進行所述斯陶柏縮合反應(yīng)。在一些實施方案 中，用此0!1在!125〇4存在下進行所述酯化反應(yīng)。 2 在一些實施方案中，通過包括使香蘭素與丁二酸甲酯通過斯陶柏縮合反應(yīng)進行反 應(yīng)，接著進行酯化反應(yīng)的方法來制備所述式(4)化合物。在一些實施方案中，在MeOH中并且 在鋰線存在下進行所述斯陶柏縮合反應(yīng)。在一些實施方案中，用MeOt^a 2SO4存在下進行所 述酯化反應(yīng)。
[0121]術(shù)語"反應(yīng)"意指使指定試劑以允許其根據(jù)化學(xué)體系的熱力學(xué)和動力學(xué)而發(fā)生分 子間相互作用和化學(xué)轉(zhuǎn)變的方式在一起。特別對于固體試劑來說，可通過使用適當?shù)娜軇?或者至少一種試劑至少部分可溶的溶劑混合物來幫助反應(yīng)。反應(yīng)典型地進行合適次數(shù)并且 在適于產(chǎn)生所需化學(xué)轉(zhuǎn)變的條件下進行。
[0122] 本文所述的方法可以包括其它合適的經(jīng)歷上述合成途徑的起始物質(zhì)。在一些實施 方案中，本文所述的方法還可以在上述步驟之前或之后包括額外步驟，以添加或去除合適 的保護基。另外，各種合成步驟可以用交替的順序或次序進行以得到所需化合物。
[0123] -方面，本發(fā)明提供一種以可商購獲得的化合物例如香蘭素作為起始物來制備 (S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（S，S)-SDG-1)與(R，R)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖 苷（（R，R)-SDG-2))的簡明途徑?；衔铮ǎ⊿，S)-SDG-1)和（（R，R)-SDG-2)為亞麻子中的生物 活性成分。這兩種化合物對羥基、過氧化氫和DPPH(2,2-二苯基-1-苦味基偕腙肼）自由基都 具有強的還原能力和高的自由基清除活性。
[0124] 本發(fā)明的方法可得到大致上純的化合物（S，S)-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷 ((5,5)-506-1)和化合物(1?，1〇-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（1?，1〇-506-2)。對于（（5， S)-SDG-1)，"大致上純"意指化合物（（S，S)-SDG-1)至少大致上與其形成或檢測到的環(huán)境分 離。大致的純度可包括含有至少約80.0重量％，或至少約85.0重量％，或至少約90.0重 量％，或至少約95.0重量％，或至少約97.0重量％，或至少約98.0重量％，或至少約99.0重 量％，或至少約99.2重量％，或至少約99.4重量％，或至少約99.6重量％，或至少約99.8重 量％，或至少約99.9重量％，或甚至約100重量％所述化合物的組合物。對于（（R，R)-SDG-2)，"大致上純"意指化合物（（R，R)-SDG-2)至少大致上與其形成或檢測到的環(huán)境分離。大致 的純度可包括含有至少約80.0重量％，或至少約85.0重量％，或至少約90.0重量％，或至少 約95.0重量％，或至少約97.0重量％，或至少約98.0重量％，或至少約99.0重量％，或至少 約99.2重量％，或至少約99.4重量％，或至少約99.6重量％，或至少約99.8重量％，或至少 約99.9重量％，或甚至約100重量％所述化合物的組合物。
[0125] "藥物組合物"是呈適用于向受試者施用的形式的含有化合物的制劑。在一些實施 方案中，藥物組合物是散裝的或呈單位劑型。單位劑型是多種形式包括例如膠囊、IV袋、片 劑、氣霧劑吸入器上的單栗或小瓶中的任一種。單位劑量組合物中活性成分(例如本發(fā)明的 化合物或其鹽、溶劑合物、多形體或前藥的制劑)的量是有效量并且根據(jù)所涉及的具體治療 而變。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，有時有必要根據(jù)患者年齡和狀況對劑量進行常規(guī)改變。劑量 還將取決于施用途徑。涵蓋多種途徑，包括口服、經(jīng)肺、經(jīng)直腸、胃腸外、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、 肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、經(jīng)頰、舌下、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)等。本發(fā)明的化合物的表面或透皮施 用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑。在一些 實施方案中，使活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體混合，并且與任何需要的 防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
