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      一種酶的應(yīng)用技術(shù)及其改善了消化性的藥食用動物膠的制作方法

      文檔序號:11490179閱讀:463來源:國知局
      一種酶的應(yīng)用技術(shù)及其改善了消化性的藥食用動物膠的制造方法與工藝
      本發(fā)明涉及食品、保健品領(lǐng)域,具體地涉及發(fā)展酶的應(yīng)用技術(shù)而獲得的一種口服藥食用動物膠產(chǎn)品及其制法和組合應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      :阿膠,俗稱驢皮膠,系驢皮去毛后用清水熬制而成的黑色膠塊。按傳統(tǒng)的中醫(yī)理論,阿膠能滋陰、潤肺、補血、止血、調(diào)經(jīng)、安胎和祛風(fēng)等,現(xiàn)代藥理實驗與臨床應(yīng)用也進一步肯定了前人的藥效認(rèn)識(如補血、止血、抗休克、促進鈣的吸收與儲存以及提高免疫功能等)。阿膠的基本成分是驢皮膠原纖維的降解產(chǎn)物,其分子量在8萬~20萬道爾頓的相當(dāng)寬的范圍內(nèi)分布,同時阿膠還含有大量鈣質(zhì)和多種微量元素。經(jīng)典阿膠(傳統(tǒng)阿膠)雖然有近2000年成功臨床實踐的支持,也確有特色療效,但臨床實踐的歷史也同樣指出其存在重要缺陷,如難以消化,尤其是對體弱病人而言。例如,?,F(xiàn)代人體消化研究表明,阿膠難以消化主要是因為其蛋白分子量大,胃腸負(fù)擔(dān)過重。因此,對于體弱病人、消化酶缺乏人群,阿膠藥效無法得到充分發(fā)揮。隨著蛋白深度酶解工業(yè)技術(shù)(例如膠原蛋白的深度水解)的發(fā)展以及冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展,使用該技術(shù)制備深度水解的阿膠產(chǎn)品以解決阿膠難以消化的問題已經(jīng)成為近十多年來一個新的研究熱點。但是,最大保留傳統(tǒng)阿膠特色并非目前阿膠工業(yè)深度水解的考量,具體地,現(xiàn)有深度水解產(chǎn)品并非以腸胃的實際消化潛力為度,而僅僅在追求相當(dāng)深程度的工業(yè)水解,這導(dǎo)致實際深度水解產(chǎn)物已經(jīng)趨近于一般膠原蛋白和明膠的水解混合物,這同其他動物皮膠的水解成分已經(jīng)十分接近甚至相同。因此,除少數(shù)特別應(yīng)用有效外,面對廣泛的消費人口,該深度水解所得阿膠產(chǎn)品的保健效果均顯著下降,無法達到傳統(tǒng)阿膠所具有的共同特征性:那么多不同人服用后都有保健效果。此外,雖然蛋白的酶水解技術(shù)和冷凍干燥技術(shù)已經(jīng)日趨成熟,但是其生產(chǎn)成本仍然是非常高的,而作為原料本身的傳統(tǒng)阿膠已經(jīng)價值非凡,經(jīng)過高成本的加工之后,所得產(chǎn)品的藥用價值有所降低而價格卻更加高昂,這將會極大地影響其適用性和市場競爭性。與阿膠類似,鹿角膠和龜甲膠等不易消化的藥食用動物膠也存在類似的問題。因此,本領(lǐng)域急需開發(fā)一種新的口服藥食用動物膠產(chǎn)品以及一種新的適宜傳統(tǒng)藥食用動物膠的補充蛋白酶制劑,以及它們的制法和組合應(yīng)用。應(yīng)該盡量避免改變傳統(tǒng)藥膠的特色,或僅作最小改變以使所得產(chǎn)品不偏離傳統(tǒng)藥用動物膠特色太遠,佐以補充蛋白酶的運用保證了傳統(tǒng)藥用動物膠的特色,又能使所得藥食用動物膠產(chǎn)品更易于消化適用,提高了總藥效,且經(jīng)濟成本合算。為此,打技術(shù)組合“拳”以代替前幾年效果不彰的單一深度水解技術(shù)將應(yīng)是個可行的路子。從現(xiàn)代醫(yī)藥的角度看,藥食用動物膠的消化吸收問題實際就是其總生物有效性(totalbioavailability)的問題。改進其生物有效性,不僅提高了其總藥效(efficacy),也節(jié)約了稀有珍貴動物的資源。這就有待于發(fā)明新的酶技術(shù)產(chǎn)品,巧妙地發(fā)展和直接利用蛋白酶技術(shù),走技術(shù)組合“拳”的路子,而非極端且單一的深度水解。其實工業(yè)深度水解的阿膠(如杰瑞婷)還是有其它用處的,比如可以作為不同程度水解產(chǎn)物的對照標(biāo)準(zhǔn)品,或像摻沙子似的摻合到傳統(tǒng)阿膠里。以現(xiàn)代藥業(yè)看,如果藥食用動物膠總的生物有效性的問題未能妥善解決,那么該藥物制劑還仍然是個未完成式?!吧疃人狻钡陌⒛z技術(shù)雖然滿足了某些定義的發(fā)明特征的要求,而作為一個好的技術(shù)專利而火了一陣,但它只能滿足少數(shù)特定病例的要求。它單一而不可調(diào)節(jié),卻未能具備傳統(tǒng)阿膠所具備的“一個技術(shù)通過調(diào)節(jié)能滿足不同人群的多重需要”這一中藥的共同特征,未能通過實踐的把關(guān)。這是一不可忽視的技術(shù)背景。有鑒于這是中醫(yī)藥方面的改進,而傳統(tǒng)藥食動物膠已經(jīng)表現(xiàn)出了的那種中醫(yī)藥所具有的技術(shù)彈性的,多元可調(diào)節(jié)的,廣延多變的,多重可選擇的,各種個性均能適應(yīng)的,隨人隨時可變“有求必應(yīng)”式的,合成性特征。這種合成性特征或組合共性在本研發(fā)中也必須得到體現(xiàn),否則就不能算是成功的研發(fā)。從分子量“光譜”角度來看,傳統(tǒng)阿膠與深度水解的阿膠各自代表了該分子量譜系的兩個極端的“各執(zhí)一端”。在該兩極端之間的廣闊譜帶,可能是未來的既能保持傳統(tǒng)阿膠特色又能改進其消化吸收性的新產(chǎn)品開發(fā)帶。尤其是在靠近傳統(tǒng)阿膠附近的譜帶,即適度水解的,部分酶解的,或體內(nèi)幫助酶解的阿膠,是應(yīng)該首先考慮的。而適度水解,部分酶解,或體內(nèi)幫助酶解卻有一定的技術(shù)難度(1)需要快速靈敏的酶解質(zhì)控手段;(2)穩(wěn)定重復(fù)性要好,總滿足同一標(biāo)準(zhǔn);(3)需在非“酶適條件“下求得較快的穩(wěn)定的酶解;(4)具有可調(diào)節(jié)性,不斷適應(yīng)眾多口服者的需求。這就好似水煮雞蛋,各人適度水煮的雞蛋總比一個深度水煮的雞蛋(煮半小時或更長時間)更需要技術(shù)和調(diào)節(jié),更需要有好的重復(fù)性。又好像用桶到井中打水,每次吊滿一桶水上來并非難事,但要每次都吊出近似相同體積刻度的半桶水上來卻非易事。適度水解的水解度一般在初始的dh=0.5%-3%快速改變范圍內(nèi),相對于深度水解dh=10-20%的慢速改變范圍,適度水解的質(zhì)控和重復(fù)性需要技術(shù)。國外先發(fā)展了深度水解,后出現(xiàn)適度水解。非“酶適條件“下的蛋白酶技術(shù)的研發(fā)。上述難點一般未見于深度水解的阿膠,尤其第3點。蓋各種蛋白酶都有各自的最佳ph和最佳溫度范圍,其“酶適條件“具明載于教科書等,一般沒有什么因素妨礙工業(yè)罐水解遵循這些最佳酶適條件。然而,體內(nèi)幫助酶解,或發(fā)展出服用前即時地部分地體外幫助酶解,卻必須發(fā)展出非”酶適條件“下的酶技術(shù)。例如要在,非最佳ph(腸胃液,食前水溶液),非最佳溫度(37℃),多重干擾抑制因素(腸胃條件,同時攝入復(fù)配的藥食等),某些人體對某些酶的過敏或抑制;非簡單水溶液(大量的黃酒使用于口服動物膠)等條件下得到快速,抗干擾,穩(wěn)定的酶解。這就既要借助于大量篩選組合酶,又要在補充口服酶基礎(chǔ)上,發(fā)展出相比略為簡單可控的服前部分酶解技術(shù)。這些既需發(fā)展底物又需發(fā)展酶技術(shù)的考量就注定了本發(fā)明必是一個底物與酶雙方向的,二維的研發(fā)。有鑒于這是一個底物(藥食用動物膠,s)與酶(蛋白酶,e)互相作用的二維研發(fā)問題,從本研發(fā)的一開始,就既向著發(fā)展酶技術(shù)用以改進藥膠底物s的方向發(fā)展,也同時向著直接改進酶應(yīng)用技術(shù)e的方向發(fā)展。其未曾想周到的一個困難在于:這些通過分解而演繹出的配方參數(shù)或發(fā)明條條,還必須能夠重新組合歸納起來,條理清楚,方才能提供給中醫(yī)生作出隨人隨時,伸縮自如的調(diào)節(jié)而發(fā)揮藥效。否則就沒有實用價值。簡而言之,如果研發(fā)的技術(shù)像深度水解那樣地簡單,則缺乏實用價值。如果研發(fā)成多個發(fā)明涵蓋廣面,若這些發(fā)明不能有機地組合歸納起來,也還是沒有實用價值。最后,上述的組合共性與上述的s,e的雙重研發(fā)走到了一起,那就是s×e個新的產(chǎn)品與應(yīng)用方法的組合發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的在于發(fā)展蛋白酶應(yīng)用技術(shù),用以改善傳統(tǒng)藥食用動物膠的消化吸收性,即提升其總的生物利用度或生物有效性。本發(fā)明的第一方面,提供了一種口服藥食用動物膠產(chǎn)品,所述產(chǎn)品包含第一包裝和第二包裝,其中,所述第一包裝包含藥食用動物膠,所述第二包裝包含有本發(fā)明的適用于藥食用動物膠的蛋白酶制劑。本發(fā)明的第一方面之一,提供了一種口服的適度水解了的藥食用動物膠產(chǎn)品在另一優(yōu)選例中,所述第一包裝內(nèi)為本發(fā)明的適度水解了的藥食用動物膠(即表1-1中,第1列,第三行)。在另一優(yōu)選例中,所述第一包裝內(nèi)為傳統(tǒng)藥食用動物膠,包裝于第三包裝內(nèi)。在另一優(yōu)選例中,所述產(chǎn)品包含本發(fā)明適度水解了的藥食用動物膠和任選的本發(fā)明的蛋白酶制劑。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝內(nèi)為本發(fā)明的包括蛋白酶組合酶在內(nèi)的補充蛋白酶制劑(即表1-1中,第一行第3列)。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝為本發(fā)明的蛋白酶腸溶制劑。