制備殺蟲化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求以下美國臨時申請的權(quán)益:2014年8月28日提交的序列號62/043,040; 和2013年10月17日提交的序列號61/892,127,這些申請的整個公開內(nèi)容通過參考明確并入 本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及制備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜的有效且經(jīng)濟的合成化學(xué)法。進一步，本申 請涉及對于它們的合成而言所必需的某些新型化合物。將為有利的是，從商業(yè)可得的起始 原料有效地和以尚收率地制備殺蟲硫釀和殺蟲亞諷。
【具體實施方式】
[0004] 除非在特定情況中限定，否則以下定義適用于說明書通篇使用的的術(shù)語。
[0005] 本申請使用的術(shù)語"烷基"表示支化或非支化的烴鏈。
[0006] 本申請使用的術(shù)語〃炔基〃表示含有至少一個C = C的支化或非支化的烴鏈。
[0007] 除非另有指示，否則在本申請單獨使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是飽和環(huán)狀烴基團，例如 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基。
[0008] 本申請作為另一個基團的一部分使用的術(shù)語"硫基"是指用作兩個基團之間的連 接基的硫原子。
[0009] 本申請使用的術(shù)語"鹵素"或本申請單獨使用或作為另一個基團的一部分使用的" 鹵代"是指氯，溴，氟，和碘。
[0010] 本申請的化合物和方法在以下詳細描述于方案1。
[0011] 方案 1
[0013] 在方案1的步驟a中，將4-硝基吡唑削七和還原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽 (la)。通過使用濃(37wt%)鹽酸(HC1)在3-碳發(fā)生鹵化反應(yīng)。使用三乙基硅烷(Et3SiH)和鈀 氧化錯(Pd/Al2〇3,優(yōu)選約1至10wt%鈀氧化錯，更優(yōu)選約5wt% )發(fā)生還原反應(yīng)。該反應(yīng)在約0 °C至約40°C、優(yōu)選約10°C至約20°C的溫度進行。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、優(yōu)選乙醇中進行。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過在該步驟中使用約1當(dāng)量至 約4當(dāng)量的三乙基硅烷、優(yōu)選約2.5當(dāng)量至約3.5當(dāng)量的三乙基硅烷，同時使反應(yīng)在約10°C至 約20°C進行，可得到所需鹵化產(chǎn)物3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)與不期望產(chǎn)物的摩爾比 為約10:1
[0015] 其中不期望的產(chǎn)物為1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽。
[0016] 在方案1的步驟b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)與約1當(dāng)量至約2當(dāng)量3-氯丙 酰氯在堿(優(yōu)選為金屬碳酸鹽，金屬氫氧化物，金屬磷酸鹽，更優(yōu)選為碳酸氫鈉(NaHC0 3))存 在下反應(yīng)，得到3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基）丙酰胺(4a)。反應(yīng)可以在四氫呋喃(THF)和 水的混合物中進行。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，為了使該反應(yīng)進行完全以及為了避免過度?；?， 氯取代基必須存在于3位。本申請也描述了在3位沒有鹵素的對比實施例，其得到雙?；?產(chǎn)物(參見"CE-1"）。此外，在3位具有溴基團的對比實施例所得到的產(chǎn)物具有出乎意料低的 收率，與具有氯基團所得到的產(chǎn)物相比（參見"CE-2"）。
[0017] 在方案丨的步驟c中，3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)在無機堿(優(yōu)選為 金屬碳酸鹽，金屬氫氧化物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu)選為氫氧化鉀)存在下在極性溶 劑(優(yōu)選甲醇)存在下經(jīng)歷被硫醇(HS-R 1)(其中R1選自&-C4-^代烷基和&-〇4_烷基-C3-C 6-鹵代環(huán)烷基，優(yōu)選地，R1選自CH2CH2CF 3或CH2(2,2-二氟環(huán)丙基））親核取代，得到硫醚(4b)。 [0018] 在方案1的步驟d中，硫醚(4b)與鹵代吡啶(優(yōu)選為3-溴吡啶)在銅鹽(例如氯化亞 銅（I) (CuCl)，氯化銅（II) (CuCl2)或碘化亞銅（I) (Cul))、堿(例如磷酸鉀(K3P〇4)，或碳酸鉀 (K2C03)，優(yōu)選為碳酸鉀）、和Ν，Ν'_二甲基乙烷-1，2-二胺存在下反應(yīng)，得到酰胺(4c)。與已知 的雜芳基化方法相比，該合成方法比較簡單并且降低起始原料的成本。該方法可以在極性 溶劑例如乙腈(MeCN)、二氧雜環(huán)己烷、或N，N-二甲基甲酰胺中在約50°C至約110°C、優(yōu)選約 70°C至約90°C的溫度進行。優(yōu)選的是，反應(yīng)混合物在加熱下攪拌2小時至24小時。
[0019] 在方案1的步驟e中，優(yōu)選用R2-X2將殺蟲硫醚(4c)烷基化，得到殺蟲硫醚(4d)，其中 X2是離去基團。離去基團可以選自鹵素，甲磺酸基，或甲苯磺酸基。R2選自&-C4-烷基，C 2-C4-炔基，優(yōu)選為甲基，乙基，和炔丙基。R2_X2可以選自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔丙 基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙基酯，甲苯磺酸乙酯，和甲苯磺酸炔丙基酯。烷基化在無機堿 (優(yōu)選為金屬碳酸鹽，金屬氫氧化物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu)選為碳酸銫(Cs 2C〇3))存 在下在極性溶劑(優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF))存在下在約0°C至約50°C的溫度進行。