[0126] "受試者"包括哺乳動物，例如人、伴侶動物(例如狗、貓、鳥等）、農(nóng)畜（例如奶牛、綿 羊、豬、馬、家禽等)和實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等）。在一些實施方案中，受試者是 人。
[0127] 如本文所用，詞語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適用于與 人畜組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、與合理的益處/風(fēng)險比 相稱的那些化合物、物質(zhì)、組合物、載體和/或劑型。
[0128] "藥學(xué)上可接受的賦形劑"意指適用于制備一般為安全無毒并且在生物學(xué)上和其 它方面都沒有不合需要的藥物組合物的賦形劑，并且包括可為獸醫(yī)之用以及人藥物之用所 接受的賦形劑。如本文所用的"藥學(xué)上可接受的賦形劑"包括一種與一種以上這類賦形劑。
[0129] 本發(fā)明的實施方案還包括包含(S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（S，S)-SDG-1)的組合物。優(yōu)選地，這些組合物是包含(S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（S，S)-SDG- 1) 和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，可以用大致上純 的（S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（S，S)-SDG-1)制備所述組合物和藥物組合物。在 一些實施方案中，所述組合物和藥物組合物的非對映異構(gòu)體過量(DE)為至少90%DE、優(yōu)選 地至少95 % DE、更優(yōu)選地至少98 % DE并且甚至更優(yōu)選地至少99 %DE，并且最優(yōu)選地約100 % DE。組合物和藥物組合物還可以制備成化合物的非對映異構(gòu)體形式的混合物(例如作為外 消旋混合物或作為（（S，S)-SDG-1)相對于（（R，R)-SDG-2)比率為 60:40、70:30、80:20 或 90: 10的混合物）。
[0130] 本發(fā)明的實施方案還包括包含(R，R)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（(R，R)-SDG- 2) 的組合物。優(yōu)選地，這些組合物是包含(R，R)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（R，R)-SDG-2)和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，可以用大致上純 的(R，R)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷（（R，R)-SDG-2)制備所述組合物和藥物組合物。在 一些實施方案中，所述組合物和藥物組合物的非對映異構(gòu)體過量(DE)為至少90%DE、優(yōu)選 地至少95 % DE、更優(yōu)選地至少98 % DE并且甚至更優(yōu)選地至少99 %DE，并且最優(yōu)選地約100 % DE。組合物和藥物組合物還可以制備成化合物的非對映異構(gòu)體形式的混合物(例如作為外 消旋混合物或作為（（R，R)-SDG-2)相對于（（S，S)-SDG-1)比率為 60:40、70:30、80:20 或 90: 10的混合物）。
[0131] 在整個說明書中，當將組合物描述為具有、包括或包含特定組分時，涵蓋所述組合 物還基本上由所述組分組成或者由所述組分組成。類似地，當將方法描述為具有、包括或包 含特定方法步驟時，所述方法還基本上由所述處理步驟組成或者由所述處理步驟組成。進 一步，應(yīng)了解，步驟的順序或?qū)嵤┠承﹦幼鞯捻樞虿⒉恢匾?，只要本發(fā)明保持可操作即可。 此外，可以同時進行兩個或更多個步驟或動作。
