維持腸運動的抗反胃組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明的領域是醫(yī)學和人類營養(yǎng)、尤其是嬰兒營養(yǎng)的領域。本發(fā)明涉及旨在預防 或治療嬰兒和幼兒中的反胃和/或胃食管反流而不改變或甚至改善他們的腸運動的營養(yǎng) 組合物，這通常通過減輕或避免常規(guī)由具有抗反胃目的的嬰兒奶粉的攝食造成的次級效應 (便秘、液體狀大便等）來實現(xiàn)。本發(fā)明還涉及旨在預防和/或治療嬰兒或兒童的腸道障礙 的營養(yǎng)組合物。
[0002] 理想情況下，本發(fā)明的目的是減輕、優(yōu)選地抑制影響受試者的反胃和/或反流現(xiàn) 象，并在同時維持他/她的腸運動，即不引起任何腹瀉或便秘。因此，更具體來說，描述了 在嬰兒和幼兒中維持適合的腸運動、尤其是避免了本文中描述的腸運動的反常情況的組合 物、配方、制劑和抗反胃和/或抗反流嬰兒奶粉。
【背景技術】
[0003] 反胃是在新生兒和嬰兒中常常觀察到的由腹腔壓力相對于胸腔壓力提高所引起 的癥狀。它們通常在餐后或打嗝現(xiàn)象后發(fā)生。這些也可能影響成年人且在醫(yī)學意義上與術 語嘔吐有區(qū)別的反胃，對兒童的發(fā)育沒有影響并主要引起不適。
[0004] 反胃的機制可以用下列方式來解釋：食管下端括約肌是位于食管下端部分中的環(huán) 形肌肉。在進餐期間，該肌肉松弛以便于將攝入的食物（食團）推進到胃中。該肌肉的主 要功能是利用其強直性收縮防止胃內(nèi)含物返回到食管。
[0005] 在嬰兒中，該肌肉可能不成熟。因此，它不能總是支承并補償由胃內(nèi)含物施加的壓 力。因此在進餐期間和餐后，它傾向于松弛并允許少量胃液通過食管向上流入咽部并流向 口腔，即反胃。
[0006] 這種現(xiàn)象一般從兒童生命的前幾周開始出現(xiàn)。當兒童達到12至15月齡時，有助 于這些反胃發(fā)生的生理發(fā)育因素消失，最通常是自發(fā)地消失（Vandenplas Y.，Belli D.等， "當前在嬰兒反胃的管理中的概念和問題：重新評估"（Current concepts and issues in the management of regurgitation of infants:a reappraisa)，ActaPediatr 85:531 - 534, 1996)〇
[0007] 反胃通常是父母親焦慮的根源，因此他們毫不猶豫地咨詢醫(yī)生。擔憂隨兒童而變， 從反流引起的簡單不便直至疼痛（由于食管壁受到刺激，這引起食管的燒傷或甚至潰瘍性 病變）。這些疼痛是哭鬧的來源，并常常使兒童入睡變得復雜。
[0008] 在某些情況下，過度頻繁和/或長時間的反流可能造成并發(fā)癥，其不論受試者達 到的年齡定義了病理性胃食管反流（G0R，在本文中在術語"反流"下進一步辨識）。具體來 說，在嬰兒和兒童中，病理性反流可能具有更多非典型的食管和呼吸系統(tǒng)后果：身高和體重 增長曲線的中斷，復發(fā)性鼻-咽-支氣管炎，哮喘和細支氣管炎，貧血。據(jù)估計，在約75%的 不到1歲的兒童中出現(xiàn)反胃和反流。
[0009] 由歐洲兒科學、胃腸病學、肝臟病學和營養(yǎng)學會（European Society for Pediatr ics, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) (ESPGHAN)推薦的治療，由食團的增 稠構(gòu)成。事實上，通過臨床試驗證實，胃內(nèi)含物粘度的提高可以顯著降低反胃的頻率和體 積。對于病理性反流來說，藥物療法（促動力藥、抗分泌藥等）基本上是保守的。