在另一優(yōu)選例中,所述藥食用動物膠和所述蛋白酶的質(zhì)量比為10-1000:1。在另一優(yōu)選例中,所述藥用動物膠和所述蛋白酶的質(zhì)量比為20-500:1,較佳地30-400:1,更佳地40-300:1。在另一優(yōu)選例中,所述藥食用動物膠選自下組:阿膠、鹿角膠、龜甲膠、黃明膠、或其組合。在另一優(yōu)選例中,所述藥食用動物膠的水解度dh為0-20%,較佳地0-10%,更佳地0-5%,最佳地0-3%,最佳地0.3-3%。在另一優(yōu)選例中,所述“水解度”以未水解的傳統(tǒng)藥食用動物膠的酶解度dh為0%。(即表1-1中第二行第1列)。在另一優(yōu)選例中,所述本發(fā)明的適度水解的藥食用動物膠選自下組:適度水解的阿膠、適度水解的鹿角膠、適度水解的龜甲膠、或其組合。在另一優(yōu)選例中,所述“適度水解”指所述藥食用動物膠的水解度dh為0-10%,較佳地0-5%,更佳地0.3-3%。在另一優(yōu)選例中,所述適度水解的阿膠即為輕阿膠,所述輕阿膠包含未酶解的阿膠、淺度水解的阿膠和深度水解的阿膠。在另一優(yōu)選例中,所述輕阿膠中,所述未酶解的阿膠、所述淺度水解的阿膠和所述深度水解的阿膠的質(zhì)量比范圍為0-100:0-100:0-100,較佳地1-15:1-20:1-10,較佳地1-6:1-6:1-6。在另一優(yōu)選例中,所述未酶解的阿膠的分子量為m1,80kd<m1≤200kd,和/或水解度dh=0。在另一優(yōu)選例中,所述淺度水解的阿膠的分子量為m2,10kd<m2≤50kd,和/或dh<2%。在另一優(yōu)選例中,所述深度水解的阿膠的分子量為m3,2kd<m3≤10kd,和/或dh>8%。在另一優(yōu)選例中,所述適度水解的阿膠由現(xiàn)有的傳統(tǒng)阿膠生產(chǎn)流程之末加入酶水解步驟而制備,方法如下述:(1)在現(xiàn)有傳統(tǒng)阿膠熬制完成時,添加適量水分,并降溫到50℃左右。(2)添加適量蛋白酶,優(yōu)取豬胰蛋白酶,堿性蛋白酶,中性蛋白酶,動物蛋白水解酶,酶與阿膠干重比為0.1-5%。(3)攪拌酶解,連續(xù)觀測水解度dh,或觀測間接水解指數(shù)a%。(4)當(dāng)dh達到1-3%左右,或a%達到70%-45%上下時,升溫殺酶終止酶解,并蒸去多余水分,直接得到各種不同側(cè)重分子量范圍的適度水解阿膠產(chǎn)品。在另一優(yōu)選例中,所述淺度水解的阿膠或所述深度水解的阿膠是采用如下方法分別制備的:a-1)提供包含阿膠和蛋白酶的水溶液,優(yōu)選地,蛋白酶優(yōu)取豬胰蛋白酶、動物蛋白水解酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、或其組合;a-2)在攪拌條件下,所述水溶液進行水解反應(yīng),并觀察水解度dh或a%,直到所要的的dh或a%;a-3)將步驟a-2)所得反應(yīng)產(chǎn)物升溫至酶滅活溫度,相繼得到所述淺度水解的阿膠或所述深度水解的阿膠溶液。a-4)除去溶液中鹽分,再通過簡單蒸發(fā),或噴霧干燥,或冷凍干燥去除水分,分別得到淺度水解阿膠或深度水解阿膠,備用。在另一優(yōu)選例中,步驟a-1)所述水溶液還包含醇類溶劑。在另一優(yōu)選例中,步驟a-1)所述水溶液的ph為4-10,較佳地為4-9,取決于所使用的酶。在另一優(yōu)選例中,步驟a-1)所述水溶液中,所述阿膠和所述蛋白酶的質(zhì)量比為10-600:1,較佳地20-500:1,更佳地30-400:1。在另一優(yōu)選例中,在進行步驟a-2)時,同時伴有對反應(yīng)混合溶液中阿膠的水解指數(shù)的動態(tài)檢測,以確定其水解度dh,或檢測間接指示水解度的水解指數(shù)a%。在另一優(yōu)選例中,步驟a-2)所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-65℃,較佳地30-60℃,取決于所使用的酶。在另一優(yōu)選例中,步驟a-2)所述水解反應(yīng)的反應(yīng)時間為0.2-5小時,取決于所使用的酶和酶解溫度。在另一優(yōu)選例中,步驟a-3)所述酶滅活溫度為80-100℃。在另一優(yōu)選例中,所述第一包裝內(nèi)還含有甜味劑等一般輔料。在另一優(yōu)選例中,所述適度水解的藥食用動物膠可以直接服用(即表1-1中,第2列,第三行)。在另一優(yōu)選例中,所述適度水解的藥食用動物膠也可以配伍本發(fā)明蛋白酶制劑而服用,服用方法參見本發(fā)明第六方面(即表1-1中,第3列,第三行)。本發(fā)明的第一方面之二,還提供了一種本發(fā)明的適用于藥食用動物膠的蛋白酶制劑(第二包裝內(nèi))。本發(fā)明所研發(fā)的酶技術(shù)及其應(yīng)用(indication)特征是:在非“酶適條件“下的蛋白酶技術(shù)。其酶制劑特征是:研發(fā)有多組的蛋白組合酶可供選擇,能在較苛刻(例如黃酒),或生理條件(ph,溫度,干擾)下均能有效地酶解藥食用動物膠。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝中的蛋白酶制劑選自下組:胃蛋白酶、胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、角蛋白酶、木瓜酶、動物蛋白酶、菠蘿酶、酸性蛋白酶、無花果酶、或其組合。在另一優(yōu)選例中,所述蛋白酶制劑選自下組:胃蛋白酶、胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、角蛋白酶、或其組合。在另一優(yōu)選中,所述組合蛋白酶包括有腸組合酶,單酶,雙酶,三酶,四酶,以及更多;還有胃組合酶,單酶,雙酶,三酶等。在另一優(yōu)選例中,所述蛋白酶在生理或其他條件下,能有效、穩(wěn)定地水解傳統(tǒng)的,或復(fù)合的,或適度水解了的藥食用動物膠。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝包含1-6種蛋白酶,較佳地1-4種,更佳地1-3種。在另一優(yōu)選例中,按所述第二包裝所包含蛋白酶的總重量計,其中各種蛋白酶的含量分別為1-99wt%,較佳地3-90wt%,更佳地5-80wt%,更佳地5-60wt%,最佳地5-30wt%。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝中補充酶為4酶腸組合蛋白酶,包含豬胰蛋白酶、堿性蛋白酶、角蛋白酶、中性蛋白酶,其質(zhì)量比為3-10:5-10:5-10:3-10,較佳地3-5:4-8:4-8:3-5。腸液條件或中性條件為其優(yōu)選。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝中所述補充酶為3酶腸組合蛋白酶,包含豬胰蛋白酶、堿性蛋白酶和中性蛋白酶,所述胰蛋白酶、所述堿性蛋白酶和所述中性蛋白酶的質(zhì)量比為2-10:3-10:3-10,較佳地3-5:4-8:5-8。腸液條件或中性為其優(yōu)選。在另一優(yōu)選例中,所述第二包裝內(nèi)含有胃組合酶和腸組合酶。所述胃組合酶包含有:豬胃蛋白酶,木瓜酶,菠蘿酶,酸性蛋白酶,其質(zhì)量比為:6-12:2-5:1-3:1-3。胃液條件或較酸性條件為其優(yōu)選。另一優(yōu)選例中,所述第二包裝內(nèi)還含有甜味劑等一般藥食輔料。在另一優(yōu)選例中,所述產(chǎn)品還包含第三包裝,所述第三包裝包含醇類溶劑。在另一優(yōu)選例中,所述醇類溶劑為乙醇濃度為1-30%的黃酒溶液,較佳地5-15%,優(yōu)選為10%。在另一優(yōu)選例中,所述蛋白酶對所述藥食用動物膠的消化促進作用在體內(nèi)進行(即表1-1中的第3列的3個應(yīng)用)。在另一優(yōu)選例中,所述第一包裝中的所述藥食用動物膠優(yōu)選地在服用前使用所述第三包裝中的醇類溶劑進行預(yù)處理后,再和所述第二包裝中的蛋白酶制劑一起服用。所述本補充蛋白酶制劑產(chǎn)品中的多種組合蛋白酶,它們能組合地抵御消化系統(tǒng)中可能的酶抑制因子;和/或,減低過敏體質(zhì)者對某種酶的可能的過敏或依賴;和/或,能為某些體虛者配分蛋白酶的總劑量(totaloraldose),例如在胃酶與腸酶之間的配比,或食用前酶解與攝入酶之間的配比,或酶品種與劑量之間的搭配;和/或,甚至在較為苛刻的條件(例如常見的配伍黃酒,內(nèi)含乙醇溶劑)下,也都能達到保持較穩(wěn)定的酶活性。在另一優(yōu)選例中,所述蛋白酶制劑可有效、穩(wěn)定地水解藥食用動物膠和/或食用蛋白。本發(fā)明的第二方面提供本發(fā)明產(chǎn)品建議的包裝方法。本方法提供了一種本發(fā)明第一方面所述口服藥食用動物膠產(chǎn)品的包裝制備方法,所述方法包括如下步驟:1)提供藥食用動物膠、蛋白酶和任選的醇類溶劑;2)封裝所述藥食用動物膠得到第一包裝,封裝所述本發(fā)明蛋白酶得到第二包裝,和任選地封裝所述醇類溶劑得到第三包裝;3)組合所述第一包裝、所述第二包裝和任選的第三包裝,得到本發(fā)明第一方面所述口服藥用動物膠包裝產(chǎn)品。在另一優(yōu)選例中,所述第一產(chǎn)品包裝包括有:第一包裝a,本發(fā)明適度水解的藥膠;第一包裝b,傳統(tǒng)的藥食用動物膠;第一包裝c,本發(fā)明食用蛋白和營養(yǎng)物與藥膠的復(fù)合營養(yǎng)品。在另一優(yōu)選中,所述2個含第一包裝a的適度水解藥膠的組合均可直接服用(即表1-1,第三行,2個應(yīng)用)。在另一優(yōu)選中,所述第二包裝酶與第一包裝b的傳統(tǒng)藥膠的組合可選擇直接服用,或選擇在服用前作即時的部分酶解,爾后服用(即表1-1,第二行,分別2個應(yīng)用)。在另一優(yōu)選中,把所述藥食用動物膠與食用蛋白營養(yǎng)物復(fù)配的復(fù)合營養(yǎng)品封裝入第一包裝c直接口服?;虬训谝话bc與第二包裝酶組合成組合產(chǎn)品,直接口服,和/或,服前作即時部分酶解后服用(即表1-1,第四行,分別3個應(yīng)用)。本發(fā)明的第三方面,提供了一種本發(fā)明的復(fù)合營養(yǎng)品。所述復(fù)合營養(yǎng)品包含本發(fā)明第一方面所述的口服藥食用動物膠產(chǎn)品或由本發(fā)明第一方面所述的口服藥食用動物膠產(chǎn)品制成。