調(diào)節(jié)心理應(yīng)激個體的皮質(zhì)酮水平的方法【專利說明】調(diào)節(jié)心理應(yīng)激個體的皮質(zhì)酮水平的方法[0001]相關(guān)申請的奪叉引用本申請要求2012年9月14日提交的名為"METHODSFORMODULATINGCORTICOSTERONELEVELSINPSYCHOLOGICALLYSTRESSEDINDIVIDUALS"的歐洲申請No.12382354.4的優(yōu)先權(quán)和任何其它權(quán)益，其整個公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。[0002]公開領(lǐng)域本公開涉及用于減輕個體，特別是在生命早期受到急性心理應(yīng)激影響的個體的加劇應(yīng)激反應(yīng)的人乳寡糖。本公開更特別涉及使用巖藻糖基化人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖（2FL)調(diào)節(jié)和/或降低受應(yīng)激影響的個體的加劇的血清皮質(zhì)酮水平和/或調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)的方法。[0003]公開背景身體保持穩(wěn)定自我平衡狀態(tài)的能力對個體的健康和生命是至關(guān)重要的。這涉及提供對各種生理和心理挑戰(zhàn)，如微生物入侵和情緒抑郁的充分響應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間的相互作用在任一情況中都是基本的。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA)軸在所有脊椎動物中負責(zé)引發(fā)糖皮質(zhì)激素應(yīng)激反應(yīng)。[0004]此外，有各種調(diào)節(jié)HPA活性的機制，特別是通過刺激和抑制應(yīng)激反應(yīng)，因為過度活躍的HPA反應(yīng)導(dǎo)致個體的生理系統(tǒng)失衡，由此不利地影響免疫和胃腸系統(tǒng)、代謝速率以及認知功能。生理系統(tǒng)失衡可進一步引發(fā)情緒障礙和抑郁。[0005]神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)典視圖包括雙向相互作用，其中促炎細胞因子影響HPA軸源性激素(例如皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、醛固酮)，其隨后影響反饋機制中的那些細胞因子。在大腦中以及在其它外周器官，包括免疫細胞中功能性地表達這些細胞因子和其它激素。由于過多表達的這種混合分子網(wǎng)絡(luò)，對HPA軸相關(guān)分子的獨特作用的闡釋是尤其感興趣的課題之一。[0006]生命早期應(yīng)激已被報道引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的持久和在一些情況下永久的變化，引發(fā)過度活躍的HPA反應(yīng)。這在進一步應(yīng)激情況下造成加劇應(yīng)激反應(yīng)以及引起行為改變，如提高焦慮相關(guān)反應(yīng)、侵略性、未來母嬰保健能力（futurematernalcareabilities)等。生命早期應(yīng)激也影響其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)參數(shù)，如海馬體、髓鞘形成過程和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中的神經(jīng)元數(shù)量以及其它身體機能，包括脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)。[0007]因此希望提供具有減輕個體中過度活躍的HPA反應(yīng)的獨立組分的組合物。進一步有益地提供調(diào)節(jié)和/或降低受應(yīng)激影響的個體的血清皮質(zhì)酮的加劇生成和/或調(diào)節(jié)HPA反應(yīng)的營養(yǎng)組合物。[0008]公開概沐本公開涉及使用人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖減輕動物，包括個體，包括嬰兒、兒童、成年人和老年人的應(yīng)激反應(yīng)的方法。2-巖藻糖基-乳糖調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)，由此降低受急性心理應(yīng)激影響的個體的血清皮質(zhì)酮水平。[0009]在一個實施方案中，本公開涉及調(diào)節(jié)動物的血清皮質(zhì)酮水平的方法。該方法包括向所述動物施用包含2-巖藻糖基-乳糖的組合物。[0010]在另一實施方案中，本公開涉及降低受應(yīng)激影響的個體的血清皮質(zhì)酮水平的方法。該方法包括向所述個體施用包含2-巖藻糖基-乳糖的營養(yǎng)組合物。[0011]在另一實施方案中，本公開涉及調(diào)節(jié)個體的下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)的方法。該方法包括向所述個體施用包含2-巖藻糖基-乳糖的組合物。