[0010] 在嬰兒奶瓶的準備期間，可以向嬰兒奶粉添加例如常規(guī)使用多年的增稠劑，如預 煮和/或預明膠化淀粉或角豆粉。
[0011] 幾年前已提出預增稠的嬰兒奶粉，即所謂的"抗反胃"（AR)奶粉。這些AR配方已 含有選自淀粉和角豆膠的增稠劑作為重構(gòu)奶粘度的起源，并因此具有抗反胃效應。
[0012] 然而，這些奶粉具有缺點：它們常常對腸運動具有次級影響。在喂食AR嬰兒奶粉 的兒童中，已報道了許多便秘或相反地過于液體狀大便和/或大便過度頻繁的病例。
[0013] 據(jù)推測，這些效應是由所使用的增稠劑造成的：基于角豆粉的制劑已知在角豆在 結(jié)腸中發(fā)酵之后引起腹痛、腸絞痛和腹瀉（Carr6等，Arch Dis Child，1985, 60, 71 - 75)。 角豆引起頻繁的液體狀和凝膠狀大便。盡管罕見，但在早產(chǎn)和新生嬰兒中已報道了嚴重并 發(fā)癥例如急性腸梗阻或壞死性小腸結(jié)腸炎（Vandenplas等，"嬰兒中胃-食管反流的診斷和 管理'，（The Diagnosis and management of gastro - esophageal reflux in infants)， Early Hum Dev 2005;81:1011-24)。液體狀大便也是父母親焦慮的來源。腹瀉事實上可 能引起水和電解質(zhì)（鈉、鉀、碳酸氫鹽）的損失增加，這在幼兒中可能通過引起嚴重程度不 同的脫水而快速變成問題，并需要補充水分。
[0014] 更確切地說，已知使用淀粉增稠的嬰兒奶粉引起便秘問題。
[0015] 便秘可以以通過兩周或更長時間排便困難、排便延遲或完全沒有排便來定義，足 以在遭受它的受試者中引起顯著窘迫（Baker等，J. Pediatric Gastroenterol. Nutr. 1999 ; 29:612 - 26)。事實上，排便延遲時間越長，糞便的排出越困難和痛苦，并且有時成為嬰兒或 兒童中肛裂的起源。當不是嬰兒疼痛的來源時，這種苦難，作為不適的來源，通常也是父母 親焦慮的來源，他們害怕這是嚴重醫(yī)學問題的癥狀。便秘也可能以排出硬便為特征，所述硬 度可以由本領域技術人員參考Bristol分類法容易地評估（所述分類法的1、2和3型）。
[0016] Novalac 是用淀粉增稠的奶粉的實例[成分：脫脂奶粉，乳糖，植物油，淀粉， 礦物質(zhì)，維生素，L-胱氨酸，?；撬幔剖釟淠憠A，肌醇，抗氧化劑（生育酚），L-肉毒堿]。 這種奶粉在對反胃的效果方面給出良好結(jié)果，但在一定數(shù)量的兒童中引起便秘問題。
[0017] 因此，可能相信，包含淀粉和角豆膠（正如上面解釋的，已知引起液體狀大便）的 抗反胃組合物將保護嬰兒免于由兩種類型的增稠劑分別引起的對糞便的次級效應，后者的 效應彼此消除。情況并非如此：Novalac研究還顯示，接近18%的接受用冷溶性角豆膠和淀 粉增稠的配方[AR Digesf -成分：麥芽糖糊精，植物油，乳糖，牛奶蛋白水解物，角豆膠，葡 萄糖，淀粉，礦物質(zhì)，維生素，抗氧化劑（生育酚），?；撬?，肌醇，L-肉毒堿]的兒童具有腹 瀉奠便（Qualinov Inquiry. Nutrition etPediatrie, January 2010, 4, 10) 〇