在另一優(yōu)選中,所述口服藥食用動物膠還包括了傳統(tǒng)阿膠,傳統(tǒng)鹿角膠和傳統(tǒng)龜甲膠。在另一優(yōu)選例中,所述復(fù)合營養(yǎng)品還包含味覺調(diào)劑。在另一優(yōu)選例中,所述味覺調(diào)劑選自下組:蜂蜜、甘草、甜味劑、或其組合。在另一優(yōu)選例中,所述復(fù)合營養(yǎng)品還包含選自下組的成分:膠原蛋白、骨膠原、水解膠原蛋白、乳清蛋白、干酪素等酪蛋白、奶粉、食用明膠、水解蛋白、游離大豆蛋白、螺旋藻、牛初乳、羊胎盤、蜂膠、蜂乳、或其組合。(即表1-1,第1列,第四行)在另一優(yōu)選例中,所述復(fù)合營養(yǎng)品還包含亞鐵鹽,優(yōu)選地其含量為0.2-3wt%,更優(yōu)選地為0.5-2wt%,按所述復(fù)合營養(yǎng)品的總重量計。在另一優(yōu)選中,所述總的藥食用動物膠在所述復(fù)合營養(yǎng)品中占比0-100%。在另一優(yōu)選中,本發(fā)明復(fù)合營養(yǎng)品可以直接服用(即表1-1中,第2列,第四行)。在另一優(yōu)選中,本發(fā)明復(fù)合營養(yǎng)品可以與本發(fā)明蛋白酶制劑復(fù)配服用。服用方法如以下第四方面和第六方面所述(即表1-1中,第3,4列,第四行)。本發(fā)明的第四方面,本發(fā)明蛋白酶制劑的應(yīng)用(indication)之一。在另一優(yōu)選例中,所述蛋白酶制劑如本發(fā)明第一方面所述。本發(fā)明提供了一種使用本發(fā)明的蛋白酶制劑對傳統(tǒng)藥食用動物膠作服用前即時酶解的酶應(yīng)用方法,以取得部分酶解的藥食用動物膠后再作口服(即表1-1,第4列的2-3個應(yīng)用)。該應(yīng)用是對口服補充蛋白酶的延伸發(fā)展,卑能既減少干擾又可調(diào)節(jié)溫度。在另一優(yōu)選例中,所述體外即時酶解處理包括如下步驟:i)將傳統(tǒng)藥食用動物膠溶液和蛋白酶制劑進行復(fù)配,在室溫至60℃條件下,溫?zé)徇m當(dāng)時間;和/或,然后升溫祛酶活;ii)將i)所述傳統(tǒng)藥食用動物膠使用蛋白酶制劑進行即時酶解處理以后得到的部分水解了的藥食用動物膠直接口服。這是本發(fā)明的非“酶適條件”下的酶技術(shù)的應(yīng)用(indication)之一(即表1-1中,第4列,第二行)。所述方法包括步驟:i)在服用前,提供阿膠,或鹿角膠,或龜甲膠的水溶液或黃酒溶液;ii)步驟i)所述溶液內(nèi)加入第二包裝蛋白酶,得到第一反應(yīng)液,并加熱到適當(dāng)?shù)牡谝粶囟?;iii)在第一溫度范圍內(nèi),所述第一反應(yīng)液進行水解反應(yīng),得到第二反應(yīng)液;iv)升溫所述第二反應(yīng)液至第二溫度,殺酶中止反應(yīng),得到待服用的部分水解了的動物膠溶液。在另一優(yōu)選例中,i)所述的動物膠溶液可以是傳統(tǒng)藥食用動物蛋白溶解于5-30倍的水,或黃酒中的溶液,例如傳統(tǒng)阿膠食用的癢化法,傳統(tǒng)法,阿膠粥,各種阿膠湯,阿膠酒,多種阿膠蜂蜜水等飲用補品,等等。在另一優(yōu)選例中,所述第一反應(yīng)液中阿膠,或鹿角龜甲膠,與補充蛋白酶制劑的質(zhì)量比為10-500:1,較佳地20-200:1,更佳地30-100:1。在另一優(yōu)選例中,當(dāng)所述第一反應(yīng)液是鹿角膠或龜甲膠溶液時,所述第二包裝中的蛋白酶含有角蛋白酶,角蛋白酶與動物膠底物干重比為0.2-5%。在另一優(yōu)選例中,所述第一溫度為室溫-65℃,較佳地40-60℃。在另一優(yōu)選例中,步驟iii)所述水解反應(yīng)的反應(yīng)時間為0.2-6小時,較佳地0.4-4小時。酶解時間或溫度由食用者自己掌握,以服用后不膩食,剛好能消化為度。在另一優(yōu)選例中,步驟i)所述溶液可用小蘇打或食用酸調(diào)ph,然后在步驟iv)中再加食用酸或小蘇打把ph調(diào)回中性。在另一優(yōu)選例中,所述第二溫度為80-100℃。在另一優(yōu)選例中,所述服前即時部分水解了的傳統(tǒng)藥膠制品中,可添加甜味劑等一般藥食輔料。本發(fā)明所述的蛋白酶制劑包含了所述蛋白酶及其組合酶,和適當(dāng)?shù)乃幨秤幂o料。所述制劑的劑型包括了膠囊,片劑,可分割的片劑,粉劑,腸溶膠囊,腸溶顆粒,緩釋劑型,乳化液,懸浮劑,或其組合。所述蛋白酶與底物藥食用動物膠的質(zhì)量比例,es,的范圍是;0.1-10%,優(yōu)選0.1-5%。以上都說明:若要克服傳統(tǒng)阿膠難以消化的難題,并不一定需要較極端且單一的工業(yè)上的深度酶解。而巧妙地發(fā)展和利用蛋白酶技術(shù),打技術(shù)組合“拳”,適度地水解阿膠,或傳統(tǒng)阿膠佐以補充蛋白酶制劑,或傳統(tǒng)阿膠在食用前作即時的部分酶解,或藥食用蛋白與日常營養(yǎng)品配伍口服,也都能達到同樣的消化效果的改善。提高了總藥效,且能避免改變傳統(tǒng)藥膠的特色,或僅作最小程度的改變。本發(fā)明的第五方面,提供了一種新穎的,簡單快速而又靈敏的蛋白水解程度檢測方法。在另一優(yōu)選例中,水解度的控制可藉由觀察水解指數(shù)a%而達到。a是brodford蛋白定量測定法中,加入考馬斯亮藍后的光吸收a595。在蛋白水解過程中,雖然總蛋白濃度不變,但我們發(fā)現(xiàn)a595隨蛋白分子之水解斷裂而迅速下降。a%度量了a595的相對變化,它間接地指示了蛋白水解的水解度dh,尤其在蛋白適度水解范圍內(nèi)靈敏。這是首次采用的新檢測方法。在本發(fā)明中,蛋白水解程度dh的質(zhì)量控制通過采用一種本發(fā)明的靈敏方法而達到,其特征是一種由bradford考馬斯亮藍法發(fā)展來的快速測定蛋白水解程度的分析方法,以a%為其水解指數(shù),能靈敏地指示低水解度的,適度水解的蛋白水解程度dh。本發(fā)明的第六方面,提供了本發(fā)明蛋白酶制劑的應(yīng)用(indication)之二。本發(fā)明提供了一種能幫助口服傳統(tǒng)藥食用動物膠消化吸收的補充蛋白酶制劑和使用方法(即表1-1中,第3列,第二行)。所述方法包括如下步驟:i)將傳統(tǒng)藥食用動物膠溶解于適當(dāng)溶劑或溶液中;和/或,與蛋白酶制劑進行復(fù)配后服下;和/或ii)將上述藥食用動物膠溶液與蛋白酶制劑分別服下。所述補充蛋白酶制劑將在胃腸中幫助進行處理,以得到適宜的水解了的藥食用動物膠,起到幫助消化吸收的作用。本發(fā)明提供了所述蛋白酶制劑的一種應(yīng)用:把第一包裝中的所述傳統(tǒng)藥食用動物膠優(yōu)選地在服用前進行溶解預(yù)處理后,再和所述第二包裝中的蛋白酶制劑一起服用。使所述蛋白酶作為酶補充制劑對所述傳統(tǒng)藥食用動物膠的消化促進作用在體內(nèi)進行。本發(fā)明所述的補充蛋白酶制劑,所述制劑包含了所述蛋白酶及其適當(dāng)組合酶,和適當(dāng)?shù)乃幨秤幂o料。所述制劑的劑型包括了膠囊,片劑,可分割的片劑,粉劑,腸溶膠囊,腸溶顆粒,緩釋劑型,乳化液,懸浮劑,或其組合。所述蛋白酶與底物藥食用動物膠的質(zhì)量比例,es,的范圍是;0.1-10%,優(yōu)選0.1-5%。應(yīng)理解,在本發(fā)明范圍內(nèi)中,本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合,從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅,在此不再一一累述。附圖說明圖1為深度水解時,實施例1-2中各種蛋白酶(50℃,5wt%)的作用下,傳統(tǒng)阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。圖2為淺度適當(dāng)水解時,在實施例2-1中中性蛋白酶或動物蛋白酶(35℃,0.1wt%)作用下,傳統(tǒng)阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。圖3為淺度適當(dāng)水解時,實施例2-1中在堿性蛋白酶(35℃,0.5wt%,ph8.5)或0.5%木瓜酶或0.5%菠蘿酶(0.5%,ph6)的作用下,傳統(tǒng)阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。圖4為實施例4-1中部分雙酶制劑在腸道中(37℃,ph6.8)對傳統(tǒng)阿膠的幫助水解,并描述了水解指數(shù)隨著水解時間的變化。這幾個雙酶組合包括了0.1%豬胰蛋白酶分別與2%的中性蛋白酶,動物蛋白酶,堿性蛋白酶,木瓜酶,菠蘿酶的組合。圖5為實施例4-1中部分三酶組合蛋白酶制劑在腸道中(37℃,ph6.8)對傳統(tǒng)阿膠的水解作用。這幾個三酶組合包括了豬胰蛋白酶0.25%,堿性蛋白酶0.8%,中性蛋白酶0.5%或0.8%,木瓜酶0.5%。圖6為實施例4-1中部分蛋白酶制劑(四酶組合,37℃ph為6.8)對傳統(tǒng)阿膠的水解指數(shù)隨著水解時間的變化。四酶組合:胰蛋白酶(胰)+堿性蛋白酶(堿)+中性蛋白酶(中)+木瓜酶(木)圖7為實施例4-1中部分蛋白酶制劑(單酶,雙酶,三酶,四酶等組合)對傳統(tǒng)阿膠的水解指數(shù)隨著水解時間的變化的比對。圖8為傳統(tǒng)阿膠、鹿角膠和龜甲膠分別在表2或表3所列胃腸聯(lián)合組酶(37℃)作用下的水解。胃蛋白酶es均為3.2%,ph1.2-2,腸組合酶在圖中標(biāo)出;ph6.8;胃內(nèi)消化時間坐標(biāo)t<0.圖9分別比較了傳統(tǒng)鹿角膠在37℃胃內(nèi)的酶水解(ph1.2-2,2wt%胃蛋白酶)、和腸液內(nèi)的酶水解(ph6.8,2wt%角蛋白酶、或0.1wt%胰蛋白酶,或腸組合酶:0.4wt%胰蛋白酶+1wt%角蛋白酶+1wt%堿性蛋白酶)。圖10分別比較了傳統(tǒng)龜甲膠在37℃胃液內(nèi)的水解(2wt%胃蛋白酶,ph為1.2-2)、在腸液內(nèi)的水解(ph6.8,0.1wt%胰蛋白酶,或2wt%角蛋白酶,或腸組合酶:0.4wt%胰蛋白酶+1wt%角蛋白酶+1wt%堿性蛋白酶)。