具有脂質(zhì)小球的嬰兒營(yíng)養(yǎng)物增加以后生命中的能量消耗和代謝靈活性的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嬰兒和幼兒營(yíng)養(yǎng)物，特別是嬰兒配方物，用于產(chǎn)生以后生命中的健康 效應(yīng)的身體代謝調(diào)節(jié)（programming)。
【背景技術(shù)】
[0002] 母乳喂養(yǎng)是喂養(yǎng)嬰兒優(yōu)選的方法。但是，也有無(wú)法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)不理 想的情況。在這些情況下嬰兒配方物是很好的替代品。以如下方式對(duì)現(xiàn)有嬰兒配方物的組 成加以改變，使其能滿足快速生長(zhǎng)和發(fā)育中的嬰兒的多個(gè)特殊營(yíng)養(yǎng)需要。
[0003] 還可以對(duì)嬰兒配方乳的組成進(jìn)行改進(jìn)。與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，以配方物喂養(yǎng)的 嬰兒在以后生命中變肥胖和患上非傳染性疾病（NCD)例如心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn) 更高。生命早期的飲食對(duì)于成年期患上疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有持續(xù)的調(diào)節(jié)效果。肥胖和其它NCD 是西方世界的主要健康問(wèn)題，并且是世界范圍內(nèi)最重要的可預(yù)防死因，其在成人和兒童中 的普遍性日益增高，并且被專家視為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題之一。
[0004] WO 2010/0027258和WO 2010/0027259涉及具有改變的脂肪小球結(jié)構(gòu)的嬰兒營(yíng)養(yǎng) 物，所述脂肪小球結(jié)構(gòu)使以后的肥胖減輕。此效果被認(rèn)為是通過(guò)影響脂肪細(xì)胞發(fā)育而產(chǎn)生 的，所述的脂肪細(xì)胞發(fā)育是發(fā)生于嬰兒早期的過(guò)程。然而，沒(méi)有闡述能量消耗特別是產(chǎn)熱的 作用。
[0005] 成人中使用藥物的或營(yíng)養(yǎng)的組合物以增加能量消耗是已知的治療肥胖和減輕體 重的方法。Snitker等，2009, Am J Clin Nutr 89:45-50公開了利用辣椒素療法（capsinoid treatment)以減少腹壁多脂癥。US 2012/0148588公開了利用抗體或與ActRIIB結(jié)合的抗 原結(jié)合片段以增加產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞。WO 2011/138457公開了利用聚核苷酸誘導(dǎo)或上調(diào)UCPl 的表達(dá)來(lái)治療或預(yù)防能量穩(wěn)態(tài)（energy homeostasis)失調(diào)。US 2012/0035274公開了利 用莰烯（camphene)以增加 UCP基因的表達(dá)。US 2012/0039852公開了利用鼠李糖乳桿菌 (Lactobacillus rhamnosus)菌株和益生元混合物以增加能量消耗。
[0006] 但是，這些解決方法不適于在幼兒特別是嬰兒中使用。因?yàn)樾枰芰恳源_保良好 的生長(zhǎng)和發(fā)育（包括但不限于脂肪組織的發(fā)育），所以不希望降低嬰兒和幼兒的能量消耗。 此外，與以標(biāo)準(zhǔn)配方物喂養(yǎng)的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有相同或甚至降低的能量消耗 (Butte 等，1990,Ped. Res. 28:631-640 ;Lubetzky 等，2003,J Pediatr 143:750-753)。同 樣由于該原因，不希望增加?jì)雰旱哪芰肯摹４送?，無(wú)法得出嬰兒時(shí)期降低的能量消耗和日 后肥胖的相關(guān)性（Stunkard 等，1999, Am J Clin Nutr 69:524-530)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 因此需要找到適合于嬰兒營(yíng)養(yǎng)物（特別是嬰兒配方物）的營(yíng)養(yǎng)組分，其不具有直 接提高能量消耗效果，但是以這樣一種方式引起身體代謝調(diào)節(jié)，：使得以后生命中的能量消 耗增加，尤其是暴露于高脂肪、高能量的西式飲食中時(shí)。
