含有乳鐵蛋白的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開(kāi)總地涉及適用于給予兒科患者的包含乳鐵蛋白的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物。此外， 本公開(kāi)內(nèi)容涉及支持和促進(jìn)胃腸健康、免疫功能、認(rèn)知發(fā)育和腦功能的方法，以及涉及通過(guò) 給予包含乳鐵蛋白和益生元組分的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物來(lái)降低兒科患者心理應(yīng)激的方法，其中 乳鐵蛋白和益生元組分可以呈現(xiàn)出疊加和/或協(xié)同的有益作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳鐵蛋白，一種鐵結(jié)合糖蛋白，是人乳中存在的主要多功能物質(zhì)之一。其具有以可 逆方式結(jié)合兩個(gè)鐵分子的能力，并且可以促進(jìn)腸內(nèi)的鐵吸收。此外，乳鐵蛋白已經(jīng)顯示出是 抑菌且殺菌的，并且其有助于防止人的腸道感染，尤其是兒科患者。
[0003] 此外，已經(jīng)報(bào)道了人乳鐵蛋白以多種方式防御革蘭氏陰性細(xì)菌。認(rèn)為人乳鐵蛋白 通過(guò)耗盡微生物生長(zhǎng)必需的鐵而發(fā)揮了抑菌活性。因此，通過(guò)螯合致病微生物的環(huán)境鐵，人 乳鐵蛋白有效地抑制那些微生物的生長(zhǎng)。
[0004] 幾個(gè)研宄已經(jīng)測(cè)試了人乳鐵蛋白對(duì)各種細(xì)菌種的作用。例如，2001年的研宄 證明了人乳鐵蛋白可以抑制EPEC對(duì)HeLa細(xì)胞的粘附。Nascimento de Arujao，A.，等， Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit the Adhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells (人乳的乳鐵蛋白和游離分泌組分抑 制致腸病大腸桿菌對(duì)HeLa細(xì)胞的粘附），BMC Microbiol. I :25 (2001)。
[0005] 此外，人乳鐵蛋白似乎對(duì)腹瀉疾病的癥狀具有積極作用。然而一些女性不愿或不 能哺乳。因此，在模擬母乳的努力中，提供用于兒科患者的含有來(lái)自非人來(lái)源的乳鐵蛋白的 營(yíng)養(yǎng)組合物將是有益的。然而，由于乳鐵蛋白在涉及溫度和/或PH明顯浮動(dòng)的配方加工步 驟過(guò)程中失去功能性能力的傾向，將乳鐵蛋白添加至商業(yè)上可行的營(yíng)養(yǎng)組合物中通常受到 限制。
[0006] 此外，嬰兒腸道微生物群在出生后的頭幾周快速建立，并且對(duì)嬰兒的免疫系統(tǒng)具 有很大的影響。最初通過(guò)早期暴露于環(huán)境來(lái)源的微生物和通過(guò)嬰兒的一般健康狀況來(lái)確定 這種腸定殖的性質(zhì)。嬰兒是母乳喂養(yǎng)或是配方喂養(yǎng)，也對(duì)腸細(xì)菌群具有強(qiáng)烈的影響。
[0007] 人乳含有多種可能有助于嬰兒消化道微生物群的生長(zhǎng)和群體的因子。這些因子 是在過(guò)渡乳和成熟乳中達(dá)到高如8-12g/L水平的超過(guò)130種的不同寡糖的復(fù)雜混合物。 Kunz 等，Oligosaccharides in Human Milk Structure, Functional, and Metabolic Aspects (人乳中的寡糖：結(jié)構(gòu)、功能和代謝方面），Ann. Rev. Nutr. 20 :699-722 (2000)。這 些寡糖抵抗上胃腸道中的酶消化并完整地到達(dá)結(jié)腸，然后它們?cè)谀亲鳛榻Y(jié)腸發(fā)酵的底物。
[0008] 牛乳和商業(yè)購(gòu)得的基于牛乳的嬰兒配方只提供微量的寡糖；因此，可以使用益生 元來(lái)補(bǔ)充配方喂養(yǎng)的嬰兒的膳食。益生元已經(jīng)限定為通過(guò)選擇性地刺激可以提高宿主健康 的結(jié)腸中一種或有限數(shù)量的細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或活性而有益地影響宿主的不可消化的食品 成分。