圖11為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表1所列輕阿膠產(chǎn)品1、2和3分別在實施例4-1表2所列單酶補充制劑2(0.1wt%胰蛋白酶)作用下隨著水解時間的水解程度的變化情況(以深度水解的杰瑞婷作為空白對照)。圖12為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表1所列輕阿膠產(chǎn)品1、2和3分別在實施例4-1表2所列蛋白酶制劑0.25%胰蛋白酶,或腸組合酶制劑5(0.3wt%胰蛋白酶+0.6wt%中性蛋白酶+0.6wt%堿性蛋白酶)作用下隨著水解時間的水解程度的變化情況(以深度水解的杰瑞婷作為空白對照)。圖13為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表1所列適度水解阿膠(即輕阿膠)產(chǎn)品4,5和6分別在實施例4-1表2所列蛋白酶制劑0.25%胰蛋白酶或腸組合酶制劑5(0.3wt%胰蛋白酶+0.6wt%中性蛋白酶+0.6wt%堿性蛋白酶)作用下隨著水解時間的水解程度變化情況(以深度水解的杰瑞婷作為空白對照)。圖14為阿膠水溶液(100mg/ml)和阿膠黃酒溶液(100mg/ml)在服用前分別水解0.5-5小時,它們隨著水解時間的水解程度變化情況。組合酶取自豬胰蛋白酶,堿性蛋白酶,中性蛋白酶,和角蛋白酶,溫度t>50℃。圖15為鹿角膠和龜甲膠的水溶或黃酒溶液,(100mg/ml),應(yīng)用近似于表4的組合酶2以達到食用前即時的適度水解的實驗結(jié)果。組合酶:豬胰蛋白酶1%,堿性酶1%,角蛋白酶1%,中性蛋白酶0.5%,溫度t>50℃。圖16為食用蛋白服用前即時的部分酶解。食用蛋白:乳清蛋白或牛白蛋白水溶液,或牛奶,豆?jié){,55℃,使用5個蛋白酶的組合酶?;?,食用蛋白:10%明膠,或5%雞白蛋白水溶液,45℃,使用動物蛋白水解酶,es:2%。圖17為食用蛋白在腸液條件下,補充組合蛋白酶的酶促水解。食用蛋白:干酪素casein,分離大豆蛋白,牛奶,豆?jié){。酶分別取自豬胰蛋白酶,堿性蛋白酶,中性蛋白酶,角蛋白酶的單酶,二酶組合,三酶組合,或四酶組合,es:1-3%。具體實施方式本發(fā)明所研發(fā)的酶技術(shù)是:在某種非“酶適條件“下的蛋白酶技術(shù)的開發(fā)。本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究,意外地發(fā)現(xiàn)了有關(guān)的組合酶和水解程度檢測方法并成功制備得到一種新型的口服藥食用動物膠產(chǎn)品,和發(fā)展出一種新的適宜藥膠的包括多種組合酶的補充蛋白酶制劑(e)及其組合。同時也無意中把各具局部共性的,不可分割的多重的一個個局部的子發(fā)明,有機地組合成了網(wǎng)絡(luò)狀的似行列式,如表1-1。那是一個藥膠的處方集合群,縱橫交錯都是一個個因人而異的處方組合。從而意外地發(fā)現(xiàn)了一種能表達中藥組合共性的一種現(xiàn)代表達方式。這種組合共性就是中醫(yī)藥所具有的那種技術(shù)伸縮彈性,多元可調(diào)節(jié)性,廣延多變可選擇的,各個性均能適應(yīng)的,合成性特征。從演繹到歸納,把演繹分解所得的一個個局部共性的行與列,最后歸納成一個對不同人,不同健康訴求均能“有求必應(yīng)”似的共性組合。若以一個現(xiàn)代式來表達,則是:∑j(局部子發(fā)明)j=一個配方集合群=一個“有求必應(yīng)”可調(diào)的處方∑j是“各子加和”的意思,“有求必應(yīng)”:對不同人不同健康訴求都能通過調(diào)節(jié)而滿足之所述適度水解產(chǎn)品在人體內(nèi)易于消化,且可最大限度地保留傳統(tǒng)藥用動物膠的特色。具體地,本發(fā)明人通過將制備所得適度水解的,或與營養(yǎng)品復(fù)合的藥食用動物膠,或?qū)鹘y(tǒng)藥食用動物膠(s)在食用前使用本發(fā)明酶制劑作即時的部分酶解,或在直接食用的過程中與本發(fā)明的補充蛋白酶制劑進行復(fù)配攝入,得到所述口服藥食用動物膠諸多e×s個新的產(chǎn)品和使用方法組合,表1-1擬行列式。所述蛋白酶及其組合酶制劑在生理或其他限制條件下,能有效,穩(wěn)定地水解傳統(tǒng)的或適度水解了的藥食用動物膠。因而所述新的產(chǎn)品及其使用方法組合可有效克服傳統(tǒng)藥用動物膠難以消化的缺點。且避免了市售的深度水解的藥用動物膠的過度工業(yè)水解所造成的營養(yǎng)成分可能缺失的缺陷。因此,使用本發(fā)明的適度水解的藥用動物膠產(chǎn)品,和/或補充蛋白酶制劑時,可增加所需人群的進補時間和進補量,從而得到更優(yōu)的進補效果,提高了藥效。在此基礎(chǔ)上,發(fā)明人完成了本發(fā)明。術(shù)語在本發(fā)明中,“口服藥用動物膠產(chǎn)品”或“藥食用動物膠產(chǎn)品”或簡稱的“藥膠”、“動物膠”均可互換使用。在本發(fā)明中,“蛋白酶”和“蛋白酶制劑”可互換使用。在本發(fā)明中,“酶解”和“水解”可互換使用,均指酶促水解的過程。如本文所用,“傳統(tǒng)阿膠”、“傳統(tǒng)鹿角膠”和“傳統(tǒng)龜甲膠”分別指對應(yīng)傳統(tǒng)膠的膠塊,其分子量約為100-200kd。在本發(fā)明中,所述傳統(tǒng)藥食用動物膠為水解度de=0%或水解指數(shù)a%=100的藥膠。如本文所用,“深度水解的阿膠”指完全工業(yè)酶解的阿膠,具體是指分子量為2~10kd的阿膠,即類似于市場上“杰瑞婷”的水解阿膠粉。如本文所用,“淺度水解的阿膠”指工業(yè)水解到特定中間程度的阿膠,具體是指分子量為10~50kd的阿膠。如本文所用,胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、角蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜酶、動物蛋白酶(或動物蛋白水解酶)、菠蘿酶、酸性蛋白酶、無花果酶等均為本藥食領(lǐng)域常規(guī)使用的酶。如本文所用,“黃酒”是指一般市售黃酒,其乙醇含量約為10%,即約為10度。如本文所用,“杰瑞婷”指北京華達杰瑞生物技術(shù)有限公司所生產(chǎn)的深度水解的阿膠粉,經(jīng)測定其水解指數(shù)a%≈38%上下,水解度dh%>8,為本發(fā)明所采用的蛋白深度水解的參比物。如本文所用,“水解深度”、“水解度”、“酶解深度”或“酶解度”可互換使用。在本發(fā)明中,各種酶的重量百分?jǐn)?shù)均以實驗對應(yīng)的藥用動物膠的總重量計,即為酶與底物的百分質(zhì)量比es。藥膠產(chǎn)品與蛋白酶技術(shù)子發(fā)明的似行列式組合歸納既要保持傳統(tǒng)藥食動物膠的傳統(tǒng)特色,又要克服其難消化的缺憾,還要適應(yīng)廣泛人口的不同需求,其最佳選擇將是走組合“拳“技術(shù)的路子,即本發(fā)明的藥膠產(chǎn)品與蛋白酶技術(shù)的似行列式組合技術(shù)。要改進藥食用動物膠的消化吸收性,必須從創(chuàng)新改進酶技術(shù)的應(yīng)用著手,為此,在改進酶技術(shù)的方面,本發(fā)明提供了一種新的包括多種組合酶在內(nèi)的,并適宜于包括傳統(tǒng)藥膠在內(nèi)的食用藥膠的,口服補充蛋白酶制劑產(chǎn)品及其應(yīng)用方法。還提供了一種,包括傳統(tǒng)藥膠在內(nèi)的藥食用動物膠在服用前作即時的部分酶解的,新的酶技術(shù)。本發(fā)明還提供了適度酶水解的技術(shù),使所得適度水解藥膠產(chǎn)品能避免像深度水解那樣改變傳統(tǒng)藥膠的傳統(tǒng)特色,僅作最小改變使其不偏離傳統(tǒng)藥食用動物膠太遠,從而保證了傳統(tǒng)藥食用動物膠的特色效果。又能使所述適度水解的藥食用動物膠產(chǎn)品更易于消化適用,提高了總藥效?;诒久讣夹g(shù)創(chuàng)新改進的得益,本發(fā)明還提供了食用蛋白和營養(yǎng)物與藥食用動物膠之間復(fù)配的復(fù)合營養(yǎng)品。使藥食用動物膠有所稀釋,調(diào)節(jié)胃口,佐之以本發(fā)明的蛋白酶補充制劑和食前即時部分酶解技術(shù),使便于消化。又使一般日常營養(yǎng)品隨之補充了多元的藥食用動物膠新營養(yǎng)元素,提高了總藥效,且經(jīng)濟成本合算。所述本補充蛋白酶制劑產(chǎn)品中的多種組合蛋白酶,它們能組合地抵御消化系統(tǒng)中可能的酶抑制因子;和/或,減低過敏體質(zhì)者對某種酶的可能的過敏或依賴;和/或,能為某些體虛者配分蛋白酶的總劑量(totaloraldose),例如在胃酶與腸酶之間的配比,或食用前酶解與攝入酶之間的配比,或酶品種與劑量之間的搭配;和/或,甚至在較為苛刻的條件(例如常見的配伍黃酒,內(nèi)含乙醇溶劑)下,也都能達到保持較穩(wěn)定的酶活性。所述的搭配或配比等,均可由服用者自己,或生產(chǎn)者的售后服務(wù)指導(dǎo)下,或醫(yī)師指導(dǎo)下作出調(diào)節(jié)。有利于進補藥物的個性化配比調(diào)節(jié),體現(xiàn)了中醫(yī)藥隨人隨時調(diào)節(jié)的特征。使珍貴中藥的食用能做到精細化,高效化,現(xiàn)代化,從而改善過去較簡單的做法。從酶與底物的作用來看,本發(fā)明從蛋白酶制劑和酶作用后的底物藥膠的兩個方面都做了新的子發(fā)明式的技術(shù)改進。它們構(gòu)成一種完整配套的似行列式組合歸納。它產(chǎn)生4×4系列,和3×3=9個組合應(yīng)用,其中7個組合應(yīng)用是較有意義的。為便于說明本發(fā)明的多個組合方面,茲列表如下表1-1。唯如此歸納,才能方便中醫(yī)師作出上述隨人隨時的調(diào)節(jié),才能使本發(fā)明具有實用性。而表1-2與表1-1基本相同,但增列了深度水解的阿膠,以便于傳統(tǒng)的,深度水解的,本發(fā)明的3種之間的比對。表1-1所述藥食用動物膠產(chǎn)品與所述補充蛋白酶之間的4×4系列注1:“藥膠”指藥食用動物膠。傳統(tǒng)藥食用動物膠在第一包裝b內(nèi)。注2:“酶”指本發(fā)明的包括組合酶在內(nèi)的補充蛋白酶制劑,第二包裝。注3:“食前部分酶解”指本發(fā)明的新的酶應(yīng)用方法。注4:“適度水解藥膠”指本發(fā)明的適度水解的藥食用動物膠,第一包裝a,共有兩種制備方法。