[0018] 因此，存在一定數(shù)量的抗反胃嬰兒奶粉，但是這些奶粉對腸運動具有不想要的次 級效應。當前，允許兒童維持他/她的腸運動，或者換句話說限制或防止這種運送的改變 (不論何種改變），甚至更少情況下當正常的運送改變時能夠重新建立正常運送的嬰兒奶 粉，通常為抗反胃和/或抗反流嬰兒奶粉，尚不存在。因此，這種奶粉的開發(fā)將被證明是真 正的需求，以提高兒童和他/她的父母親的舒適性，并允許更好地遵守反胃的飲食治療。
[0019] 有利的是，本發(fā)明人開發(fā)了一種營養(yǎng)組合物，尤其是抗反胃和/或抗反流營養(yǎng)組 合物，其令人吃驚且出人意料地維持并在理想情況下恢復腸運動，并因此避免了嬰兒經(jīng)受 與所述運送的改變相關的困苦，例如便秘、軟便、液體狀大便和/或大便過于頻繁（腹瀉） 和/或腸絞痛。
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本發(fā)明的目的是一種用于嬰兒或兒童的營養(yǎng)組合物，通常為抗反胃和/或抗反流 組合物（在下文中更通常被稱為"抗反胃營養(yǎng)組合物"或"抗反胃組合物"），其優(yōu)選地比現(xiàn) 有技術的組合物更少地改變、理想情況下不改變所述嬰兒或所述兒童的腸運動，或者換句 話說允許保留他/她的腸運動，并因此限制或減少、在理想情況下避免便秘、軟便、液體狀 大便、大便過于頻繁和/或腸絞痛，優(yōu)選為便秘、軟便、液體狀大便和/或大便過于頻繁。在 特定實施方式中，本發(fā)明的組合物獨立于它的抗反胃和/或抗反流作用，能夠在遭受與所 述運送的改變相關的困苦的嬰兒或兒童中恢復腸運動。這種組合物包含冷溶性角豆膠和果 膠，優(yōu)選為冷溶性角豆膠和至少兩種不同性質(zhì)的果膠。
[0022] 本發(fā)明的組合物、尤其是抗反胃（和/或抗反流）組合物，在35至40°C之間、通常 為約37°C的溫度下，在pH = 6時有利地具有至少150mPa. s (即至少150厘泊或150cP)、優(yōu) 選地至少300mPa. s、更優(yōu)選地至少600mPa. s的粘度。
[0023] 這些組合物允許減輕或避免下列腸道障礙中的至少一種，優(yōu)選地至少兩種，更優(yōu) 選地全部下列腸道障礙：便秘，軟便，液體狀大便和/或大便過于頻繁（腹瀉），腸絞痛。
[0024] 有利情況下，所述粘度利用Brookfield類型的粘度計（DV - I Prime)，在35至 40°C之間、通常為約37°C的溫度下，使用圓柱形模塊S61或圓盤形模塊S62以及取決于所測 量的粘度值的在12至100、例如20至100轉(zhuǎn)每分鐘（rpm)之間變化的轉(zhuǎn)速，來評估。
[0025] 也可以測量恒定體積的產(chǎn)品通過校準孔的流動時間。
[0026] 通常，對于高于OmPa. s并低于lOOmPa. s的粘度值來說，粘度使用S61運動體在 60rpm(轉(zhuǎn)每分鐘）下評估。對于高于或等于100mPa. s并低于500mPa. s的粘度值來說，粘度 使用S62運動體在60rpm下評估。對于高于或等于500mPa. s并低于999. 8mPa. s的粘度值 來說，粘度使用S62運動體在30rpm下評估。對于高于或等于998mPa. s并低于2, 500mPa. s的粘度值來說，粘度使用S62運動體在12rpm下評估。
[0027] 在本發(fā)明的組合物中，以所述組合物的總重量計，冷溶性角豆膠的濃度有利地小 于或等于約1重量％，優(yōu)選地小于或等于0. 75重量％，例如0. 5重量％。在本說明書中提 到的所有重量百分率，參照它們存在于其中的組合物的總重量來表示。