[0009] 膳食組分中的和腸生態(tài)系統(tǒng)的微生物群中的相互作用都是非常復(fù)雜的。因此，那 么，當(dāng)提供這樣的成分作為配方喂養(yǎng)的嬰兒的膳食補(bǔ)充時(shí)，嬰兒配方或其他兒科營(yíng)養(yǎng)組合 物的基質(zhì)可能影響益生元的有效性。此外，配方基質(zhì)中所用的蛋白質(zhì)的類型和濃度也可以 調(diào)節(jié)腸微生物群。因?yàn)槿巳槭莾?yōu)選的嬰兒營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，因此希望通過(guò)允許有效補(bǔ)充益生元作 為功能性食品成分來(lái)提供模擬人乳品質(zhì)的配方基質(zhì)。
[0010] 因此，提供同時(shí)含有乳鐵蛋白和益生元的用于兒科患者的營(yíng)養(yǎng)組合物將是有益 的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 簡(jiǎn)而言之，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容涉及一種用于調(diào)節(jié)兒科患者的心 理應(yīng)激的方法，該方法包括將包含來(lái)自非人來(lái)源的乳鐵蛋白的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物給予兒科患 者。在某些實(shí)施方案中，該方法包括給予：
[0012] a.高達(dá)約7g/100kcal脂肪或脂質(zhì)來(lái)源，更優(yōu)選約3g/100kcal至約7g/100kcal脂 肪或脂質(zhì)來(lái)源；
[0013] b.高達(dá)約5g/100kcal蛋白質(zhì)來(lái)源，更優(yōu)選約lg/100kcl至約5g/100kcal蛋白質(zhì) 來(lái)源；
[0014] c.至少約 10mg/100kcal 乳鐵蛋白，更優(yōu)選約 70mg/100kcal 至約 220mg/100kcal 乳鐵蛋白，并且最優(yōu)選約90mg/100kcal至約190mg/100kcal乳鐵蛋白；和
[0015] d.約0. lg/100kcal至約lg/100kcal包含聚右旋糖和/或低聚半乳糖的益生元組 合物。
[0016] 在某些實(shí)施方案中，公開(kāi)內(nèi)容涉及一種用于調(diào)節(jié)兒科患者的血漿皮質(zhì)留酮水平的 方法，該方法包括將包含牛乳鐵蛋白的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物給予兒科患者。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，公開(kāi)內(nèi)容涉及一種用于支持兒科患者胃腸發(fā)育的方法，該方 法包括將包含牛乳鐵蛋白和包含聚右旋糖的益生元組分的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物給予兒科患者。
[0018] 在再其他實(shí)施方案中，公開(kāi)內(nèi)容涉及通過(guò)將包含乳鐵蛋白和至少一種益生元的營(yíng) 養(yǎng)組合物給予患者來(lái)支持兒科患者健康生長(zhǎng)和發(fā)育的方法。
[0019] 應(yīng)理解之前的一般描述和之后的詳細(xì)描述都呈現(xiàn)了公開(kāi)內(nèi)容的實(shí)施方案并且是 計(jì)劃用來(lái)提供理解所要求的公開(kāi)內(nèi)容的性質(zhì)和特征的概觀或框架。該描述用于解釋所要求 主題的原理和操作。在閱讀以下公開(kāi)內(nèi)容后，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的其他和更多特征和優(yōu)勢(shì)是 本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的。
[0020] 附圖簡(jiǎn)沐
[0021] 圖1說(shuō)明了飼喂含有0. 85mg/mL牛乳鐵蛋白的配方（低-LF)的大鼠和飼喂含有 5. 25mg/mL牛乳鐵蛋白的配方（高-LF)的大鼠與飼喂不含乳鐵蛋白的配方（FF)的大鼠相 比，降低的壞死性小腸結(jié)小腸結(jié)腸炎（NEC)的發(fā)病率。
[0022] 圖2說(shuō)明了新生大鼠回腸末端的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)。回腸中的組織學(xué)變化分級(jí)如 下：(0)正常，無(wú)損傷；（1)輕度、略微粘膜下層和/或固有層分離；（2)粘膜下層和/或固有 層的中度分離，和/或粘膜下層和肌層的水腫；（3)粘膜下層和/或固有層的嚴(yán)重分離和/ 或粘膜下層和肌層的嚴(yán)重水腫，區(qū)域性絨毛脫落；(4)失去絨毛和壞死。