[0132] 呈現(xiàn)以下實施例以更完整地說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。然而，決不應(yīng)將其視為 限制本發(fā)明的廣泛范圍。 實施例 化學(xué)反應(yīng)的通用程序
[0133] 除非另作說明，否則所有反應(yīng)都在氬氣氣氛下、在無水溶劑下、在無水條件下進 行。通過使可商購獲得的預(yù)先干燥的不含氧制劑穿過活性氧化鋁柱來獲得無水四氫呋喃 (THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(CH 2Cl2)13除非另有說明，否則所得物(yields)是指 在色譜和分光( 1H匪R)上均勻的物質(zhì)。除非另有說明，否則試劑是以最高的商品質(zhì)量購得 并且在沒有進一步純化下便加以使用。通過在0.25mm E .Merck硅膠板(60F-254)上進行的 薄層色譜(TLC)、使用紫外光作為可視化劑并且使用磷鉬酸和硫酸鈰的乙醇溶液，以及熱作 為顯影劑來監(jiān)測反應(yīng)。將E. Merck硅膠(60，粒度0.040-0.063mm)用于快速柱色譜。除非另作 說明，否則在0.25或0.50mm E.Merck硅膠板(60F-254)上進行制備型薄層色譜(PTLC)分離。 在Bruker DRX-600儀器上記錄NMR譜并且使用殘余未氘化的溶劑作為內(nèi)部參考來進行校 準。使用以下縮寫來解釋多峰性：S =單峰、d =雙重峰、t =三重峰、m=多重峰。在Perkin-Elmer Spectrum 100FT-IR光譜計上記錄IR譜。在使用ESI(電噴霧電離）的VG ZAB-ZSE質(zhì)譜 儀上記錄高分辨率質(zhì)譜(HR-MS)。
[0134] 方案1示出了用于合成化合物(6)，即用于制備(S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖 苷和(R，R)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷的中間化合物的反應(yīng)途徑。
[0135] 方案1:合成化合物(6)
[0136] 在控制放熱量的冰浴下，向香蘭素3(14.0g，92. Immol，1當量）和丁二酸二甲酯 (12.13mL，92. lmmol，l當量）于Me0H(450mL)中的溶液中逐片緩慢添加鋰線（1.79g， 257.9111 111〇1，2.8當量）。在初始的鋰已經(jīng)完全溶解之后，再緩慢逐片添加鋰（1.988， 285.5mmol，3.1當量)并且攪拌直到完全溶解為止。然后在回流下加熱反應(yīng)混合物48小時。 在將溶液冷卻到室溫之后，通過旋蒸濃縮來去除大部分甲醇。添加 EtOAc(lOOOmL)并且溶液 用2M鹽酸水溶液（700mL)、H2O(3 X 1000 mL)、然后用鹽水（200mL)洗滌。有機層然后被干燥 (MgS〇4)、過濾和濃縮。將粗物質(zhì)溶解于Me0H(230mL)中，添加 H2S〇4(lmL)，并且在回流下加熱 溶液隔夜。在次日早晨冷卻時，添加 NaHC03(3. Og)以淬滅H2SO4并且溶液被大部分旋蒸濃縮。 添加 Et0Ac(500mL)，并且溶液用H20(2X200mL)、然后用鹽水（IOOmL)洗滌。有機層然后被干 燥(MgSO 4)、過濾并且濃縮為棕色油狀物。溶解于少量CH2Cl2中，然后進行快速柱色譜(硅石， 1:942:843:7-4:645:5乙醚:己烷），提供呈灰白色固體狀的4(18.(^，64.2臟〇1，70%收 率，烯烴幾何形狀未指定）。4而=0.17(硅石，乙醚：己烷I: I); IR(膜）：vmax = 3422，1702， 1514,1434,1258,11951159,1093,1030,924,821770,729cm-S 1H NMR(600MHz,CDCl3M = 7.79(s,lH),6.90-6.85(m,3H),6.19(s,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.57 (s，2H)ppm; 13C NMR( 150MHz ,CDCl3M = 171.94,168.13,146.80,146.61,142.38,126.96， 123·39，123·31，114·76，111·80，55·85，52·24，52·20，33·61ppm;HRMS(ESI-TOF):Ci4Hi6〇6[M +H+]的計算值280.102,實驗值281.1022。 實施例2:合成二酯5