[0028] 在所述組合物中使用的果膠有利地是高酯化果膠、弱酯化果膠（優(yōu)選為酰胺化且 弱酯化果膠）或兩者的混合物。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方式，所使用的不同性質(zhì)的果膠是高 酯化果膠和弱酯化果膠、通常為高酯化果膠和酰胺化且弱酯化果膠的混合物。
[0029] 在特定實施方式中，所述組合物包含冷溶性角豆膠、至少兩種不同性質(zhì)的果膠以 及任選地淀粉，通常為預煮和/或預明膠化淀粉。
[0030] 在特定實施方式中，本發(fā)明的組合物還包含選自下列的一種或幾種成分：糖類，所 述糖類優(yōu)選地選自乳糖、麥芽糖糊精；脂類；蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)是水解或未水解的；和/或 氨基酸。
[0031] 在另一種特定實施方式中，所述組合物包含濃度低于約0. 75重量％、優(yōu)選地在 0. 2 %至約0. 75重量％之間、更優(yōu)選為約0. 5 %的冷溶性角豆膠；以及優(yōu)選地包含濃度在約 1%至約10重量％之間、通常在約1%至約5重量％之間的淀粉；所述濃度是以所述組合物 的總重量計用重量表示的濃度。
[0032] 在另一種特定實施方式中，前述組合物還包含濃度在約20至約25重量％之間的 乳糖和/或濃度在約15至約30重量％之間的麥芽糖糊精。
[0033] 作為本發(fā)明的目的的所述組合物可以是粉末或液體形式。有利情況下，它是巴氏 消毒過的粉末或無菌液體。
[0034]因此，本發(fā)明的特定目的涉及本發(fā)明的組合物，其用于嬰兒奶粉、嬰兒用食品增補 劑、較大嬰兒奶粉、成長奶粉或食療食品、通常為用于嬰兒或兒童的食療食品中。
[0035] 本發(fā)明的特定組合物是一種旨在用于特殊醫(yī)療目的的食療食品，尤其是嬰兒奶 粉，通常為抗反胃和/或抗反流嬰兒奶粉，其優(yōu)選地允許維持（不改變）所述嬰兒或兒童的 腸運動，或甚至在遭受與所述運送的改變相關的困苦的嬰兒或兒童中恢復腸運動。用于其 制備的液體基料通常是旨在用于特殊醫(yī)療目的的食療食品的液體基料，尤其是嬰兒奶粉的 液體基料。
[0036] 本發(fā)明的組合物特別適合于在例如給藥選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮 托拉唑和雷貝拉唑的質(zhì)子栗抑制劑（IPP)的嬰兒或兒童中使用。
[0037] 本發(fā)明的另一個目的涉及用于制備作為粉末的所需營養(yǎng)組合物、通常為用于嬰兒 或兒童的抗反胃和/或抗反流營養(yǎng)組合物的方法，所述組合物優(yōu)選為不改變腸運動或允許 腸運動維持或恢復的組合物。該方法包括下列步驟：
[0038] a)通過在至少60°C的溫度下使用攪拌對所述組合物的組成要素進行混合，來制 備以所述組合物的總重量計干物質(zhì)含量為至少20重量％的液體組合物基料，所述要素包 含至少兩種不同性質(zhì)的果膠、有利情況下為至少一種高甲基化果膠和至少一種弱甲基化果 膠（優(yōu)選為至少一種酰胺化且弱甲基化果膠）以及冷溶性角豆膠，所述冷溶性角豆膠的濃 度為以所述組合物的總重量計小于或等于約1重量％，
[0039] b)通過在100至300巴之間的壓力下進行的第一步驟i)期間和在10至60巴之 間的壓力下進行的步驟ii)期間對所述組成要素進行分級，對在步驟a)結(jié)束時獲得的液體 基料進行均質(zhì)化，
[0040] c)通