眼內(nèi)注射以獲得更長的作用持續(xù)時間。然而， 在到達(dá)藥物的局部治療濃度上可以有一些延遲。因此，存在對于在眼科手術(shù)期間對眼部遞 送的受控的方法的需要。
[0012] 已經(jīng)用于眼科手術(shù)沖洗的溶液包括生理鹽水、乳酸鹽Ringer氏溶液和Hartmann 氏乳酸鹽Ringer氏溶液，但是這些溶液由于潛在的角膜和內(nèi)皮的不利影響而不是最優(yōu)的。 其它水溶液包括試劑諸如電解液、用于PH調(diào)節(jié)的緩沖劑、谷胱甘肽和/或能源諸如右旋糖， 它們能更好的保護(hù)眼組織，但是不參與其它與手術(shù)有關(guān)的生理過程。一種常用的眼科沖洗 溶液是公開于授予Garabedian等的美國專利4,550,022的兩部分緩沖的電解液和谷胱甘 肽溶液，在此其公開內(nèi)容明確地通過引用并入本文。該溶液的兩部分在施用前剛剛混合以 確保穩(wěn)定性。這些溶液是以在手術(shù)期間維持眼部組織的健康的目標(biāo)進(jìn)行配制。
[0013] 改進(jìn)的溶液的另一個實(shí)例公開于Gan等發(fā)明人的國際PCT申請WO 94/08602,其公 開在此通過引用并入本文。該申請公開