本發(fā)明涉及一種手性三齒膦胺酸配體及其在不對稱氫化反應(yīng)和類似反應(yīng)中的應(yīng)用，屬于不對稱催化領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人們對光學(xué)活性的藥物、農(nóng)藥、香料和其他精細(xì)化學(xué)品的需求日益增加，不對稱催化技術(shù)獲得了長足的發(fā)展。前手性的烯烴、酮和亞胺等不飽和化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)，由于具有高效、高選擇性、高原子經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點，一直是不對稱催化領(lǐng)域的研究熱點[1]。影響不對稱催化氫化效率的核心因素是催化劑，催化劑由金屬中心和配體組成，由于元素周期表的限制，可供選擇的過渡金屬種類有限，因此新型手性配體的開發(fā)事實上成為不對稱氫化領(lǐng)域的最根本的研究主題，貫穿整個不對稱氫化歷史。
Wilkinson教授于1965年報道了第一例均相催化的氫化反應(yīng)[2]。隨后在1968年Knowles教授報道了第一例均相催化的不對稱氫化反應(yīng)[3]。由于具有高效、高選擇性、高原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點，催化不對稱氫化反應(yīng)已有大量應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的實例。一些重要的不對稱催化氫化反應(yīng)實現(xiàn)工業(yè)化的例子如下：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脫氫氨基酸的不對稱氫化反應(yīng)，94％ee，運用Rh-DIPAMP催化體系獲得2,000轉(zhuǎn)化數(shù))[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成是運用Rh-BINAP催化體系取得98％ee和高達(dá)300,000轉(zhuǎn)化數(shù)[5]，3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是運用Ir-ferrocenyl phosphine催化體系催化亞胺的不對稱氫化反應(yīng)，獲得80％ee和1,000,000轉(zhuǎn)化數(shù)[6-7]。尤其在2012年，BASF公司成功利用不對稱氫化反應(yīng)實現(xiàn)了L-Menthol的10,000噸級合成。
在不對稱氫化反應(yīng)中，手性配體的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的活性和立體選擇性具有重要影響，因此化學(xué)家們可以通過合理的配體電性和空間位阻設(shè)計實現(xiàn)對反應(yīng)的精細(xì)調(diào)控。然而并沒有一種配體能夠解決所有的問題，因而發(fā)展高效、高選擇性、底物適用范圍廣的手性配體和不對稱催化體系將是永恒的主題。
自Knowles教授的DIPAMP配體和Noyori教授的BINAP配體報道以來，不對稱氫化配體的研究主要集中在這兩種類型的雙齒膦配體的研究上，張緒穆教授在這方面做出了杰出貢獻(xiàn)，發(fā)展了一系列高效的膦手性和骨架手性的雙齒膦配體，建立了一個非常有用的不對稱氫化手性配體工具箱[8]。相對于二齒配體，手性三齒配體用于不對稱氫化反應(yīng)的研究則相對較少。理論上，根據(jù)Noyori提出的雙官能團(tuán)化機理，雙齒膦胺(提供NH)配體即可實現(xiàn)雙官能團(tuán)化機理，周其林教授的手性螺環(huán)膦胺配體(SpiroAP)證實了這一點[9]。但與雙齒配體相比，三齒配體一般會在過渡金屬中心周圍提供更深入、更好的“手性口袋”，從而表現(xiàn)出更好的立體選擇性。另外三齒配體骨架通常更加穩(wěn)固不易變形，與金屬的結(jié)合力更強，使相應(yīng)的催化劑表現(xiàn)出更高的活性。早在1998年，張緒穆教授就設(shè)計合成了一類含雙惡唑林環(huán)和NH官能團(tuán)的三齒配體(ph-ambox)，并成功應(yīng)用于芳香酮的高立體選擇性不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)[10]。后來他的課題組又在前面的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于簡單酮的不對稱氫化反應(yīng)[11]。2011年，周其林教授在手性螺環(huán)膦胺配體SpiroAP的基礎(chǔ)上增加一個額外的吡啶配位基團(tuán)得到的SpiroPAP配體對簡單酮的不對稱氫化反應(yīng)表現(xiàn)出超高活性[12]，但該配體合成復(fù)雜，價格昂貴。最近，張緒穆教授在武大的課題組基于Ambox配體設(shè)計合成了一類新型二茂鐵基的手性三齒PNN配體(f-amphox)，該配體在芳香酮的不對稱氫化中表現(xiàn)出超高活性和立體選擇性[13]。
幾種代表性的不對稱氫化三齒配體如下：
相較于已有的三齒配體，本發(fā)明提出了一個原料易得，合成路線簡單，收率高，易于大規(guī)模制備，結(jié)構(gòu)和電性質(zhì)便于調(diào)節(jié)的新型三齒手性配體，該配體已在催化不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出超高活性和立體選擇性，具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)：
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技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料易得，合成簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)的手性三齒配體及其在催化不對稱氫化反應(yīng)及其類似反應(yīng)上的用途。該手性三齒配體在空氣氣氛中穩(wěn)定，催化活性高，立體選擇性高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了實現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提出的三齒手性配體具有以下通式(1)的結(jié)構(gòu)：
通式(1)中：R1、R2獨立為烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，R1和R2成環(huán)或不成環(huán)；R3、R4獨立為烷基、芳基或氫原子。
本發(fā)明提供催化不對稱氫化反應(yīng)的催化劑，由上述本發(fā)明提供的新型三齒配體與過渡金屬前體絡(luò)合而成。
