姜黃素增溶物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
【背景技術(shù)】
[0001]姜黃素是一種姜黃屬提取物并且上百年以來作為調(diào)料、食用色素(E100)，但也作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的藥物以及在近十年來通過大量研宄結(jié)果的發(fā)表而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中在免疫、成骨、血管生成、細(xì)胞生成和神經(jīng)再生和致癌方面作為有效成分廣泛地為人所熟知。
[0002]姜黃素在大量的最終產(chǎn)品(營養(yǎng)補(bǔ)充品)中，例如在膠囊或液體的混合飲料中，以單純形態(tài)(粉末)或結(jié)合輔料而提供，所結(jié)合的輔料例如是油、甘油、乙醇、磷脂或卵磷脂、環(huán)糊精、阿拉伯膠、明膠、果膠、食用脂肪酸或皂草苷的糖酯。然而，在此的問題在于，這些配方并不是透明的，沒有得出水質(zhì)的、清澈溶液并且具有極低的吸收率，即，生物利用度。
[0003]為了提高生物利用度，已知除了姜黃素以外還利用其它用于提供載體系統(tǒng)(例如像是乳劑或脂質(zhì)體)的成分。姜黃素在乳劑中溶解于親脂相中并且以滴狀而在含水環(huán)境中得以穩(wěn)定，而在脂質(zhì)體中姜黃素則能夠保持在磷脂層中。因此，生物利用度雖然可升高最多至50%，不過，像是脂質(zhì)體的這類配方機(jī)械上非常不穩(wěn)定并且不能抵抗胃內(nèi)的環(huán)境。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，姜黃素因其特別與神經(jīng)再生(尤其是阿爾茨海默病)以及致癌物質(zhì)(癌)之間的聯(lián)系而受到了特別的關(guān)注。為了能夠預(yù)防這些主要與年齡相關(guān)的、同時(shí)具有在國民經(jīng)濟(jì)方面威脅性程度的常見病，本發(fā)明的目的在于，通過一種相應(yīng)適合的配方，對姜黃素的吸收率，即生物利用度，進(jìn)行優(yōu)化。另外，本發(fā)明的目的還在于，實(shí)現(xiàn)姜黃素在相應(yīng)的最終產(chǎn)品中，例如在食品和營養(yǎng)補(bǔ)充品中穩(wěn)定、平均的精細(xì)分布。
[0005]本發(fā)明提供了一種膠態(tài)的姜黃素配方，在以此為基礎(chǔ)的臨床研宄的范圍內(nèi)，與純的姜黃素相比，可以確定了至少高出230倍的生物利用度。本發(fā)明提供了一種由姜黃素和至少一種具有在13至18之間的范圍內(nèi)的HLB值的乳化劑所組成的增溶物，其中姜黃素的成分小于或等于10重量％，優(yōu)選小于或等于7.5重量％，特別優(yōu)選6重量％，乳化劑特別是聚山梨酯80或聚山梨酯20或聚山梨酯20與聚山梨酯80的混合物，其中加載有姜黃素的膠束的平均直徑在5nm至40nm之間，優(yōu)選在6nm至20nm之間，特別優(yōu)選在7nm至1nm之間。
[0006]因此，在不會(huì)使膠束爆裂以及在用水稀釋時(shí)使姜黃素作為沉積物析出的條件下，能夠以有利的方式實(shí)現(xiàn)具有姜黃素的膠束的高負(fù)載。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的透明并且完全水溶穩(wěn)定的姜黃素配方，在沒有上述輔料的前提下，例如在明膠軟膠囊及明膠硬膠囊、不含明膠的膠囊(硬和/或軟)和在飲料或基于水的液態(tài)的最終產(chǎn)品中，無關(guān)于PH值地具有穩(wěn)定的透明度和此外明顯優(yōu)化的生物利用度。從相關(guān)產(chǎn)業(yè)方面而言，為了作為膠囊填充以及作為透明的姜黃素飲料的創(chuàng)新產(chǎn)品，急迫地尋求具有姜黃素配方的這樣的透明度和水溶能力以及這樣特別高的生物利用度的產(chǎn)品。根據(jù)發(fā)明者的了解，目前還不存在滿足了這些需求的姜黃素配方。