[0008] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為幼兒尤其是嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)物的解決方法是提供大的脂質(zhì)小球和/ 或經(jīng)磷脂包覆的脂質(zhì)小球形式的脂質(zhì)成分。標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方物包括不含或含非常少量磷脂的 小的脂質(zhì)小球，所述磷脂的量不足以包覆脂質(zhì)小球的表面?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，利用豚鼠模型，嬰兒 時(shí)以經(jīng)磷脂包覆的大的脂質(zhì)小球的脂肪成分喂養(yǎng)的那些動(dòng)物，在以后暴露于高脂肪、高能 量的西式飲食后表現(xiàn)出更高的能量消耗。直到對(duì)應(yīng)于青春晚期、成年早期的時(shí)間點(diǎn)、還未觀 察到對(duì)體重和脂肪量的影響的時(shí)間點(diǎn)以及當(dāng)與對(duì)照動(dòng)物（以具有小的脂質(zhì)小球和非常低 水平的磷脂的標(biāo)準(zhǔn)飲食飼喂）比較時(shí)，都可觀察到這種現(xiàn)象。與對(duì)照組相比，對(duì)于西式飲食 的考驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)飲食組具有較高的體溫響應(yīng)，即提高的生熱作用，表明這些動(dòng)物的線粒體中較 尚的解偶聯(lián)活性。
[0009] 令人驚訝和有利的是，當(dāng)生命早期暴露于實(shí)驗(yàn)飲食時(shí)沒(méi)有觀察到這些結(jié)果，僅在 實(shí)驗(yàn)和對(duì)照動(dòng)物組在以后生命中暴露于相同的高脂肪的西式飲食時(shí)才可觀察到這些結(jié)果。 [0010] 的確，使用具有類似實(shí)驗(yàn)設(shè)置的小鼠模型，對(duì)于在嬰兒期禁食4小時(shí)后接受經(jīng)磷 脂包覆的大的脂肪小球的組，以后生命中在骨骼肌和白色脂肪組織中觀察到更高的解偶聯(lián) 蛋白3(UCP3)表達(dá)，在白色脂肪組織中觀察到更高的丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶4(PDK4) 和檸檬酸合酶（CS)活性。UCP3不直接參與產(chǎn)熱作用。而且UCP3已被認(rèn)為在脂肪酸代謝中 起作用。還發(fā)現(xiàn)包含不具有磷脂包衣的大的脂質(zhì)小球的早期營(yíng)養(yǎng)物會(huì)引起以后生命中更高 的UCP3表達(dá)。但是當(dāng)所述脂質(zhì)小球既具有大的尺寸又包含磷脂包衣時(shí)，則可觀察到最大的 效果。在禁食狀態(tài)中，roK4可抑制將丙酮酸鹽氧化為乙酰輔酶A的丙酮酸脫氫酶復(fù)合物， 以此抑制糖酵解。禁食4小時(shí)后更高的TOK4表達(dá)表明了改善的代謝靈活性，即，當(dāng)由進(jìn)食 轉(zhuǎn)換為禁食狀態(tài)時(shí)合成代謝更快地轉(zhuǎn)換為分解代謝。還發(fā)現(xiàn)該飲食組中，以后生命中的白 脂肪組織中的檸檬酸合酶的活性增加，也暗示了較高的線粒體活性是本發(fā)明的出生后早期 飲食的結(jié)果。增強(qiáng)的氧化磷酸化復(fù)合物（OXPHOS)活性以及增加的mtDNA含量還表明以后 生命中線粒體密度的增加。這些數(shù)據(jù)統(tǒng)一顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的出生后早期飲食相比，當(dāng)暴露于高 脂肪、高能量的西式飲食時(shí)，出生后早期的大的脂質(zhì)小球和/或經(jīng)磷脂包覆的脂質(zhì)小球飲 食有利地產(chǎn)生更高的線粒體活性和/或線粒體密度。更高的線粒體活性和/或密度以及增 加的代謝靈活性不僅防止肥胖，還防止胰島素抵抗力和2型糖尿病。
[0011] 因此，包含具有大的脂質(zhì)小球和/或經(jīng)磷脂包覆的脂質(zhì)小球的脂肪組分的嬰兒或 幼兒營(yíng)養(yǎng)物（特別是嬰兒配方物），有利地增加以后生命中的能量消耗，尤其是產(chǎn)熱作用， 特別是當(dāng)暴露于高脂肪的西式飲食時(shí)。
[0012] 因此，包含具有大的脂質(zhì)小球和/或經(jīng)磷脂包覆的脂質(zhì)小球的脂肪組分的嬰兒或 幼兒的營(yíng)養(yǎng)物（特別是嬰兒配方物），將有利地調(diào)節(jié)以后生命的線粒體活性和/或密度以及 代謝靈活性。
[0013] 本發(fā)明的嬰兒營(yíng)養(yǎng)物特別有益于瀕臨危險(xiǎn)的嬰兒，即暴露于導(dǎo)致肥胖環(huán)境中、擁 有超重或肥胖或糖尿病或妊娠糖尿病的母親、或早產(chǎn)或被稱為低或高出生體重的嬰兒。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 因此本發(fā)明涉及一種當(dāng)人受試者年齡達(dá)到36個(gè)月以上時(shí)，在所述人受試者中增 加能量消耗的方法，包括當(dāng)所述人受試者的年齡為〇至36個(gè)月時(shí)，向該人受試者提供包含 脂質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中基于干重計(jì)，脂質(zhì)在該營(yíng)養(yǎng)組合物中以至少10重量％的量存在并 以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有：
[0015] a) I. 0 μ m 以上的體積加權(quán)模直徑（volume weighted mode diameter)和 / 或
[0016] b)磷脂包衣層，基于該營(yíng)養(yǎng)組合物的總脂質(zhì)計(jì)，磷脂以0.5至20重量％的量存在。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于增加能量消耗的方法是非治療方法或非醫(yī)療方法。