[0023] 圖3說(shuō)明了分配來(lái)表示用口服含有0. 85mg/mL牛乳鐵蛋白的配方（低-LF)、含有 5. 25mg/mL牛乳鐵蛋白的配方（高-LF)或不含乳鐵蛋白的配方（FF)處理的各種早產(chǎn)大鼠 中的腸損傷程度的組織學(xué)NEC評(píng)分。
[0024] 實(shí)施發(fā)明的最侔方式
[0025] 現(xiàn)在將詳細(xì)地涉及本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的實(shí)施方案，以下描述了其中的一個(gè)或多個(gè)實(shí) 施例。通過(guò)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的營(yíng)養(yǎng)組合物的說(shuō)明來(lái)提供每個(gè)實(shí)施例，而不是限制。實(shí)際上， 本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)的是可以對(duì)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的教導(dǎo)進(jìn)行各種改變和變化，而沒(méi) 有脫離公開(kāi)內(nèi)容的范圍。例如，作為一個(gè)實(shí)施方案的一部分說(shuō)明或描述的特征，可以與另一 個(gè)實(shí)施方案一起使用，來(lái)產(chǎn)生再一個(gè)實(shí)施方案。
[0026] 因此，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容打算覆蓋這樣的改變和變化，如落在所附權(quán)利要求及其等 同實(shí)施方案的范圍內(nèi)。在以下詳述中公開(kāi)本發(fā)明的其他目的、特征和方面，或根據(jù)以下詳述 是顯而易見(jiàn)的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解本發(fā)明討論只是示例性實(shí)施方案的描述并且不 是打算作為限制本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的較寬方面。
[0027] 本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容總地涉及包含乳鐵蛋白的適用于給予兒科患者的乳基營(yíng)養(yǎng)組合 物。另外，公開(kāi)內(nèi)容涉及支持和促進(jìn)胃腸健康、免疫功能、認(rèn)知發(fā)育和腦功能的方法以及通 過(guò)給予包含乳鐵蛋白和益生元組分的乳基營(yíng)養(yǎng)組合物來(lái)降低兒科患者心理應(yīng)激的方法。
[0028] "營(yíng)養(yǎng)組合物"意思是滿足至少一部分的患者營(yíng)養(yǎng)需求的物質(zhì)或制劑。術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng) 物"、"營(yíng)養(yǎng)配方"、"腸營(yíng)養(yǎng)物"和"營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑"在整個(gè)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容中用作營(yíng)養(yǎng)組合物的 非限制性實(shí)例。此外，"營(yíng)養(yǎng)組合物"可以指液體、粉末、凝膠、糊狀物、固體、濃縮物、懸浮液 或即可使用形式的腸配方、口服配方、嬰兒配方、兒科患者配方、兒童配方、成長(zhǎng)乳和/或成 人配方。
[0029] 術(shù)語(yǔ)"腸的"意思是通過(guò)胃腸或消化道或在胃腸或消化道內(nèi)可遞送的。"腸給予" 包括經(jīng)口飼喂、胃內(nèi)飼喂、經(jīng)幽門(mén)給予，或進(jìn)入消化道內(nèi)的任何其他給予方式。"給予"比"腸 給予"范圍更寬，并且包括非腸道給予或任何其他通過(guò)其將物質(zhì)攝入患者體內(nèi)的給予途徑。
[0030] "兒科患者"意思是小于13歲的人。在一些實(shí)施方案中，兒科患者是指出生至8歲 之間的人患者。在其他實(shí)施方案中，兒科患者是指1歲至6歲之間的人患者。在還其他的 實(shí)施方案中，兒科患者是指6歲至12歲的人患者。術(shù)語(yǔ)"兒科患者"可以指嬰兒（早產(chǎn)或 足月）和/或兒童，如以下所述的。