[0008]在根據(jù)本發(fā)明的增溶物中的膠束的特別小的體積促成了清澈并持久透明的產(chǎn)品。較窄的顆粒尺寸分布也為此起到了作用，因?yàn)槟z束的直徑分布僅為從大約4nm到30nm。
[0009]根據(jù)動(dòng)態(tài)光散射原理，以180°的反向散射裝置利用波長為780nm的激光來測量膠束的顆粒尺寸分布。通過小的顆粒尺寸，以有利的方式，實(shí)現(xiàn)了特別對于肉眼觀感而言清澈的液體的形成。增溶物的清澈度也特別通過其極低的濁度而得以體現(xiàn)。
[0010]為此，應(yīng)用以下工作假設(shè):增溶物或其它一種姜黃素配方的含水稀釋物越是清澈，那么其增溶效果就越好。增溶效果越好，那么生物利用度就越好。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的增溶物的特征還在于，在口服了以增溶物形式的500mg姜黃素一個(gè)小時(shí)后，在人體血漿中測得的姜黃色素總濃度為大約500ng姜黃色素/mL血漿±100ng姜黃色素/mL血漿。與此相比，在口服了以粉末形式的純姜黃素一個(gè)小時(shí)后，僅達(dá)到大約
1.3ng姜黃色素/mL血楽。
[0012]這個(gè)值是基于在年齡在19至29歲之間的24個(gè)健康人中實(shí)施的臨床研宄而得出的，這些人單次口服了 500mg劑量的純姜黃素或以根據(jù)本發(fā)明的增溶物的形式的姜黃素。在服用姜黃素后的24個(gè)小時(shí)之內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)，獲取了血液樣本。為了最小化同時(shí)消化的食物所造成的可能影響，對測試人群提供了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。在服用了以單純形式的姜黃素一個(gè)小時(shí)后，測量到小于lnmol/L血漿，在服用8小時(shí)后為2.4nmol/L以及在服用24小時(shí)后為2.4nmol/Lo與此相比，在根據(jù)本發(fā)明的增溶物中的姜黃素的情況下，在服用了一個(gè)小時(shí)后，測得1.964nmol/L血漿，服用8個(gè)小時(shí)后已經(jīng)為307.lnmol/L并且在服用了 24小時(shí)后為67.7nmol/L。就此使用了具有66.5重量％的姜黃素的增溶物(作為商品而標(biāo)明為申請者的“6% NovaSOL curcumin”)。因此顯示出，與單純的姜黃素相比，通過作為根據(jù)本發(fā)明增溶物的配方，血漿中的姜黃素濃度增加了 36至2800倍。
[0013]經(jīng)24個(gè)小時(shí)的時(shí)間段，在血漿中的姜黃素總濃度曲線下方的面積(area underthe total curcumin plasma concentrat1n-time curve AUC)在月艮用單純姜黃素的t青況下為42.6nmol h/L，而在服用根據(jù)本發(fā)明的增溶物的情況下為9821.4nmol h/L?？偟膩碚f，根據(jù)本發(fā)明的姜黃素增溶物在經(jīng)24小時(shí)的血漿AUC處于大約9500至大約1000nmol h/L的范圍。
[0014]由此，66.5%的姜黃素增溶物的生物利用度明顯優(yōu)于單純形態(tài)的姜黃素的生物利用度。通過24小時(shí)的血漿AUC觀察，通過根據(jù)本發(fā)明的增溶物的配方生物利用度升高了大約230倍。