配體中NH官能團(tuán)的引入是為了利用協(xié)同催化的概念，通過氫鍵作用加強底物與催化劑之間的分子識別，從而大大提高催化劑的活性和立體選擇性，這種作用一般稱作“NH效應(yīng)”。手性氨基酸作為一種來源廣泛、電性和位阻差異性跨度區(qū)間大、穩(wěn)定易得的原料，在小分子催化領(lǐng)域被廣泛研究使用。手性膦配體作為一種優(yōu)勢配體，在已知的不對稱催化反應(yīng)中占據(jù)半壁江山。將手性氨基酸與手性膦進(jìn)行組合，所得的手性膦胺酸配體是一類具有NH官能團(tuán)的新型手性配體，已經(jīng)成功地應(yīng)用于簡單酮的高效高選擇性不對稱氫化反應(yīng)。另外，由于同時具有氨基酸骨架和膦配體骨架，將會在一些特殊的催化反應(yīng)中有所作為，比如雙金屬協(xié)同催化、有機—金屬協(xié)同催化等。因而該配體是一種潛在的高效優(yōu)勢配體，具有重要的潛在應(yīng)用價值。
在本發(fā)明中涉及到的新型配體可用于多種不同類型的不對稱催化反應(yīng)，如：不對稱氫化反應(yīng)，不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，不對稱硅氫化反應(yīng)，不對稱硼氫化反應(yīng)，不對稱氫甲?；磻?yīng)，烯丙基化反應(yīng)，烯烴復(fù)分解反應(yīng)，異構(gòu)化反應(yīng)，Diels-Alder反應(yīng)，不對稱偶聯(lián)反應(yīng)，Aldol反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)，不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，動力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)化反應(yīng)等。本發(fā)明中配體的磷原子可以以膦氧，膦硫或硼烷保護(hù)的形式存在。
以下給出了本發(fā)明部分優(yōu)選的三齒配體實例(L1-L16)，每一個配體對應(yīng)兩種對映異構(gòu)體，也是本發(fā)明的內(nèi)容，具體如下：
本發(fā)明還提供所述三齒配體的制備方法：
由廉價易得的起始原料(S)-Ugi-amine出發(fā)，經(jīng)過簡單的一鍋法三步連續(xù)反應(yīng)制得手性的氨基膦，然后氨基膦在無水醋酐中加熱反應(yīng)一段時間制得中間體醋酸酯。最后，醋酸酯在三乙胺存在條件下與相應(yīng)的氨基酸縮合反應(yīng)即得相應(yīng)的手性膦氨酸配體。具體操作參見實施例1-4。
本發(fā)明還提供了催化劑的制備方法：本發(fā)明的三齒配體與過渡金屬前體在合適的溶劑中絡(luò)合反應(yīng)若干時間。同時還提供了該催化劑在簡單酮的不對稱氫化反應(yīng)中的應(yīng)用案例。
合適的過渡金屬有Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Pd。
合適過渡金屬前體包括[Rh(NBD)2]+BF4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(aryl group)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR′3)2；Ru(aryl group)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；(Ir(COD)Cl)2；[Ir(COD)2]X；(Ni(allyl)X)2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2。
以上過渡金屬前體中，R和R′可分別為烷基、烷氧基或取代烷基，aryl為芳基，X為負(fù)陰離子，如Cl-，Br-，BF4-，ClO4-，SbF6-，PF6-，CF3SO3-，RCOO-，B(Ar)4-，其中Ar可為3,5-二三氟甲基苯或氟苯。L是溶劑分子，如CH3CN等。
本發(fā)明提供的三齒配體，相對于ambox類配體，本發(fā)明中的配位磷原子具有更強的給電性，而且電性易于調(diào)節(jié)，這使得金屬負(fù)氫物種具有更強的親核性，催化劑活性顯著提高。相對于SpiroPAP和f-amphox類配體，本發(fā)明中的配體可由廉價易得的Ugi-amine和手性氨基酸經(jīng)過簡單的三步反應(yīng)快速獲得，并且該配體空氣十分穩(wěn)定，易于純化，可通用簡單的片段調(diào)控配體的空間位阻和電性，非常適于大規(guī)模合成制備，潛在的工業(yè)應(yīng)用價值更大。
配體和金屬是催化反應(yīng)的核心，通過對配體環(huán)境的微調(diào)即可對反應(yīng)產(chǎn)生重大影響，因此配體的可調(diào)性在很大程度上決定了催化劑的底物適用范圍，不同的底物可能需要不同位阻和電性的配體來催化實現(xiàn)高反應(yīng)性和高選擇性。本發(fā)明的配體無論在空間位阻還是電性上都非常易于調(diào)控，因此可能具有廣泛的底物適用范圍。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明加以說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實施例。
實施例1：配體L1的合成：
(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶于20mL無水乙醚中，N2保護(hù)，-78℃條件下，叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)逐滴滴入，滴加完后，-78℃下攪拌半小時，然后拿至室溫鋰化1h。0℃下將二苯基膦氯(4.41g,20mmol)緩慢滴入。滴加完畢后，回流反應(yīng)2h。冰水浴下，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，乙醇重結(jié)晶，得到2.92g橘色固體，產(chǎn)率66％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(2.2g,5mmol)和3.2mL無水乙酸酐，100℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯帶兩次后，加入1mL異丙醇超聲即有黃色固體析出，泵干異丙醇得到的粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.1825g(0.4mmol)醋酸酯3和0.1049g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫攪拌2h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.103g，收率49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.12(m,2H),4.54(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.00(s,5H),3.91(s,1H),2.92(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.81(s).