[0020] 或者，在方案1的步驟e中，殺蟲硫醚(3b)的烷基化可以在堿例如氫化鈉(NaH)的存 在下在極性非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基 亞砜(DMSO)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，和環(huán)丁砜)的存在下在約0°C至約50°C的溫度進行。 已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)丁砜作為溶劑可使烷基化反應(yīng)超過&-〇 4-烷基-S-R1單元的競 爭性逆-Michael-類型消除反應(yīng)(參見"CE-3"）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用催化量的添加劑例如碘化鉀 (KI)或四丁基碘化銨(TBAI)可將反應(yīng)進行所需的時間減至約24小時。
[0021] 在方案1的步驟f中，在甲醇中用過氧化氫(H202)將硫醚(4d)氧化，得到所需的殺蟲 亞砜(4e)。
[0022] 實施例
[0023] 展示以下實施例以更好說明本申請的方法。
[0024] 實施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la):
[0026] 向裝配有機械攪拌器、溫度探針和氮氣(N2)入口的1000-mL多頸圓筒夾套反應(yīng)器 中裝入4-硝基吡唑（50 · 0g，429mmol)和鈀氧化鋁（5wt %，2 · 5g)。加入乙醇（150mL)，然后緩 慢添加濃鹽酸(37wt %，180mL)。將反應(yīng)冷卻至15 °C，歷時1小時經(jīng)由添加漏斗緩慢加入三乙 基硅烷(17lmL，1072mmol)，同時保持內(nèi)部溫度在15°C。將反應(yīng)在15°C攪拌72小時，其后將反 應(yīng)混合物過濾通過Gelite?墊，將〔6丨^墊用溫乙醇(4〇°C，2 X lOOmL)沖洗。將合并的濾液 分離，將水層(下層)濃縮至~100mL。加入乙腈(200mL)，將所得懸浮液濃縮至~100mL。加入 乙腈(200mL)，將所得懸浮液在20°C攪拌1小時并過濾。將濾餅用乙腈(2 X 100mL)沖洗，并在 真空下在20 °C干燥，得到白色固體（la和1H-吡唑-4-胺的~10 :1混合物，65.5g，99 % ):咕 NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.52(bs,3H),8.03(saH)EIMS m/z 117([M] + )〇
[0027] 實施例2 3-氯-N-(_3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a):
[0029] 向250-mL的3頸燒瓶中裝入3-氯-1H-吡唑-4-胺·鹽酸鹽（10.(^，64.9111111〇1)、四氫 咲喃（50mL)、和水(50mL)。將所得懸浮液冷卻至5°C，添加碳酸氫鈉（17.6g，210mmol)，然后 在<5°C逐滴添加3-氯丙酰氯(7.33 8,57.7111111〇1)。將反應(yīng)在〈10°(：攪拌1小時，此時的薄層色 譜(TLC)[洗脫液：1:1乙酸乙酯(EtOAc)/己烷]分析表明起始原料消耗，形成所需產(chǎn)物。將其 用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，使各層分離。將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取，將合并的 有機層濃縮至干燥，得到淺棕色固體，將其通過使用乙酸乙酯作為洗脫液的快速柱色譜純 化。將純級分濃縮，得到白色固體(9 · 20g，77 % ): mp: 138-140 °C ; 4 NMR( 400MHz，DMS〇-d6) δ 12.91(s，lH)，9.68(s，lH)，8.03(d，J=l ·7Ηζ，1Η)，3.85(t，J = 6.3Hz，2H)，2.85(t，J = 6 · 3Hz，2H); 13C NMR( 101MHz，DMS〇-d6)δ 167 · 52，130 · 05，123 · 59，116 · 48，40 · 75，37 · 91;EMS m/z 207([M]+)。
[0030] 實施例3 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-( (3,3，3-三氟丙基)硫基）丙酰胺(化合物 3.4)：
[0032]向100mL的3頸圓底燒瓶中裝入3-氯-N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）丙酰胺（l.OOg， 4.81mmol)和甲醇（10mL)，添加氫氧化鉀(Κ0Η，0.324g，5.77mmol)，然后添加3，3，3-三氟丙 烷-1-硫醇(0.751g，5.77mmol)。將混合物在50°C加熱4小時，此時的薄層色譜分析[洗脫液： 乙酸乙酯]表明反應(yīng)完全，唯一地得到新產(chǎn)物。將其冷卻至20°C，并用水(20mL)和乙酸乙酯 (20mL)稀釋。使各層分離，將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層合并，用硫酸鈉(Na2S04) 干燥，并濃縮至干燥，得到淡黃色油狀物，將其通過使用40%乙酸乙酯/己烷作為洗脫液的 快速柱色譜純化，濃縮后得到白色固體（1 · 02g，70 % ):mp83-85°C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) S12.90(s，1H)，9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，2.82(t，J=7.2Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.66 (t，J = 7.1Hz，2H)，2.62-2.48(m，2H);13C 匪R(101MHz，DMS0-d6)Sl68.97，129.95，126.60 (q，J = 277.4Hz)，123.42，116.60,35.23,33.