[0031] "嬰兒"意思是年齡范圍從出生至不超過(guò)一歲的人患者，并且包括0至12個(gè)月校正 年齡的嬰兒。短語(yǔ)"校正年齡"意思是嬰兒的實(shí)齡減去嬰兒早產(chǎn)的時(shí)間量。因此，如果是足 月分娩，校正年齡就是嬰兒的年齡。術(shù)語(yǔ)嬰兒包括低出生體重嬰兒、非常低出生體重嬰兒、 極端低出生體重嬰兒和早產(chǎn)兒。"早產(chǎn)"意思是在妊娠第37周結(jié)束前出生的嬰兒。"晚期早 產(chǎn)"意思是妊娠第34周和第36周之間的嬰兒。"足月"意思是妊娠第37周結(jié)束后出生的 嬰兒。"低出生體重嬰兒"意思是出生稱重低于2500克（大約51b，8盎司）的嬰兒。"非常 低出生體重嬰兒"意思是出生稱重低于1500克（大約31b，4盎司）的嬰兒。
[0032] "極端低出生體重嬰兒"意思是出生稱重低于1000克（大約21b，3盎司）的嬰兒。
[0033] "兒童"意思是年齡范圍從12個(gè)月到約13歲的患者。在一些實(shí)施方案中，兒童是 1歲到12歲年齡之間的患者。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"兒童們"或"兒童"是指一歲至約 六歲大的患者，或約七歲至約12歲大的患者。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"兒童們"或"兒童" 是指12個(gè)月至約13歲的任何年齡范圍。
[0034] "兒童營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品"是指滿足兒童至少一部分的營(yíng)養(yǎng)需求的組合物。成長(zhǎng)乳是兒童營(yíng) 養(yǎng)產(chǎn)品的一個(gè)實(shí)例。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"水解度"是指通過(guò)水解方法破壞肽鍵的程度。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"部分水解的"意思是具有高于0%但低于約50%的水解度。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"大量水解的"意思是具有高于或等于約50%的水解度。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"無(wú)蛋白質(zhì)"意思是含有不可測(cè)量含量的蛋白質(zhì)，如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)檢測(cè)方法 測(cè)量的，如十二烷基（月桂基）硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE)或大小排阻色譜 法。在一些實(shí)施方案中，營(yíng)養(yǎng)組合物基本上無(wú)蛋白質(zhì)，其中以下限定了"基本上無(wú)"。
[0039] "嬰兒配方"意思是滿足嬰兒的至少一部分營(yíng)養(yǎng)需求的組合物。在美國(guó)，嬰兒配方 的內(nèi)容物由21C.F. R.第100、106和107節(jié)列出的聯(lián)邦法規(guī)來(lái)規(guī)定。這些法規(guī)限定了大量 營(yíng)養(yǎng)素、維生素、礦物質(zhì)和其他成分水平，以努力模擬人母乳的營(yíng)養(yǎng)和其他特性。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"成長(zhǎng)乳"是指打算用作不同膳食一部分的寬泛的營(yíng)養(yǎng)組合物類別，以支持約 1至約6歲年齡兒童的正常生長(zhǎng)和發(fā)育。
[0041] "乳基"意思是包含至少一種從哺乳動(dòng)物乳腺吸取或抽取的組分。在一些實(shí)施方 案中，乳基營(yíng)養(yǎng)組合物包含源自家養(yǎng)有蹄動(dòng)物、反芻動(dòng)物或其他哺乳動(dòng)物或其任意組合的 乳的組分。此外，在一些實(shí)施方案中，乳基意思是包含牛酪蛋白、乳清、乳糖，或其任意組合。 此外，"乳基營(yíng)養(yǎng)組合物"可以是指包含本領(lǐng)域已知的任何乳衍生產(chǎn)品或乳基產(chǎn)品的任何組 合物。
[0042] "全營(yíng)養(yǎng)"意思是可以用作唯一營(yíng)養(yǎng)源的組合物，其基本上供應(yīng)每日所需全部量的 與蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)組合的維生素、礦物質(zhì)和/或微量元素。實(shí)際上，"全營(yíng)養(yǎng)"描 述了提供支持患者正常生長(zhǎng)和發(fā)育需要的適當(dāng)含量的碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白 質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基酸、維生素、礦物質(zhì)和能量的營(yíng)養(yǎng)組合物。