[0015]這個(gè)生物利用度在增溶物的極低的濁度中就可以看出，該濁度可以理解為對于生物利用度而言的一種特征值。通過根據(jù)ISO 7027標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，在增溶物以1:1000的比例在水中稀釋的條件下，利用紅外線的散射測量，測得根據(jù)本發(fā)明的增溶物的濁度小于30FNU，優(yōu)選小于20FNU，并且特別優(yōu)選處于0.5FNU至2FNU的范圍內(nèi)。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的增溶物在21°C且pH7的條件下存放24小時(shí)以后，同樣地在37°C且PH1.1的條件下存放I小時(shí)后，還是保持這個(gè)低的濁度，也就是說，一方面是在室溫的存放條件下在含水稀釋液中的情況下，另一方面是在通過胃部的情況下。因此，根據(jù)發(fā)明者的現(xiàn)有理解，在根據(jù)本發(fā)明的增溶物中的姜黃素在經(jīng)過胃部以后還是以穩(wěn)定的、非常小的膠束的形式存在，并且可以因此特別好地被后來的消化道吸收。
[0017]為了濁度的試驗(yàn)性測定，利用標(biāo)準(zhǔn)懸浮物來將濁度測量儀校準(zhǔn)。因此，不是以測量到的光線強(qiáng)度的形式而是以校準(zhǔn)的懸浮物的濃度的形式來進(jìn)行顯示。在任意懸浮物的測量中，因此顯示值的意思是相應(yīng)液體像所示濃度的標(biāo)準(zhǔn)懸浮物一樣導(dǎo)致了同樣的光散射。國際規(guī)定的濁度標(biāo)準(zhǔn)是福爾馬肼(Formazin)。標(biāo)識“FNU”屬于最常用的單位，它的意思是福爾馬肼散射池度單位(“Formazine Nephelometric Units”)。這例如是在水處理當(dāng)中用于根據(jù)ISO 7072標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在90°的情況下測量而使用到的單位。通過根據(jù)ISO 7027標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，在增溶物以1:1000的比例在水中稀釋的情況下，利用紅外線的散射光測量，測得根據(jù)本發(fā)明的增溶物的濁度小于30FNU，優(yōu)選小于20FNU，并且特別優(yōu)選處在0.5FNU至2FNU之間。
[0018]根據(jù)不同的應(yīng)用情況，根據(jù)本發(fā)明，增溶物可以包含最多到5重量％的水和/或12
重量％至20重量%的甘油。
[0019]以有利的方式已證實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的增溶物能夠?yàn)榱丝诜院唵蔚男问皆谀z囊中提供，因?yàn)樵撛鋈芪锊粫?huì)腐蝕膠囊。因此，本發(fā)明也提供以增溶物填充的膠囊，其中該膠囊能夠以明膠硬膠囊或明膠軟膠囊的形式，或者以不含明膠的軟膠囊或不含明膠的硬膠囊的形式來構(gòu)造。
[0020]一種其它的給藥方式是，含有根據(jù)本發(fā)明的增溶物的液體，其中該液體可以為食物、飲料、化妝制品(特別是例如乳霜、乳液或軟膏)或者藥劑產(chǎn)品。該液體可以特別含有該增溶物的含水稀釋液。在液體中的根據(jù)本發(fā)明的增溶物的適用性與其粘度無關(guān)，同樣，該增溶物既可以加入親水介質(zhì)中又可以加入親脂介質(zhì)中。
【附圖說明】
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面，對根據(jù)本發(fā)明的增溶物的實(shí)施例進(jìn)行描述。
[0022]顆粒大小的測量借助于ParticleMetrix NAN0TRAC反散射顆粒分析儀(Rueckstreu-Teilchenanalysator)來實(shí)施。測量原理以在180°外差后向散射裝置(Heterodyn-Rueckstreuanordnung)中的動(dòng)態(tài)光散射(DLS)為基礎(chǔ)。在這個(gè)幾何形狀中將一部分激光混入到散射光中。像是傅里葉光譜儀(Fourier-Spektrometer)中的所有波長的疊加一樣，這在信噪比方面具有同樣正面的影響。樣本的顏