[0018] 本發(fā)明還可表述為一種包含脂質(zhì)的組合物，或脂質(zhì)在生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)組合物中，用于通 過(guò)當(dāng)人受試者的年齡為〇至36個(gè)月時(shí)向該人受試者提供所述包含脂質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物，使所 述人受試者的年齡達(dá)到36個(gè)月以上時(shí)在該人受試者中增加能量消耗的用途，其中基于干 重計(jì)，所述脂質(zhì)以至少10重量％的量存在于營(yíng)養(yǎng)組合物中并以脂質(zhì)小球的形式存在，所述 脂質(zhì)小球具有：
[0019] a) I. 0 μ m以上的體積加權(quán)模直徑和/或
[0020] b)磷脂包衣層，基于該營(yíng)養(yǎng)組合物的總脂質(zhì)計(jì)，磷脂以0. 5至20重量％的量存在。
[0021] 本發(fā)明還可表述為一種包含脂質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中基于干重計(jì)，所述脂質(zhì)以至 少10重量％的量存在于營(yíng)養(yǎng)組合物中并以脂質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有：
[0022] a) I. 0 μ m以上的體積加權(quán)模直徑和/或
[0023] b)磷脂包衣層，基于該營(yíng)養(yǎng)組合物的總脂質(zhì)計(jì)，磷脂以0. 5至20重量％的量存在，
[0024] 用于通過(guò)當(dāng)人受試者的年齡為0至36個(gè)月時(shí)向該人受試者提供所述包含脂質(zhì)的 營(yíng)養(yǎng)組合物，使所述人受試者的年齡達(dá)到36個(gè)月以上時(shí)在該人受試者中增加能量消耗。
[0025] 在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種當(dāng)人受試者的年齡達(dá)到36個(gè)月以上時(shí)，在該 人受試者中提高以下物質(zhì)表達(dá)和/或活性的方法，
[0026] (1)解偶聯(lián)蛋白（UCP)，
[0027] (2)丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶4 (PDK4)
[0028] (3)檸檬酸合酶（CS)和/或
[0029] (4)氧化磷酸化復(fù)合物（OXPHOS)，優(yōu)選
[0030] (1)解偶聯(lián)蛋白（UCP)，
[0031] (2)丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶4 (PDK4)和/或
[0032] (3)檸檬酸合酶（CS)，
[0033] 包括當(dāng)所述人受試者的年齡為0至36個(gè)月時(shí)，向該人受試者提供所述包含脂質(zhì)的 營(yíng)養(yǎng)組合物，其中基于干重計(jì)，脂質(zhì)以至少10重量％的量存在于所述營(yíng)養(yǎng)組合物中并以脂 質(zhì)小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有：
[0034] a) I. 0 μ m以上的體積加權(quán)模直徑和/或
[0035] b)磷脂包衣層，基于該營(yíng)養(yǎng)組合物的總脂質(zhì)計(jì)，磷脂以0. 5至20重量％的量存在。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于提高（1)解偶聯(lián)蛋白、（2)丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶 4 (PDK4)、（3)檸檬酸合酶（CS)和/或（4)氧化磷酸化復(fù)合物（OXPHOS)的表達(dá)和/或活性 的方法是非治療方法或非醫(yī)療方法。
[0037] 本發(fā)明還可表述為一種包含脂質(zhì)的組合物，或脂質(zhì)在生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)組合物中，用于通 過(guò)當(dāng)人受試者的年齡為〇至36個(gè)月時(shí)向該人受試者提供所述包含脂質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物，使所 述人受試者的年齡達(dá)到36個(gè)月以上時(shí)在該人受試者中提高以下物質(zhì)的表達(dá)和/或活性的 用途：
[0038] (1)解偶聯(lián)蛋白（UCP)，
[0039] (2)丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶4 (PDK4)，
[0040] (3)檸檬酸合酶（CS)和/或
[0041] (4)氧化磷酸化復(fù)合物（OXPHOS)，優(yōu)選
[0042] (1)解偶聯(lián)蛋白（UCP)，
[0043] (2)丙酮酸脫氫酶激酶-同工酶4 (PDK4)和/或
[0044] (3)檸檬酸合酶（CS)
[0045] 其中基于干重計(jì)，脂質(zhì)以至少10重量％的量存在于所述營(yíng)養(yǎng)組合物中并以脂質(zhì) 小球的形式存在，所述脂質(zhì)小球具有：
[0046] a) I. 0 μ m以上的體積加權(quán)模直徑和/或
[0047] b)磷脂包衣層，基于該營(yíng)養(yǎng)組合物的總脂質(zhì)計(jì)，磷脂以