背景技術(shù)：

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、提供了組合物以及使用其治療各種疾病的方法，所述組合物包括一種或多種多元不飽和脂肪酸或其衍生物、磷脂來源以及任選地一種或多種另外的乳化劑。例如，在一些實施例中，提供了一種淋巴釋放的二十碳五烯酸乙基酯組合物(lr-etepa)以及使用其增加組織中的epa攝取并治療各種疾病，包含心肺疾病、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥的方法。

2、一方面，本文提供了一種組合物，其包括：(a)至少15重量％的一種或多種多元不飽和脂肪酸(pufa)或其衍生物；以及(b)1重量％至85重量％的磷脂來源。在一些實施例中，所述組合物進一步包括(c)1重量％至20重量％的一種或多種乳化劑。

3、在一些實施例中，所述一種或多種pufa或其衍生物選自由以下組成的組：亞油酸(la)、γ-亞油酸(gla)、二高-γ-亞油酸(dgla)、花生四烯酸(aa)、腎上腺酸(ada)、ω-6二十二碳五烯酸(dpa6)、α-亞油酸(ala)、亞麻油酸(sda)、ω-3二十碳四烯酸(eta)、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳五烯酸(dpa)、二十二碳六烯酸(dha)、la衍生物、gla衍生物、dgla衍生物、aa衍生物、ada衍生物、dpa6衍生物、ala衍生物、sda衍生物、eta衍生物、epa衍生物、dpa衍生物和dha衍生物。

4、在一些實施例中，所述一種或多種pufa或其衍生物選自由以下組成的組：二十四碳四烯酸(tte)、二十四碳五烯酸(tpa)、二十四碳六烯酸(tha)、tte衍生物、tpa衍生物和tha衍生物。

5、在一些實施例中，所述pufa衍生物包括氧化脂質(zhì)(oxylipin)。

6、所述一種或多種pufa或其衍生物包括呈游離酸形式的epa或其藥學(xué)上可接受的酯、綴合物或鹽。在一些實施例中，所述epa是二十碳五烯酸乙基酯(etepa)。

7、在一些實施例中，所述epa或所述etepa占所述組合物中存在的所有pufa的至少66重量％、75重量％、80重量％、90重量％、95重量％或96重量％。

8、在一些實施例中，所述組合物占所述組合物中存在的所有pufa的不大于20重量％，包括以下中的一種或多種：(a)選自由以下組成的組的一種或多種ω-6pufa或其衍生物：la、gla、dgla、ada、dpa6、la衍生物、gla衍生物、dgla衍生物、ada衍生物和dpa6衍生物；(b)選自由以下組成的組的一種或多種ω-3pufa或其衍生物：ala、sda、eta、dpa、ala衍生物、sda衍生物、eta衍生物和dpa衍生物；以及(c)一種或多種氧化脂質(zhì)。

9、在一些實施例中，所述組合物包括約500mg至約1g的所述epa或所述etepa。

10、在一些實施例中，所述磷脂來源包括甘油磷脂、溶血磷脂或其混合物。

11、在一些實施例中，所述磷脂來源是卵磷脂。在一些實施例中，所述卵磷脂包括按所述卵磷脂的重量計至多40％、至多60％、至多80％、至多90％、至多95％或至多97％的磷脂酰乙醇胺以及按所述卵磷脂的重量計不大于10％、不大于5％、不大于4％、不大于3％、不大于2％或不大于1％的磷脂酰肌醇。

12、在一些實施例中，所述卵磷脂包括：(a)19重量％-27重量％的磷脂酰膽堿；(b)不大于4重量％的溶血磷脂酰膽堿；(c)16重量％-22重量％的磷脂酰乙醇胺；(d)11重量％-18重量％的磷脂酰肌醇；以及(e)1重量％-9重量％的磷脂酸。

13、在一些實施例中，所述一種或多種pufa或其衍生物與所述磷脂來源的重量比的范圍為約5:1至約1:5、約3.75:1至約1:5或約1:1至約1:5，或者所述epa或所述etepa與所述磷脂來源的重量比的范圍為約1:1至約1:5。

14、在一些實施例中，所述一種或多種乳化劑包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯-35或兩者。在一些實施例中，所述一種或多種乳化劑包括一種或多種甘油衍生物，所述一種或多種甘油衍生物選自由甘油三酯、甘油二酯和單酰甘油組成的組。在一些實施例中，所述甘油衍生物是蓖麻油。在一些實施例中，所述甘油衍生物是富含所述pufa的經(jīng)再酯化的甘油三酯(rtg)。