注5:“藥膠與蛋白等營養(yǎng)品復(fù)配的復(fù)合營養(yǎng)品“指本發(fā)明的藥食用動物蛋白與食用蛋白及其它營養(yǎng)元素的復(fù)配產(chǎn)品,第一包裝c。表1-2深度水解阿膠,傳統(tǒng)膠傳統(tǒng)服用,本發(fā)明技術(shù)的比較注:表1-2比表1-1多列出了深度水解阿膠,以便對比,其余同表1-1。目前,待食阿膠的水(或黃酒)溶液雖可加熱調(diào)節(jié)溫度,但一般卻不能調(diào)節(jié)食用的ph,也不能棄除黃酒,這就限制了許多蛋白水解酶的使用。而口服補充蛋白消化酶,則條件更苛刻,它既不能改變體內(nèi)ph也不能改變溫度(胃液ph1.2-2,腸液ph6.8,體溫37℃)。然而,適度水解和口服補充蛋白酶卻仍然要求相當(dāng)?shù)拿附馑俣纫员阍诙虝r間內(nèi)達到適當(dāng)?shù)拿附馍疃?。這樣,食前適時地部分酶解和口服補充酶制劑的研究就指向了,如上所述的:需要發(fā)明新的多酶組合技術(shù),包括胃組合酶,腸組合酶,以及胃腸聯(lián)合組酶。上述表1-1是個似行列式,它把一個個具有共同特征的子發(fā)明(每一元素,每一行或列)有機地組合到了一起。它是個有機的藥膠配方集合群,隨中醫(yī)師選擇調(diào)節(jié),從而滿足了中藥”隨人隨時可調(diào)“的共同特征。因為在實驗中比照著傳統(tǒng)中藥“不管什么人,什么健康需求,只要在本藥范圍內(nèi)的都能因人而異的調(diào)整而有效“的特征,無意中自然而然地還原出了上述結(jié)果。化學(xué)元素的周期表,核苷酸的4×4表,也都可看作類似的似行列式。前者的縱橫交錯都對應(yīng)著一組組元素的集合,后者則對應(yīng)著一組組氨基酸的集合??梢灶A(yù)期,隨著更多研究的投入,還將發(fā)展成5×5,6×6等的似行列式,將不僅縱橫方向,而且對角線,斜角方向都將對應(yīng)著一組組隨人應(yīng)變的具體配方的集合。通常,鹿角膠和龜甲膠含有較多的蛋白β-結(jié)構(gòu),其蛋白顆粒在水中若溫度不高就不易散開、不易水解。在本發(fā)明中,在服用前對所述藥用動物膠進行適度水解可進一步促進其在體內(nèi)的消化吸收。典型地,當(dāng)所述藥用動物膠含有一定量的適度水解的藥用動物膠時,將可進一步促進其在體內(nèi)的消化吸收。應(yīng)理解,本發(fā)明中,水解指數(shù)a%越小,水解程度越深,即dh數(shù)值越大。本發(fā)明所述的蛋白酶制劑,所述制劑包含了所述蛋白酶和適當(dāng)?shù)乃幨秤幂o料。所述制劑的劑型包括了膠囊,片劑,可分割的片劑,粉劑,腸溶膠囊,腸溶顆粒,緩釋劑型,乳化液,懸浮劑,或其組合。所述蛋白酶與底物藥食用動物膠的質(zhì)量比例,es,的范圍是;0.1-10%,優(yōu)選0.1-5%。本發(fā)明所研發(fā)的酶技術(shù)是:在某種非“酶適條件“下的蛋白酶技術(shù)的開發(fā)。與現(xiàn)有藥食用動物膠產(chǎn)品相比,本發(fā)明的蛋白酶制劑與藥膠的技術(shù)組合“拳“具有以下主要優(yōu)點:(1)所述適度水解藥用動物膠產(chǎn)品直接服用,或配伍所述酶后服用,都易于消化,同時可最大程度地保留,和最小程度的改變,傳統(tǒng)藥用動物膠的成分;(2)所述補充蛋白酶制劑可直接配伍傳統(tǒng)藥食用動物膠服用,促進傳統(tǒng)膠的消化和吸收;(3)所述適度水解的藥用動物膠產(chǎn)品,其制備方法可在中性條件下進行,更加安全環(huán)保;其平均分子量可在生產(chǎn)過程中質(zhì)控,可控制在接近傳統(tǒng)膠直到深度水解膠之間的廣闊范圍內(nèi)某幾個優(yōu)選點。例如,婦女補經(jīng)血的,或健身美容的,或補氣虛緩減咳嗽的阿膠的最佳分子量范圍可能是不同的。(4)所述酶制劑中的組合酶能組合地抵御消化系統(tǒng)中可能的酶抑制因子,和/或,減低過敏體質(zhì)者對某種酶的可能的過敏或依賴,和/或,利于體虛或長期服用藥膠者時進行配分,和/或,在常見的口服配伍黃酒(內(nèi)含口服乙醇溶劑)中,也都能保持較穩(wěn)定的酶活性。(5)應(yīng)用所述蛋白酶制劑對服用前的傳統(tǒng)藥用動物膠可進行即時的部分水解的處理,可增強藥膠的易消化吸收性,使其適應(yīng)各種層次的需求;所述酶解方法也適用于一般食用蛋白。(6)補充蛋白酶的品種和劑量配比、酶直接攝入或用于食前部分水解的選擇,藥膠直接攝入或作食用前即時部分酶解的選擇,食前酶解的溫度和水解時間長度等均可由服用者自己,產(chǎn)品售后服務(wù)指導(dǎo)下,醫(yī)師指導(dǎo)下作出調(diào)節(jié),因而有利于進補藥物的個性化,珍貴藥物服用的細致化,體現(xiàn)中醫(yī)藥“隨人隨時調(diào)節(jié)”的傳統(tǒng),提高了總藥效。(7)藥食用動物膠與食用蛋白營養(yǎng)物的復(fù)合營養(yǎng)品,復(fù)合了雙方的優(yōu)點,也較更易消化,有利于進補日?;?。本發(fā)明的補充蛋白酶制劑,和食前作即時部分水解的酶技術(shù)對藥食用動物膠和食用蛋白都適用。從表1-1似行列式的角度看,以上1,2,4,5,7每個子發(fā)明都分別是似行列式里的某一個元,或某一列,某一行。它們每個確有自己的局部共性,類似于”西藥“。但其局部共性通過表1-1組合成了似行列式后,就出現(xiàn)了上述的3,6等的特征:即中醫(yī)藥的“通過調(diào)節(jié),有求必應(yīng)”性。這就像第一輛發(fā)明的自行車,也許硬拆開后的每一個零件都有其各自專利特征。唯有機地組合了起來后,那些專利特征找不到了,但它卻產(chǎn)生出一輛意想不到的通過調(diào)節(jié)而有求必應(yīng)的多適應(yīng)性(男女,老少,兒童,負(fù)載,日夜,快慢,直彎行等)的車子。本發(fā)明對中藥的某些創(chuàng)新研發(fā)有啟發(fā)意義:牽一而動十,但它們最終需是組合的,多適應(yīng)性的而又不可拆分的。下面結(jié)合具體實施例,進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明,否則百分比和份數(shù)按重量計算。除非另行定義,文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外,任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。實施例1-1制備深度水解的阿膠在較為溫和的條件下開始水解,然后升溫。在37℃下,提供傳統(tǒng)阿膠濃度為100mg/ml、ph為6.8的阿膠水溶液,加入2wt%的動物蛋白水解酶(酶活1500u/g,下同)或加入表2中的組合酶(如0.3%豬胰蛋白酶,0.6%堿性蛋白酶,0.6%中性蛋白酶的組合酶)。水解2-4小時左右,直到水解指數(shù)a%達到50%上下(當(dāng)采用組合酶時,達到40%上下)。然后升溫至50℃繼續(xù)水解約1小時左右(當(dāng)采用組合酶時,約15-30分鐘)。停止水解,沸水浴殺酶,水解指數(shù)a%達到38%左右或38%以下(杰瑞婷指數(shù)),冷凍干燥,得到深度水解的阿膠(分子量為5-10kd),備用。實施例1-2制備深度水解的阿膠,50℃快速酶促反應(yīng)法在50℃的水解溫度條件下,提供傳統(tǒng)阿膠濃度為100mg/ml的水溶液,分別加入5wt%的木瓜酶、5wt%的菠蘿酶(溶液ph均為5.5-6)、5wt%的中性蛋白酶(酶活為200u/mg,下同,溶液ph為7)、5wt%的動物蛋白水解酶(酶活為1500u/g,下同,ph為7)、5wt%的堿性蛋白酶(酶活為200u/mg,下同,ph為8.5-9),水解2-4小時(當(dāng)使用菠蘿酶時,需水解更多時間),將酶滅活后,冷凍干燥,主要得到深度水解的阿膠(2-10kd)產(chǎn)品,備用。圖1為深度水解時,在實施例1-2中各種蛋白酶(50℃,5wt%)作用下,阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。從圖1可以看出,在該水解條件下,除了菠蘿酶外,都能在2-4小時達到深度水解。實施例2-1制備淺度水解的阿膠,單酶催化水解法在較為溫和的條件下進行有限水解。在35℃下,提供傳統(tǒng)阿膠濃度為100mg/ml的水溶液,向其中分別加入0.1-0.5wt%的木瓜酶或0.1-0.5wt%的菠蘿酶并均保持ph=6、0.1-0.5wt%的中性蛋白酶或0.1-0.5wt%的動物蛋白水解酶或0.1-0.5wt%胰蛋白酶并均保持ph=7、0.1-0.5wt%的堿性蛋白酶并保持ph=8,水解30-60分鐘,待水解指數(shù)a%達到70-80%或水解度hd達到1-2%上下時,將酶滅活,冷凍干燥,主要得到淺度水解的阿膠(50kd上下,凝膠電泳觀察得,下同),備用。圖2為淺度水解時,在實施例2-1中中性蛋白酶或動物蛋白酶(35℃,0.1wt%)作用下,傳統(tǒng)阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。圖3為淺度水解時,實施例2-1中在堿性蛋白酶(35℃,0.5wt%,ph8.5)或0.5%木瓜酶或0.5%菠蘿酶(0.5%,ph6)的作用下,傳統(tǒng)阿膠隨著水解時間的水解指數(shù)變化。從圖3可以看出:通過調(diào)整所使用的酶的類型和反應(yīng)參數(shù)可以對傳統(tǒng)阿膠的水解指數(shù)實現(xiàn)可控調(diào)節(jié)。實施例2-2制備淺度水解的阿膠,組合酶催化水解法在較為溫和的條件下進行有限水解。在37℃下,提供傳統(tǒng)阿膠濃度為100mg/ml、ph為6.8的阿膠水溶液,加入2wt%的動物蛋白水解酶或表3中的組合酶(如雙酶組合1-6中任一種或多酶組合1-9中任一種)。水解20-30分鐘左右,待水解指數(shù)a%達到70-80%或水解度hd達到1-2%上下,即停止水解。沸水浴殺酶,冷凍干燥,主要得到淺度水解的阿膠(50kd上下),備用。