[0012]已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖可通過介導(dǎo)受到應(yīng)激，特別是急性心理應(yīng)激影響的個體的過度活躍的下丘腦垂體腎上腺（HPA)反應(yīng)和降低血清皮質(zhì)酮水平來減輕個體的加劇應(yīng)激反應(yīng)。皮質(zhì)酮的過度生成與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能(例如認知技能、情緒障礙、抑郁）密切相關(guān)，2-巖藻糖基-乳糖的施用可進一步促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，尤其是在可能產(chǎn)生情緒障礙或抑郁的應(yīng)激情況中?？梢杂欣貙崿F(xiàn)這些益處而沒有用以前使用的口服合成藥理學(xué)途徑觀察到的并發(fā)癥。[0013]附圖簡沐圖1是描繪如實施例1中分析的小鼠的基礎(chǔ)血清皮質(zhì)酮水平的圖。[0014]圖2是描繪如實施例1中分析的小鼠的束縛后血清皮質(zhì)酮水平的圖。[0015]公開詳沐本公開涉及調(diào)節(jié)和/或降低個體的血清皮質(zhì)酮水平和/或調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)，由此維持平衡生理狀態(tài)的方法。本方法包括向受到應(yīng)激，特別是生命早期應(yīng)激影響的個體施用2-巖藻糖基-乳糖以調(diào)節(jié)和/或降低個體中響應(yīng)應(yīng)激的血清皮質(zhì)酮水平，并進一步預(yù)防/控制/減輕和/或治療HPA活度活躍，和預(yù)防/控制/減輕和/或治療神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的機能障礙。該方法可用于維持健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及可用于治療炎癥和認知障礙。[0016]下面詳細描述該組合物和方法的這些和其它特征以及許多任選變化和補充中的--止匕-、O[0017]本文所用的術(shù)語"動物"是指一般而言的哺乳動物，包括人類。[0018]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"急性心理應(yīng)激"和"急性應(yīng)激"可互換使用以表示響應(yīng)恐怖或創(chuàng)傷事件產(chǎn)生的心理狀態(tài)(例如過勞、壓力、焦慮、不知所措、易怒、神經(jīng)緊張、不安全、抑郁、恐慌、精疲力竭的感覺)。"恐怖事件"或"創(chuàng)傷事件"是使個體感受到令人不安的或意料外的恐懼、緊張或疼痛的經(jīng)歷。[0019]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"早期應(yīng)激"或"生命早期應(yīng)激"可互換使用以表示在個體生命早期，也就是從出生到青春期早期的應(yīng)激體驗。"青春期早期"是指生命的10歲至14歲期間。[0020]術(shù)語"蒸煮（retort)包裝"和"蒸煮（retort)消毒"在本文中可互換使用，并且除非另有規(guī)定，是指在容器，最通常金屬罐或其它類似包裝中裝入營養(yǎng)液，然后對裝有液體的包裝施以必要的熱消毒步驟以形成已消毒的蒸煮（retort)包裝的營養(yǎng)液產(chǎn)品的一般做法。[0021]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"無菌包裝"是指不依靠上述蒸煮包裝步驟制造包裝產(chǎn)品，其中營養(yǎng)液和包裝在灌裝前分開消毒，然后在已消毒或無菌加工條件下組合以形成已消毒的無菌包裝的營養(yǎng)液產(chǎn)品。[0022]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"脂肪"和"油"可互換使用以表示衍生自植物或動物或由植物或動物加工而得的脂質(zhì)物質(zhì)。這些術(shù)語還包括合成脂質(zhì)物質(zhì)，只要此類合成物質(zhì)適合人類口服施用。[0023]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"人乳寡糖"或"HM0"通常是指在人類母乳中發(fā)現(xiàn)的許多復(fù)合碳水化合物(其可以為酸性或中性形式)及其前體。示例性的非限制性人乳寡糖包括2-巖藻糖基-乳糖、3-巖藻糖基-乳糖、3-唾液酸基（sialyl)-乳糖、6-唾液酸基-乳糖和乳糖-N-新四糖。示例性的人乳寡糖前體包括唾液酸和/或巖藻糖。[0024]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語"貯存穩(wěn)定（shelfstable)"是指在包裝、然后在18-24°C下儲存后保持商業(yè)穩(wěn)定至少3個月，包括大約6個月至大約24個月，還包括大約12個月至大約18個月的營養(yǎng)產(chǎn)品。[0025]本文所用的術(shù)語"營養(yǎng)配方"或"營養(yǎng)組合物"可互換使用并且除非另有規(guī)定，是指如本領(lǐng)域中已知的合成配方，包括營養(yǎng)液、營養(yǎng)粉、營養(yǎng)固體、營養(yǎng)半固體、營養(yǎng)半液體、營養(yǎng)補充劑和任何其它營養(yǎng)食品。該營養(yǎng)粉可重構(gòu)形成營養(yǎng)液，所有這些都包含當前第1頁1 2 3 4