15、另一方面，提供了一種試劑盒，其包括：(a)第一組合物，所述第一組合物包括一種或多種多元不飽和脂肪酸(pufa)或其衍生物；以及(b)第二組合物，所述第二組合物包括磷脂來源。在一些實施例中，所述第一組合物和/或所述第二組合物進一步包括一種或多種乳化劑。

16、另一方面，提供了一種淋巴釋放的二十碳五烯酸乙基酯(lr-etepa)組合物，其包括：(a)至少15重量％的etepa；以及(b)1重量％至85重量％的磷脂來源。在一些實施例中，所述lr-etepa組合物進一步包括(c)1重量％至20重量％的一種或多種乳化劑。

17、另一方面，提供了一種治療或預(yù)防有需要的受試者的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)本技術(shù)的各種實施例的組合物、試劑盒或lr-etepa組合物。

18、另一方面，提供了一種根據(jù)本技術(shù)的各種實施例的組合物、試劑盒或lr-etepa組合物，其在治療或預(yù)防有需要的受試者的疾病的方法中使用，其中向所述受試者施用治療有效量的所述組合物、所述試劑盒或所述lr-etepa組合物。

19、在一些實施例中，所述疾病是心血管疾病。在一些實施例中，所述心血管疾病選自由以下組成的組：高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、冠心病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、心律失常、高血壓、心肌梗塞、血管炎、心肌病(例如，病毒性心肌病，包含與covid-19相關(guān)的病毒性心肌病)、心包炎、充血性心力衰竭、心肌壞死、血管缺血、心肺系統(tǒng)外血管疾病、血栓性疾病、心肌梗塞后心臟重構(gòu)、巨細胞動脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、冷球蛋白血癥、發(fā)作性小血管缺血(雷諾氏病(raynaud's?disease))、深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血和勃起功能障礙。

20、在一些實施例中，所述受試者的空腹基線甘油三酯水平為約135mg/dl至約500mg/dl。

21、在一些實施例中，所述受試者具有以下中的一項或多項：約200mg/dl至約300mg/dl的基線非高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)值；約250mg/dl至約300mg/dl的基線總膽固醇(tc)值；約140mg/dl至約200mg/dl的基線極低密度脂蛋白膽固醇(vldl-c)值；約10mg/dl至約30mg/dl的基線hdl-c值；約40mg/dl至約100mg/dl的基線低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)值；以及約2mg/dl或更低的基線高敏感c反應(yīng)蛋白(hscrp)水平。

22、在一些實施例中，所述受試者正在進行穩(wěn)定的他汀類療法。在一些實施例中，所述穩(wěn)定的他汀類療法包括他汀類以及任選地依折麥布(ezetimibe)。在一些實施例中，所述他汀類選自由以下組成的組：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。

23、在一些實施例中，所述疾病是肺部疾病。在一些實施例中，所述肺部疾病選自由以下組成的組：社區(qū)獲得性肺炎、covid-19肺炎、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、敗血癥、sirs、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、肺栓塞、彌漫性間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎、胸膜炎、急性嗜酸性肺炎、慢性嗜酸性肺炎、呂弗勒綜合征(loffler?syndrome)、結(jié)節(jié)病、間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺部疾病(copd)、反應(yīng)性氣道疾病、哮喘、支氣管擴張、細支氣管炎、囊性纖維化、支氣管類癌、肺動脈高壓、肺血管炎、顯微多血管炎、肉芽腫性多血管炎(韋格納氏病(wegener's?disease))、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(查爾格-施特勞斯綜合征(churg-strauss))、鼻咽炎、古德帕斯丘氏綜合征(goodpasture'ssyndrome)、冷球蛋白血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、系統(tǒng)性硬化癥和抗磷脂綜合征。

24、在一些實施例中，所述疾病是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在一些實施例中，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自由以下組成的組：亨廷頓氏病(huntington's?disease)、睡眠障礙、癡呆、精神病、焦慮癥、難治性抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、精神分裂癥、雙相情感障礙、閱讀障礙、運動障礙、注意力缺陷多動障礙(adhd)、癲癇、自閉癥、阿爾茨海默氏病(alzheimer's?disease)、帕金森氏病(parkinson's?disease)、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)、視網(wǎng)膜色素變性癥、腦癱、肌肉萎縮癥、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、囊性纖維化和神經(jīng)管缺陷。