實施例3-1在傳統(tǒng)阿膠的生產(chǎn)過程中加入適度酶水解步驟,直接生產(chǎn)各種適度水解的阿膠(即輕阿膠)按照傳統(tǒng)的方式熬制阿膠,把生產(chǎn)過程中即將完成的新鮮經(jīng)典阿膠(一般經(jīng)數(shù)天熬制即將結(jié)束時)降溫到50℃上下,加入適量的水和約0.1-5%的酶(例如胰蛋白酶、動物蛋白水解酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶或木瓜酶,或本發(fā)明的組合酶(如表3雙酶組合1-5或多酶組合1-5中任一種)),盡量減少加入ph調(diào)節(jié)劑,然后攪拌水解。在水解的同時,不斷進行動態(tài)的水解深度檢測。當(dāng)達到適當(dāng)?shù)拿附馍疃葧r,例如水解指數(shù)a%達到45-85%或水解度hd達到1-3%上下,升溫滅活酶,并蒸除多余水分,直接得到各種不同程度的適度水解了的阿膠,即輕阿膠產(chǎn)品。本實驗中用2wt%動物蛋白水解酶或2wt%組合酶(表3雙酶組合1-5或多酶組合1-5中任一種),在水溶液中模擬了該水解過程,冷凍干燥后得到預(yù)期的一種輕阿膠產(chǎn)品。經(jīng)水解度dh檢測,上述阿膠的水解度在2-5%,即蛋白適度水解范圍內(nèi)某程度的適度水解產(chǎn)品。初步的凝膠電泳分析指出其蛋白主要成分在20-50kd上下。適度水解的平均分子量取決于控制的水解條件,可在100kd以上至10kd的范圍內(nèi)選擇,可接近于傳統(tǒng)膠直到接近于深度水解。可以有幾類不同分子量的產(chǎn)品,以適應(yīng)不同市場和不同病家的需要。上述結(jié)果表明:經(jīng)放大實驗后該工業(yè)制備流程可行。不同水解程度的適度水解的阿膠可藉由干重,含水量,總蛋白,和a%的檢測而設(shè)定。其產(chǎn)品對應(yīng)的平均分子量可用多種方法測定比對,從而固定水解工藝gmp,可以生產(chǎn)出多品種平均分子量各不相同的適度水解的動物膠產(chǎn)品。實施例3-2通過混合法配制廣譜分子量的阿膠(即輕阿膠或適度水解阿膠)產(chǎn)品將深度水解的阿膠(即實施例1所得深度水解的阿膠或“杰瑞婷”阿膠)、與實施例2所得淺度水解的阿膠,和未酶解的傳統(tǒng)阿膠,3種阿膠產(chǎn)品按照表1所列配比進行混配,形成廣譜分子量的阿膠,或曰輕阿膠產(chǎn)品。表2適度水解的阿膠(輕阿膠)產(chǎn)品之幾種注:比例范圍依次可以是0-100:0-100:0-100,上述表2所列是較優(yōu)選范圍內(nèi)的幾種比例。實施例4-1一種能促進阿膠(傳統(tǒng)阿膠或輕阿膠)消化的口服補充酶制劑表3列出實驗中將幾種酶或其組合進行配比的部分配比情況。將它們分別制成獨立制劑,就可形成能促進阿膠(包括傳統(tǒng)阿膠和適度水解的阿膠)消化的口服補充酶制劑。表3注:水解條件:37℃,模擬胃液,或模擬腸液中。杰瑞婷:深度水解阿膠,a%≈38%進一步在如下水解條件下體外觀察上述蛋白酶制劑對傳統(tǒng)阿膠的水解效應(yīng):37℃,模擬胃液(ph為1.2,氯化鈉濃度為2mg/ml)或模擬腸液(ph為6.8,0.05m磷酸鈉緩沖液)。具體地,在37℃和模擬腸液中,加入傳統(tǒng)阿膠或輕阿膠,濃度100mg/ml,接著分別補充各種適合的單酶、它們的雙酶搭配或多酶組合,質(zhì)量比在0.1-3%之間(見表3)。以杰瑞婷作為比對標(biāo)準(zhǔn),表3同時列出了上述水解反應(yīng)的部分試驗結(jié)果。從表3所列助消化效應(yīng)的結(jié)果可以看出:補充蛋白酶制劑確實有助于幫助阿膠在體內(nèi)的消化,其中以單酶制劑3,雙酶制劑3,組合酶制劑1和5為佳。圖4為實施例4-1中部分雙酶制劑在腸道中(37℃,ph6.8)對傳統(tǒng)阿膠的幫助水解,并描述了水解指數(shù)隨著水解時間的變化。從圖4可以看出,假如腸內(nèi)尚有0.1%胰蛋白酶的活性,則補充2%的中性蛋白酶或堿性蛋白酶則能有效地進一步幫助消化。倘若腸內(nèi)胰蛋白酶不足0.1%,則需補充該雙酶組合。圖5為實施例4-1中部分三酶組合蛋白酶制劑-在腸道中(37℃,ph6.8)對傳統(tǒng)阿膠的水解作用。它描述了其水解指數(shù)隨著水解時間的變化。從圖5可以看出,該三酶組合在腸道中能在3-4小時內(nèi)幫助阿膠消化掉。圖6為實施例4-1中部分蛋白酶制劑(四酶組合,37℃ph為6.8)對傳統(tǒng)阿膠的水解指數(shù)隨著水解時間的變化。從圖6可以看出:在腸道里2-4個小時,傳統(tǒng)阿膠就可以被四酶組合有效地水解消化。圖7為實施例4-1中部分蛋白酶制劑對傳統(tǒng)阿膠的水解指數(shù)隨著水解時間的變化。從圖7可以看出:0.3-0.5%胰蛋白酶,或三酶組合(胰蛋白酶0.3-0.5%+0.3-0.6%堿性蛋白酶和中性蛋白酶),或四酶組合(在三酶組合基礎(chǔ)上增加木瓜酶)均可有效地水解消化阿膠。進一步的實驗表明:0.3-0.5wt%的胰蛋白酶,或0.2-0.5wt%胰蛋白酶與0.5-1wt%堿性蛋白酶的二酶組合,或0.2-0.8wt%胰蛋白酶、0.5-1.5wt%堿性蛋白酶與0.5-1.5wt%中性蛋白酶的三酶組合,或胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶和木瓜酶各0.2-0.6wt%的四酶組合,都能在腸道2-4個小時內(nèi)使傳統(tǒng)阿膠消化到杰瑞婷的程度,其中以多酶組合為佳。與補充單酶相比,補充多酶組合能使酶解的效果更趨穩(wěn)定有效,更能適應(yīng)和平衡腸道內(nèi)可能的諸多因素。組合酶能組合地抵御消化系統(tǒng)中可能的酶抑制因子,和/或,減低過敏體質(zhì)者對某種酶的可能的過敏或依賴,和/或,蛋白酶的總劑量(totaloraldose)用于體虛者或長期服用者時可以進行調(diào)節(jié)配分:例如在酶品種與劑量之間調(diào)節(jié)配分,在胃酶與腸酶之間調(diào)節(jié)配比,或在食前酶解與攝入酶量之間調(diào)節(jié)配比,,和/或,甚至在較為苛刻的條件(例如常見的配伍黃酒,內(nèi)含乙醇溶劑)下,也都能保持較穩(wěn)定的酶活性。上述實驗結(jié)果進一步表明1-3wt%蛋白酶制劑(以阿膠的重量計)的補充量可以在體內(nèi)幫助消化阿膠(包括傳統(tǒng)阿膠和適度水解的阿膠)。以每天攝取5-10克阿膠計算,酶的補充總量約在50–300mg。在實際的操作過程中,這些蛋白酶制劑既可以與阿膠混合制成適當(dāng)?shù)膹?fù)合制劑品口服,也可以分別制成獨立的酶膠囊、腸溶膠囊或腸溶顆粒口服,或制成適當(dāng)?shù)钠瑒┊a(chǎn)品口服。也可以在藥膠服用前對藥膠溶液作即時的部分酶解,爾后服用。實施例4-2一種能促進傳統(tǒng)阿膠消化的口服胃腸聯(lián)合組酶制劑本實施例提供一種胃蛋白酶與腸蛋白酶分裝的聯(lián)合組酶,該聯(lián)合組酶能有效促進傳統(tǒng)阿膠在胃腸道里的二階段連續(xù)酶解。具體地,口服傳統(tǒng)阿膠在補充了胃蛋白組合酶(按所服用傳統(tǒng)阿膠的用量計,例如補充3.2wt%的胃蛋白酶或其組合)的胃液(胃酸性介質(zhì),ph為1.2))中首先發(fā)生初步的酶促水解。在一定時間后,它離開胃部,在腸道(ph為6.8)里又受到腸道補充蛋白酶(例如補充0.3%胰蛋白酶+0.6%堿性蛋白酶+0.6%中性蛋白酶的三酶組合)的進一步酶促水解。通過水解程度的檢測發(fā)現(xiàn):該胃腸聯(lián)合組酶對傳統(tǒng)阿膠的二階段(分階段)水解效果最佳,傳統(tǒng)阿膠可以在相當(dāng)于正常食物消化過程里(胃0.5-1小時,腸0.5-1小時)很容易地水解成深度水解的阿膠,即相當(dāng)于杰瑞婷的阿膠肽,見圖8。在實際應(yīng)用中,胃腸聯(lián)合酶制劑可以分別灌裝成兩粒分裝的膠囊,其一粒是普通胃溶膠囊,內(nèi)裝2-5%胃蛋白酶或其組合酶(例如胃蛋白酶與木瓜酶,菠蘿酶的1/0.3/0.3的組合酶);另一粒是腸溶膠囊或腸溶顆粒,內(nèi)裝腸組合酶制劑;在使用時,同時服下上述兩粒膠囊即可。此外,該胃腸聯(lián)合酶制劑也可以采用雙層膠囊,其內(nèi)層是腸溶膠囊和腸溶顆粒,內(nèi)裝腸組合酶制劑(如表3);其外殼是普通胃溶膠囊,在外殼內(nèi)灌入胃蛋白酶或其組合酶2-5wt%;在口服后,普通膠囊(即外層膠囊)先在胃里溶解,釋放出胃蛋白酶組合,待進入腸道后,腸溶膠囊或腸溶顆粒溶解,釋放出腸組合酶制劑,進一步酶解傳統(tǒng)阿膠為深度水解的阿膠。實施例5一種能幫助傳統(tǒng)鹿角膠和龜甲膠消化的補充酶制劑經(jīng)研究發(fā)現(xiàn):角蛋白酶(酶活100000u/g,下同)是一種能幫助角蛋白消化的有效補充酶。這是由于角蛋白的特定結(jié)構(gòu),它含有相當(dāng)多的β-結(jié)構(gòu)。按照表4所列將幾種酶或其組合進行配比,并另行制成獨立制劑,得到能幫助傳統(tǒng)鹿角膠和龜甲膠消化的口服補充酶制劑。水解條件:37℃,模擬胃液(ph為1.2,氯化鈉2mg/ml)或模擬腸液(ph為6.8,0.05m磷酸鈉緩沖液)中。表4實施例5-1一種能促進傳統(tǒng)鹿角膠或龜甲膠消化的口服補充酶制劑同實施例4-1,區(qū)別在于:將傳統(tǒng)阿膠替換為鹿角膠或龜甲膠,并采用表4的單酶或組合酶,例如組合酶1。實施例5-2一種能促進傳統(tǒng)鹿角膠,或龜甲膠,消化的口服胃腸聯(lián)合組酶制劑同實施例4-2,區(qū)別在于:將傳統(tǒng)阿膠替換為鹿角膠或龜甲膠,并采用表4胃腸組合酶制劑1或2。圖8為傳統(tǒng)阿膠、鹿角膠和龜甲膠分別在表3或表4所列胃腸聯(lián)合組酶(37℃)作用下隨著胃腸內(nèi)消化時間的水解程度的變化。具體而言,該胃腸二階段酶促消化實際上就是胃內(nèi)形成部分水解的阿膠及其后續(xù)的腸道內(nèi)進一步消化的過程。從圖8可以看出:傳統(tǒng)阿膠在表3胃腸聯(lián)合組酶的作用下,經(jīng)1.5-2小時即可達到杰瑞婷所對應(yīng)的深度水解;鹿角膠和龜甲膠同樣也得到接近于較深水解的效果。表4右端同時列出了上述二階段酶促水解反應(yīng)的部分試驗結(jié)果。從表4所列結(jié)果可知:含有0.1-1wt%的胰蛋白酶、0.5-2wt%的角蛋白酶和0.5-2wt%的堿性蛋白酶的腸道組合酶較其它的酶具有更佳的酶促水解效果。進一步地,將該組合酶與3wt%胃蛋白酶(或3%胃蛋白酶與0.5%木瓜酶的組合酶)聯(lián)用則能使消化效果更佳更穩(wěn)定,見圖8。