[0137] 在控制放熱量的冰浴下，向二酯4(15. OOg，53.52mmol，1當量)和香蘭素3(8. Hg， 53.52111111〇1，1當量）于]\^0!1(20011^)中的溶液中逐片緩慢添加鋰線（2.68,374.6111111〇1，7當 量），并且攪拌直到完全溶解為止。然后在回流下加熱反應(yīng)混合物48小時。在將溶液冷卻到 室溫之后，通過旋蒸濃縮來去除大部分甲醇。添加 Et0Ac(200mL)，溶液用2M鹽酸水溶液 (500mL)酸化，然后用Et0Ac(2X200mL)萃取。合并的有機物用H 20(2X200mL)、然后用鹽水 (200mL)洗滌、并且干燥(MgS〇4)、過濾并濃縮。將殘留物溶解于Me0H(300mL)中、添加*H 2S〇4 (lmL)，并且在回流下加熱溶液隔夜。在次日早晨冷卻時，添加 NaHC03(3.0g)以淬滅H2S〇4并 且溶液被大部分旋蒸濃縮。添加 Et0Ac(400mL)，并且溶液用H20(2 X 200mL)、然后用鹽水 (IOOmL)洗滌。有機層然后被干燥(MgS〇4)、過濾和濃縮。溶解于少量CH2Cl 2中，然后進行快速 柱色譜(硅石，2:1:7-3:1:6-4:1:5Et0Ac:CH2Cl 2:己烷)提供呈黃橙色固體狀的5(13.6g， 32.8_〇1，61%收率，烯烴幾何形狀未指定）。5:1^ = 0.28(硅石4切4(3:己烷1:1);11?(膜）： vmax = 3388,1696,1588,1509,1431,1209,1157,1029,817，733cm-S1H NMR(600MHz，CDC13)S = 7.86(s，2H)，7· ll(d, J=I ·64Ηζ，2Η)，7.04(dd, J = 8.48,1 ·72Ηζ，2Η)，6.82(d, J = 8.38Hz，2H)，6.08(s，2H)，3.7(s，6H)，3.69(s，6H)ppm;13C NMR(150MHz，CDC13)S = 168.00， 147.59,146.54,142.64,127.10,125.38,124.06,114.71,III.52,55.77,52.51ppm；HRMS (ESI-TOF): C22H22〇8[M+H+]的計算值415 · 1387，實驗值415 · 1378。 實施例3:合成二酯SI
[0138] 通過短暫暴露于真空并_&用風(fēng)飛凹項兒伏1史叭0.0(^，12.071111]1〇1，1當量）于16〇!1 (120mL)中的溶液飽和含有氬氣氣氛。添加鈀/碳（10重量％鈀，0.500g)并且通過真空/回填 H2使溶液飽和含有出氣氛。攪拌溶液隔夜。次日早晨將溶液放在氬氣氣氛下，添加 CH2Cl2 (400mL)，并且允許溶液攪拌1小時。然后使混合物通過硅藻土墊（1.5in，用MeOH和CH2Cl2洗 滌)過濾，并且濃縮濾液。將所得固體溶解于少量CH 2Cl2中并且通過快速柱色譜(2:8:1-3: 7:1-4:6 =IEtOAc:己烷:CH2Cl2)純化以得到呈灰白色固體狀的SI(4.24g，10.Immol，84%)。 SI :Rf = 0.24(硅石，EtOAc:己烷：CH2Cl24:6:l); IR(膜）：vmax=3440,2951,1726,1514,1432， 1267,1198,1151,1121,1029,817,797cm _1； 1H NMR(600MHz ,CDC13)5 = 6.78(d ,J = 8.09Hz , 2H),6.58(d,J=8.09Hz,2H),6.45(s,2H),5.65(s,2H),3.75(s,6H),3.64(s,6H),3.00-2.94(m，2H) ,2.92-2.82(m，4H)ppm;13C 匪R(150MHz,CDCl3M = 174.03,146.49,144.21， 130·41，121·88，I14·18，111·26，55·73，51·86，47·67，35·38ppm;HRMS(ESI-T0F):C22H 26〇8[M +H+]的計算值419.17,實驗值419.1700。 實施例4:合成芐醚S2
[0139] 向用冰浴冷卻到0 °C的SI (1.0 Og，2.39mmo I，1當量)于DMF (24mL)中的溶液中緩慢 添加 NaH( 0.201 g，5.02mmo 1，60 %分散液，2.1當量)并且在0 °C下攪拌溶