25、在一些實施例中，所述疾病是癌癥。在一些實施例中，所述癌癥是選自由以下組成的組的血液系統(tǒng)惡性病：單克隆b細胞淋巴細胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤、髓系贅生物、骨髓增生異常綜合征(mds)、骨髓增殖/骨髓增生異常綜合征、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓細胞性白血病(cml)、原始細胞危象慢性髓細胞性白血病(bccml)、b細胞急性淋巴性白血病(b-all)、t細胞急性淋巴性白血病(t-all)、t細胞淋巴瘤和b細胞淋巴瘤。在一些實施例中，所述癌癥是選自由以下組成的組的實體瘤：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胃癌、膽囊癌、小腸癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、膀胱癌和膠質(zhì)瘤。

26、在一些實施例中，所述疾病是選自由以下組成的組的與腎相關(guān)的疾?。焊腥竞竽I小球腎炎、iga腎病(伯格氏病(berger's?disease))、亨諾-許蘭紫癜(purpura)、系統(tǒng)性iga血管炎、顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎(韋格納氏病)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(查爾格-施特勞斯綜合征)、多動脈炎、特發(fā)性新月體性腎小球腎炎、抗gbm腎小球腎炎、古德帕斯丘綜合征、冷球蛋白相關(guān)腎小球腎炎、特發(fā)性膜增殖性腎小球腎炎(mpgn)、丙型肝炎相關(guān)腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)相關(guān)腎小球腎炎、微小病變(無病、類脂性腎病)、膜性腎病、局灶性和節(jié)段性腎小球硬化、淀粉樣變性、糖尿病腎病、hiv相關(guān)腎病、膜性增殖性腎小球腎病、減輕的蛋白尿、減輕的慢性腎衰竭和/或嚴重慢性腎病(ckd)/終末期腎病(esrd)的死亡率/發(fā)病率降低。

27、在一些實施例中，所述疾病是選自由以下組成的組的與胰腺相關(guān)的疾?。焊哐?、糖尿病前期、糖尿病(1型和/或2型)和胰腺炎。

28、在一些實施例中，所述疾病是選自由以下組成的組的與肝相關(guān)的疾?。郝圆《拘愿窝住⒆陨砻庖咝愿窝?、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、血色素沉著癥、威爾森氏病(wilson?disease)、原發(fā)性膽道炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽石癥。

29、在一些實施例中，所述疾病是選自由以下組成的組的與腸相關(guān)的疾?。何甘彻芊戳鞑?gerd)、胃炎、消化性潰瘍、肥胖、惡病質(zhì)、腸絞痛、克羅恩病(crohn?disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、抗生素相關(guān)結(jié)腸炎、腸易激綜合征、結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉病和類癌。

30、在一些實施例中，所述疾病是選自由以下組成的組的與血細胞相關(guān)的疾病：缺鐵性貧血、慢性病性貧血、溶血性貧血、地中海貧血、真性紅細胞增多癥、鐮狀細胞病貧血、鐮狀細胞病疼痛、免疫性血小板減少癥、白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin?lymphoma)和霍奇金淋巴瘤(hodgkin?lymphoma)。

31、在一些實施例中，所述疾病是與氧化應(yīng)激、谷胱甘肽(gsh)耗竭、nrf2激活和/或血紅素加氧酶激活相關(guān)的疾病。在一些實施例中，所述疾病是貧血、鐮狀細胞病和/或腎小球腎炎。在一些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者施用n-乙酰半胱氨酸(nac)相關(guān)藥劑。在一些實施例中，所述nac相關(guān)藥劑選自由以下組成的組：胱氨酸、甲硫氨酸、n-乙酰半胱氨酸和l-2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯。

32、在一些實施例中，所述疾病是由吸入顆粒物質(zhì)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、動脈變窄和/或增厚和/或炎癥。在一些實施例中，所述疾病是由長期和/或短期暴露于空氣污染誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、動脈變窄和/或增厚和/或炎癥。

33、在一些實施例中，向所述受試者施用所述組合物、所述試劑盒或所述lr-etepa組合物以提供約1g至約20g的etepa，例如約4g的etepa的日劑量。

34、在一些實施例中，在進食或未進食的情況下將所述組合物、所述試劑盒或所述lr-etepa組合物每天一次或兩次施用于所述受試者。