圖9分別比較了傳統(tǒng)鹿角膠在胃內(nèi)的酶水解(ph1.2-2,2wt%胃蛋白酶)、腸道內(nèi)的酶水解(ph6.8,2wt%角蛋白酶、或0.1wt%胰蛋白酶)和腸組合酶水解(腸組合酶:0.4wt%胰蛋白酶+1wt%角蛋白酶+1wt%堿性蛋白酶)。在37℃、模擬胃或腸液條件下水解程度隨著水解時間的變化情況。從圖9可以看出:2%角蛋白酶水解效果較好,腸組合酶的水解效果最佳。圖10分別比較了傳統(tǒng)龜甲膠在胃液內(nèi)的水解(2wt%胃蛋白酶,ph為1.2)、在腸液內(nèi)的水解(ph6.8,0.1wt%胰蛋白酶或2wt%角蛋白酶),和腸組合酶水解(腸組合酶:0.4wt%胰蛋白酶+1wt%角蛋白酶+1wt%堿性蛋白酶)。在37℃和模擬胃或腸液條件下隨著水解時間的水解程度變化情況。從圖10可以看出:2%角蛋白酶水解效果較好,腸組合酶的水解效果最佳。制備適度水解的鹿角膠或龜甲膠雖然上述實驗是在37℃和ph6.8溫和條件下的酶水解,但若在傳統(tǒng)生產(chǎn)鹿角膠,龜甲膠的流程末端,追加一個適度水解的步驟,利用角蛋白酶、堿性蛋白酶、胰蛋白酶或其組合酶,在45-55℃、接近中性的條件下水解適當(dāng)時間,則可生產(chǎn)出適度水解的鹿角膠或龜甲膠。進一步地,在口服時將上述組合酶或其與胃蛋白酶聯(lián)用制成的胃腸聯(lián)合組酶制劑,與上述適度水解的鹿角膠或龜甲膠配伍使用,或與傳統(tǒng)鹿角膠或傳統(tǒng)龜甲膠配伍使用,則更可有效地改善鹿角膠和龜甲膠在體內(nèi)的水解消化。綜上所述,1-3wt%的腸酶補充量可以在體內(nèi)幫助消化鹿角膠和龜甲膠。以每天攝取10-20克鹿角膠或龜甲膠計算,腸酶的補充總量約在100–600mg即可。在實際應(yīng)用中,這些酶可以另行制成獨立的酶膠囊、胃溶膠囊(增添胃蛋白酶部分)、腸溶膠囊、腸溶顆?;蜻m當(dāng)片劑產(chǎn)品口服。實施例6-1輕阿膠與蛋白酶制劑的混合復(fù)配按照表5所列配比將輕阿膠(見實施例3-2表2)與蛋白酶制劑(見實施例4-1表3)進行混合復(fù)配,形成易消化的阿膠制劑。表5混合阿膠制劑產(chǎn)品的配比上表5中,組合酶可優(yōu)選表3里的組合酶1、5、9等。應(yīng)理解,為保持補充的腸蛋白酶的活性,這樣的阿膠復(fù)配劑需要灌裝腸溶膠囊或制成腸溶顆粒,口服。實施例6-2阿膠與補充蛋白酶分別獨立的制劑同實施例6-1,區(qū)別在于:在本實施例中,上述實施例6-1中的輕阿膠與補充蛋白酶不作混合,而是分別單獨制劑,其配伍將更科學(xué),助消化效果更好。具體地,腸用補充蛋白酶裝入腸溶膠囊或制成腸溶顆粒,既可與輕阿膠復(fù)配口服,也可以與傳統(tǒng)阿膠復(fù)配口服,并還可以因人而異地對補充酶的品種和攝入量作個性化調(diào)節(jié),以不膩滋,恰好能夠消化為度。實施例7體外觀察實施例3表2所述阿膠產(chǎn)品在實施例4表3所述組合酶作用下的水解效益在37℃的條件下,在模擬腸液(37℃,ph為6.8,0.05m磷酸鈉緩沖溶液)中,使用實施例4-1表3所列蛋白酶制劑,分別將100mg/ml實施例3表2得到的輕阿膠產(chǎn)品與傳統(tǒng)阿膠進行等量消化模擬比對,就水解速度看,實驗證明蛋白酶對輕阿膠產(chǎn)品的作用效果優(yōu)于傳統(tǒng)阿膠。圖11為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表2所列輕阿膠產(chǎn)品1、2和3分別在實施例4-1表3所列單酶補充制劑2(0.1wt%胰蛋白酶)作用下隨著水解時間的水解程度的變化情況(以深度水解的杰瑞婷作為空白對照)。從圖11可以看出:在0.1%胰蛋白酶(一般消化條件,或輕度缺乏胰蛋白酶)條件下,就易于水解消化而言,適度水解的阿膠,即輕阿膠,明顯優(yōu)于傳統(tǒng)阿膠。圖12為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表2所列輕阿膠產(chǎn)品1、2和3分別在相同條件下的水解:(a)實施例4-1表3所列蛋白酶制劑單酶-3(0.3%胰蛋白酶)+傳統(tǒng)阿膠;(b)腸組合酶制劑5(0.3wt%胰蛋白酶+0.6wt%中性蛋白酶+0.6wt%堿性蛋白酶)+傳統(tǒng)阿膠,或+輕阿膠產(chǎn)品1,2和3。酶作用下隨著水解時間,水解程度變化加深(以深度水解的杰瑞婷作為對照)。從圖12可以看出:在補充了足夠蛋白消化酶或組合酶制劑的條件下,傳統(tǒng)阿膠更易于水解消化,但適度水解的阿膠(即輕阿膠產(chǎn)品)仍然比傳統(tǒng)阿膠更易消化。圖13為模擬腸道條件下,傳統(tǒng)阿膠與實施例3-2表1所列適度水解阿膠(即輕阿膠)產(chǎn)品4,5和6分別在相同條件下,(a)傳統(tǒng)阿膠+實施例4-1表2所列單酶-3(胰蛋白酶0.3%),(b)傳統(tǒng)阿膠或輕阿膠+腸組合酶制劑5(0.3wt%胰蛋白酶+0.6wt%中性蛋白酶+0.6wt%堿性蛋白酶),隨著水解時間的水解程度變化情況(以深度水解的杰瑞婷作為空白對照)。從圖13可以看出:適度水解的阿膠(即輕阿膠,如比例1:6:1)較比例為1:2:1的輕阿膠更易于水解。在補充消化酶的幫助下,該輕阿膠(如比例1:6:1)可在1小時內(nèi)水解消化。換言之,在相同的情況下,所有酶促水解過的廣譜分子量阿膠(即適度水解的阿膠,或曰輕阿膠)在腸道條件下都比傳統(tǒng)阿膠早先達到深度水解標(biāo)準(zhǔn)。實施例8對阿膠溶液進行服用前的預(yù)處理,利用組合蛋白酶作即時酶解以達到部分水解后再服用分別提供傳統(tǒng)阿膠的水溶液(阿膠濃度為100mg/ml,即1/10,或其1/5較濃溶解液)和傳統(tǒng)阿膠的黃酒溶液(阿膠濃度為100mg/ml,即1/10,或其1/5較濃溶解液,一般黃酒約含10%乙醇),一般無須ph調(diào)節(jié),加入表3中的組合酶,如組合酶1-5,然后加熱到50-60℃。維持0.5-4小時后升溫滅活,即可得到不同程度的部分水解阿膠以供服用。服用前即時預(yù)處理過程中,阿膠的水解程度取決于水解時間的長短,具體地水解程度(或水解時間)由服用者自己掌握,以不膩滋,剛好適應(yīng)自己的消化需要為足。本實驗中,應(yīng)用了表3的腸組合酶1和5的近似組合作適度水解。共作了兩次實驗,第一次各加入組合酶a:胰蛋白酶0.35%,堿性蛋白酶0.35%,中性蛋白酶0.5%(總1.2%),第二次各加入組合酶b:胰蛋白酶1%,堿性蛋白酶1.2%,中性蛋白酶0.8%(總3%),a,b各自水解結(jié)果互相接近。由于黃酒中含約10%乙醇,其水解速度總較相應(yīng)的水溶液為慢。圖14為阿膠水溶液(100mg/ml,55℃,三酶組合:1.2wt%)和阿膠黃酒溶液(100mg/ml,52℃,三酶組合:3wt%)在服用前分別水解4-5小時,它們隨著水解時間的水解程度變化情況。此外,如果需要,阿膠溶液的食前水解也可以在調(diào)節(jié)ph的條件下進行。例如用食用小蘇打(或醋酸、檸檬酸等食用酸)調(diào)高(或調(diào)低)ph,加速堿性蛋白酶(或木瓜酶等)的酶促水解。水解中斷后用食用酸(或食用蘇打)再把ph調(diào)回中性以便口服。如果需要,還可適當(dāng)加入味覺調(diào)劑,如蜂蜜、甘草、甜味劑等。如果服用者需要,食前適度水解后的阿膠仍然可以復(fù)配表3中的組合蛋白酶制劑服用,以進一步幫助消化。其總效果與實施例4-2的胃腸聯(lián)合組酶的效果相當(dāng)。以上都說明:若要克服傳統(tǒng)阿膠難以消化的難題,并不一定需要較極端的工業(yè)深度酶解。而巧妙地利用蛋白酶,適度地水解阿膠,或傳統(tǒng)阿膠佐以補充蛋白酶制劑,或傳統(tǒng)阿膠在食用前作即時的部分酶解,也都能達到同樣的消化效果的改善。提高了藥效,且能避免改變傳統(tǒng)藥膠的傳統(tǒng)特色,,或僅作最小改變。實施例9新穎的蛋白水解程度的檢測方法,水解指數(shù)a%及其與蛋白水解度dh之間的對應(yīng)關(guān)系在阿膠的水解過程中,簡單快速而準(zhǔn)確地測定阿膠的水解程度是非常關(guān)鍵的。具體地,本發(fā)明中應(yīng)用的水解指數(shù)a%與bradford方法中蛋白的特定系數(shù)有關(guān),并且本發(fā)明以水解指數(shù)a%作為阿膠的水解程度的監(jiān)控指數(shù),它尤其對蛋白的低度水解,適度水解靈敏。更具體地,所述水解指數(shù)a%是采用以下新方法測定的:經(jīng)典的測定蛋白含量的考馬斯亮藍法,由bradford于1976年發(fā)明。該方法在595nm分別測定未知蛋白溶液和已知濃度的牛血清白蛋白溶液的光吸收a595,并以牛血清白蛋白作標(biāo)準(zhǔn),從而對未知蛋白定量。該方法近似地服從beer定律:其中a595是595nm處的光吸收,是比例常數(shù)。l是吸收池的長度,一般5mm或10mm。一般地,€在一定濃度范圍內(nèi)是常數(shù),a595與蛋白濃度c在一定范圍內(nèi)有線性關(guān)聯(lián)。雖然,在蛋白水解過程中蛋白總濃度c是保持不變的,其光吸收a595似乎也應(yīng)保持不變。然而我們意外地發(fā)現(xiàn)其光吸收a595卻持續(xù)下降。從角度來看,即a595卻與表現(xiàn)出某種關(guān)聯(lián)。這是因為雖然蛋白總濃度c不變,由于其肽鍵不斷的水解斷裂,其平均分子量卻在不斷地變小,這導(dǎo)致蛋白分子與考馬斯亮藍g250染料之間的絡(luò)合被削弱,數(shù)值減少,a595減小。直到水解到平均幾個kd及其以下的短肽,其染料絡(luò)合微弱到可以忽略不計,趨于零,a595也隨之趨于零。上述發(fā)現(xiàn)讓我們發(fā)明了一個文獻上從未見報道的簡單快速測定蛋白水解程度的新方法,即在保持蛋白總濃度不變的條件下,通過測定其€數(shù)值的變化來評估其水解程度:其中(a595)t是在水解過程中t時刻的光吸收,(a595)0是水解開始點時刻(時間0點)的光吸收。在水解初始的過程中a%快速下降,降到50%(對應(yīng)水解度dh=3%上下)后a%緩慢地持續(xù)下降,曾測得a%最后下降到10%及其以下的水解深度。實驗證明,該水解指數(shù)a%與經(jīng)典水解度dh之間存在簡單關(guān)聯(lián)關(guān)系。除了簡單快速之外,該方法的價值還在于其a%與蛋白平均分子量的變化相關(guān)聯(lián),它特別對適度水解(水解度dh:1-3%)靈敏。