[0043]因此，針對(duì)早產(chǎn)嬰兒的"全營(yíng)養(yǎng)"營(yíng)養(yǎng)組合物通過(guò)定義將按質(zhì)按量地提供早產(chǎn)嬰兒 生長(zhǎng)需要的適當(dāng)含量的碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基 酸、維生素、礦物質(zhì)和能量。
[0044] 針對(duì)足月嬰兒的"全營(yíng)養(yǎng)"營(yíng)養(yǎng)組合物通過(guò)定義將按質(zhì)按量地提供足月嬰兒生長(zhǎng) 需要的適當(dāng)含量的全部碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基 酸、維生素、礦物質(zhì)和能量。
[0045] 針對(duì)兒童的"全營(yíng)養(yǎng)"營(yíng)養(yǎng)組合物通過(guò)定義將按質(zhì)按量地提供兒童生長(zhǎng)需要的適 當(dāng)含量的全部碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基酸、維生 素、礦物質(zhì)和能量。
[0046] 當(dāng)應(yīng)用于營(yíng)養(yǎng)素時(shí)，術(shù)語(yǔ)"必需"是指不能由身體合成的足夠量的用于正常生長(zhǎng)和 維持健康并且因此必須由膳食提供的任何營(yíng)養(yǎng)素。應(yīng)用于營(yíng)養(yǎng)素的術(shù)語(yǔ)"條件必需"意思 是在身體不能利用適當(dāng)量的前體化合物來(lái)進(jìn)行內(nèi)源性合成時(shí)的條件下必須由膳食提供的 營(yíng)養(yǎng)素。
[0047] "益生菌"意思是對(duì)宿主健康發(fā)揮有益作用的具有低或無(wú)致病性的微生物。
[0048] 術(shù)語(yǔ)"滅活的益生菌"意思是其中所述益生菌的代謝活性或繁殖能力已經(jīng)降低或 破壞的益生菌。然而，"滅活的益生菌"仍然在細(xì)胞水平保留至少一部分其生物二醇-蛋白 質(zhì)和DNA/RNA結(jié)構(gòu)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"滅活的"與"無(wú)生活力的"同義。
[0049] "益生元"意思是通過(guò)選擇性地刺激消化道中一種或有限數(shù)量的細(xì)菌的生長(zhǎng)和/或 活性可以提高宿主健康的而有益地影響宿主的不可消化的食品成分。
[0050] "植物營(yíng)養(yǎng)素"意思是在植物中天然產(chǎn)生的化合物。植物營(yíng)養(yǎng)素可以包括在任何植 物衍生的物質(zhì)或提取物中。術(shù)語(yǔ)"植物營(yíng)養(yǎng)素"包括幾種寬泛類別的由植物產(chǎn)生的化合物， 如，例如，多酚化合物、花青素、原花青素和黃烷-3-醇（即，兒茶素、表兒茶素），并且可以源 自例如水果、種子或茶提取物。此外，術(shù)語(yǔ)植物營(yíng)養(yǎng)素包括所有類胡蘿卜素、植物留醇、硫醇 和其他植物衍生的化合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，植物提取物除了蛋白質(zhì)、纖維或 其他植物衍生的成分以外，可以包括植物營(yíng)養(yǎng)素，如多酚。因此，例如，蘋(píng)果或葡萄籽提取物 除了其他植物衍生的物質(zhì)以外，可以包括有益的植物營(yíng)養(yǎng)素成分，如多酚。
[0051] " 葡聚糖"意思是所有葡聚糖，包括特定類型的葡聚糖，如β_1，3-葡 聚糖或0-1，3;1，6-葡聚糖。此外，0-1，3;1，6-葡聚糖是一種類型的0-1，3-葡聚糖。 因此，術(shù)語(yǔ)"β-1，3-葡聚糖"包括β-1，3 ;1，6_葡聚糖。
[0052] "果膠"意思是任何天然產(chǎn)生的包括可以在植物細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的半乳糖醛酸的寡 糖或多糖。具有不同物理和化學(xué)特性的不同果膠品種和等級(jí)是本領(lǐng)域已知的。實(shí)際上，果 膠的結(jié)構(gòu)在植物之間、組織之間，甚至在單個(gè)細(xì)胞壁之間，可以明顯不同。通常，果膠是由帶 負(fù)電荷的酸性糖（半乳糖醛酸）