實施例2：配體L2的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶解于20mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1mLin 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加對甲基苯基溴化鎂溶液(30mmol對甲基溴苯與0.8g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體2.0g，收率43％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.47g,1mmol)和1.5mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯帶兩次后泵干得到的粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入1mmol醋酸酯3和0.26g(2mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.42mL(3mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫攪拌2h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.298g，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.13-7.01(m,4H),4.53(s,1H),4.40(s,1H),4.25-4.16(m,1H),4.02(s,5H),3.88(s,1H),2.91(s,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-28.87(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.62,138.60,135.22,135.01,132.40,132.23,129.64(d,J＝6.1Hz),129.09(d,J＝8.3Hz),71.99(d,J＝4.0Hz),70.15,70.02,69.83,69.60(d,J＝4.4Hz),53.03(d,J＝8.3Hz),33.54,26.56,21.45,21.20,17.83.
實施例3：配體L3的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine1(2.57g,10mmol)溶解于20mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1mL in 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加3,5-二甲基苯基溴化鎂溶液(30mmol 3,5-二甲基溴苯與0.8g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體2.1g，收率42％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.25g,0.5mmol)和1mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.26g(0.5mmol)醋酸酯3和0.13g(1mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.21mL(1.5mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫攪拌2h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.105g，收率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,2H),4.56(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.02(s,5H),3.92(s,1H),3.03(s,1H),2.33(s,6H),2.21(s,6H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),0.65(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-27.49(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.47(d,J＝6.3Hz),137.68(d,J＝8.7Hz),133.01,132.80,131.38,130.50,130.03,129.85,70.40,70.27,69.90,69.68(d,J＝5.9Hz),33.36,26.40,21.37(d,J＝3.8Hz),17.24.
實施例4：配體L4的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine1(3.86g,15mmol)溶解于30mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰((10.3mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1.5mL in 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加3,5-二叔丁基苯基溴化鎂溶液(45mmol 3,5-二叔丁基溴苯與1.2g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體5.8g，收率58％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.27g,0.4mmol)和1mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，得到的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.27g(0.4mmol)醋酸酯3和0.10g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫攪拌2h后，60℃下反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.177g，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.38(m,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.38(t,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.06(s,5H),3.71-3.68(m,1H),2.90(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(s,18H),1.20(s,18H),0.61(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.58(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.12,151.04(d,J＝6.0Hz),150.17(d,J＝7.7Hz),138.10(d,J＝6.7Hz),134.93(d,J＝6.3Hz),129.41,129.20,127.19,127.01,123.11,122.73,71.81(d,J＝3.9Hz),69.76,69.71,69.36(d,J＝3.7Hz),52.67(d,J＝7.7Hz),34.87,33.64,31.40(d,J＝6.4Hz),31.01,26.73(d,J＝1.6Hz),17.68.
實施例5：配體L1和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L1(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)的對映選擇性ee值(96％)。
實施例6：配體L2和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L2(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)的對映選擇性ee值(96％)。
實施例7：配體L3和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L3(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)的對映選擇性ee值(98％)。
實施例8：配體L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)的對映選擇性ee值(>99％)。
實施例9：配體L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化簡單酮4b-4m不對稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物酮4b-4m(對應(yīng)下圖中產(chǎn)物5b-5m)(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率，運用高效液相色譜(HPLC)或者氣相色譜(GC)測定反應(yīng)的對映選擇性ee值。