因為在這個水解階段,蛋白平均分子量劇烈變化,單位時間內(nèi)其平均分子量的絕對差值巨大。然而,蛋白水解度dh量度的是一個個肽鍵的斷裂。例如,對分別兩個平均分子量200kd和5kd的蛋白而言,同樣三個肽鍵的逐次斷裂,其結(jié)構(gòu)改變的程度是不同的。前者從200kd變成100kd又變成50kd,結(jié)構(gòu)改變巨大,a%下降劇烈。而后者從5kd變成2.5kd又變成1.25kd,a%變化微小,其結(jié)構(gòu)改變的意義一般也不大。故該新方法有其獨到之處,它補充了經(jīng)典的蛋白水解度測定方法。得益于該簡單快速且對適度水解靈敏的新檢測方法的意外發(fā)現(xiàn),適度水解藥膠的研發(fā)取得了成果。具體方法是:100mg考馬斯亮藍g250溶解于20ml乙醇(95%),加50ml磷酸(85%),水稀釋到500ml,轉(zhuǎn)移到棕色瓶中置于冰箱待用。于兩個5mm吸收池中分別加入1.00ml上述考馬斯亮藍溶液,其一再加入0.100ml經(jīng)適當(dāng)稀釋的蛋白溶液作為待測樣品,另一加入0.100ml水作為參比,二者溶液都分別以滴管頭鼓氣攪拌混合。在混合后10-25分鐘時間區(qū)間內(nèi),定時測定在595nm波長的光吸收。在精細測定中,為克服吸收池之間的差異,在樣品池每次加入0.100ml待測蛋白樣品之前,先測量一次其本底吸收(a595)本底。然后從樣本吸收(a595)s中減去,其差值(a595)s–(a595)本底作為(a595)t或(a595)0。本發(fā)明中采用甲醛法系統(tǒng)地測定了阿膠,牛奶和大豆蛋白的蛋白水解度dh,以及其與水解指數(shù)a%之間的對應(yīng)關(guān)系。具體地,本發(fā)明的淺度適當(dāng)水解、適度水解、直到類似“杰瑞婷”的深度水解,分別對應(yīng)著阿膠的蛋白水解度dh為1-2%、3-5%、直到接近5-10%或10%以上(即“杰瑞婷”深度水解)。由于阿膠的膠原蛋白中含有較多脯氨酸和羥基脯氨酸,因此,阿膠的實際水解度dh較甲醛法測定的dh數(shù)值應(yīng)高些。表6-1為阿膠的蛋白水解度dh和水解指數(shù)a%的對應(yīng)關(guān)系列表。表6-1dh%02.22.94.25.56.68.19.2a%10054514539383634表6-2為牛奶和豆?jié){的蛋白水解度dh和水解指數(shù)a%的對應(yīng)關(guān)系列表。表6-2注:實際水解度dh比本甲醛法測定值dh應(yīng)高些。從表6-1可以看出:水解指數(shù)a%在阿膠蛋白適度水解(即dh為0-3%上下)的dh范圍內(nèi)比較靈敏,并且能被快速測定。這對工業(yè)上蛋白適度水解過程的檢測監(jiān)控將有意義。作為一種迅速檢測的手段,本發(fā)明的a%水解指數(shù)可作為中間速撿質(zhì)控方法(intermediatemethod,cmc)。從而使生產(chǎn)過程中的水解程度可追蹤,可控。例如,在傳統(tǒng)的藥食用動物膠的生產(chǎn)過程里,可以把眾多批次的傳統(tǒng)膠的平均a595設(shè)為a%=100%。在日常的生產(chǎn)過程中,連續(xù)觀察單位體積的干重,含水量,總蛋白,和a595的變化,直到追蹤的a%達到,例如:200%,150%,120%,110%,105%等,即指示水解生產(chǎn)接近完成。其產(chǎn)品對應(yīng)的平均分子量可用多種方法測定比對,從而固定水解工藝gmp,可以生產(chǎn)出批次一致的動物膠產(chǎn)品。一般地,平均分子量超出平均值的傳統(tǒng)動物膠產(chǎn)品,>200kd,或例如a%為105%,110%,120%甚至150%或以上,傳統(tǒng)上被認(rèn)為是未成熟的藥膠產(chǎn)品。但由于本酶技術(shù)的開發(fā),這些傳統(tǒng)上未成熟的藥膠產(chǎn)品的消化問題可以有一定程度的解決,從而成為“超傳統(tǒng)動物膠”,也許這種膠對某些需要“消化系統(tǒng)激勵+進補”的人士有醫(yī)療價值。實施例10對鹿角膠或龜甲膠溶液進行服用前的預(yù)處理,利用組合蛋白酶作即時酶解以達到部分水解后再服用分別提供傳統(tǒng)鹿角膠的水溶液(鹿角膠的濃度為100mg/ml)、傳統(tǒng)鹿角膠的黃酒溶液(鹿角膠的濃度為100mg/ml、黃酒的濃度為10%乙醇)、傳統(tǒng)龜甲膠的水溶液(龜甲膠的濃度為100mg/ml)和傳統(tǒng)龜甲膠的黃酒溶液(龜甲膠的濃度為100mg/ml、黃酒的濃度為10%乙醇),一般無須ph調(diào)節(jié),分別加入表4中的組合酶,并加熱到50-60℃并維持0.5-5小時后升溫滅活,得到不同程度部分水解的鹿角膠或龜甲膠以便服用。鹿角膠或龜甲膠的水解深度取決于水解時間的長短,由服用者自己,或藥膠售后服務(wù)的指導(dǎo)或醫(yī)師指導(dǎo)下,掌握,以不膩腹,剛好適應(yīng)自己的消化需要為足。圖15的實驗中,應(yīng)用了近似于表4的組合酶2以達到食用前即時的部分水解。對鹿角膠和龜甲膠的水溶液和黃酒溶液均分別作了兩次試驗。第一次實驗分別加入組合酶c:胰蛋白酶0.35%,堿性蛋白酶0.35%,角蛋白酶0.35%,中性蛋白酶0.18%(總1.2%)。第二次實驗分別加入組合酶d:胰蛋白酶1%,堿性蛋白酶1%,角蛋白酶1%,中性蛋白酶0.5%(總3.5%),c,d的水解結(jié)果互相接近。由于黃酒中約含10%乙醇,其水解速度總較相應(yīng)的水溶液為慢。此外,如果需要,鹿角膠或龜甲膠溶液的食前水解也可以在調(diào)節(jié)ph的條件下進行,例如用食用小蘇打(或醋酸,檸檬酸等食用酸)調(diào)高(或調(diào)低)ph,加速堿性蛋白酶(或木瓜酶等)的酶促水解。水解中斷后用食用酸(或食用蘇打)再把ph調(diào)回中性以便口服。如果需要,還可適當(dāng)加入味覺調(diào)劑,如蜂蜜、甘草、甜味劑等。如果服用者需要,食前適度水解后的鹿角膠或龜甲膠仍然可以復(fù)配表4中的組合蛋白酶服用,以進一步幫助消化。其總效果與實施例4-2的胃腸聯(lián)合組酶的效果相當(dāng)。實施例11阿膠與其它食用蛋白的復(fù)配廣譜分子量的阿膠(即適度水解了的阿膠,或輕阿膠)實際上利用了易于消化吸收的淺度/深度水解的阿膠對傳統(tǒng)阿膠進行了稀釋。同樣地,其它易于消化吸收的動物蛋白,甚至植物蛋白也可以對傳統(tǒng)阿膠作類似稀釋,再補充以口服蛋白酶制劑品,和/或食用前即時的部分酶解,而服用。雖然藥膠濃度被稀釋了,但進補的周期延長,并可做到進補日常化,使攝入量增加,也可以達到提高其可消化吸收性,保留其療效的效果。具體地,將實施例3中獲得的廣譜分子量的阿膠或傳統(tǒng)阿膠,打粉過篩后,與易于消化的來源于魚等動物的膠原蛋白或食用明膠,或與來源于奶源的乳清蛋白、干酪素等酪蛋白或奶粉,甚至來源于植物源的大豆水解蛋白等混合,并可適當(dāng)添加總重量的0.1-1%的亞鐵鹽。按復(fù)配后總重量中的阿膠的重量計,則可制成阿膠含量為5–35wt%,或復(fù)配蛋白含量占35wt%,的復(fù)合了阿膠的營養(yǎng)品。具體地,在冬令進補的傳統(tǒng)阿膠、傳統(tǒng)鹿角膠或傳統(tǒng)龜甲膠等的膏方中,添加1/3上下的食用明膠作稀釋劑,則既可保持其凝固性,又可提高其可消化吸收性。在本發(fā)明中,阿膠的提高了的消化吸收性可補償其制備過程中的稀釋丟失等損失,從而使得珍貴資源能夠得到更充分的吸收利用。對上述產(chǎn)品再補充表3和表4里的口服蛋白酶制劑,則可進一步達到改進其可消化吸收性,進而提高其效益研發(fā)中,對食用蛋白分別地做了酶水解實驗。攝入酶的酶促水解在腸液條件(37℃,ph6.8)下進行。服用前即時的部分酶解實驗在50-55℃,中性條件下進行。水解程度的檢測采用本發(fā)明的a%水解指數(shù)法,和/或,用甲醛滴定法測相應(yīng)的水解度dh。圖16和圖17展示了部分的體外實驗結(jié)果。所述營養(yǎng)蛋白如:分離乳清蛋白,游離大豆蛋白,鮮牛奶,鮮豆?jié){,明膠,牛白蛋白,雞白蛋白,干酪素(casein)等,不論補充蛋白酶制劑在腸液條件下的助消化,或在服用前對這些蛋白作即時的部分酶解,都能在補充蛋白酶的幫助下變得更容易消化吸收了。與鮮豆?jié){相比,所述酶對鮮牛奶的酶促消化效應(yīng)更顯著。由圖中干酪素casein,奶蛋白,和大豆蛋白的酶促水解效應(yīng)可以推斷,所述補充蛋白酶和服用前即時的部分酶解技術(shù)亦可應(yīng)用到干酪素casein,奶,和/或,大豆類制品中。實驗指明,所述藥食用動物膠與食用蛋白等營養(yǎng)物復(fù)配的復(fù)合營養(yǎng)品,也同樣能被調(diào)節(jié)和補充蛋白酶而適應(yīng)于體虛服用者。實施例12本發(fā)明的藥食動物膠與蛋白酶技術(shù)組合“拳”的人體實用效果初步人體服用表明:對傳統(tǒng)動物膠(阿膠,鹿角膠,龜甲膠)作了服用前即時的適度水解后服用,并佐以胃腸組合酶補充制劑,則能減少因難以消化引起的“腹膩”感,延長服用周期1周以上。更能起到壯身筋骨,改善睡眠,強健精神,緩解氣虛咳嗽,于婦女改善經(jīng)血等療效。從而證明了本發(fā)明的藥膠與蛋白酶技術(shù)“組合拳“的效用。具體服用辦法是:傳統(tǒng)動物膠溶解得100-200mg/ml的水溶液,和/或黃酒溶液,或傳統(tǒng)阿膠50mg/ml溶解于奶和豆?jié){,攪拌加入表3組合酶-b(用于阿膠),或表4組合酶-d(用于鹿角膠,龜甲膠),不作ph的調(diào)節(jié),一般加熱并維持在50-60℃達2-5小時,阿膠溶液加熱并維持在50-60℃0.5-2小時,然后升溫半小時殺酶。阿膠水-黃酒中伴入大棗,核桃等切片。冷卻后置冰箱保存。日服三次,阿膠每次約2.5-5克,鹿角膠和龜甲膠多于5克。服用時并佐以胃腸聯(lián)合組酶:阿膠采用表3胃腸聯(lián)合組酶-1;鹿角膠和龜甲膠采用表4胃腸聯(lián)合組合酶-1。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考,就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁12
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