作為糖尿病食療的禁食條件的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年7月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/841，709的權(quán)益， 其內(nèi)容通過(guò)引用W其整體并入本文。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明
[0004] 本發(fā)明在合同號(hào)P01AG034906和P01AG020642的政府資助下完成。政府享有本發(fā) 明的某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明總體上設(shè)及用于（1)再生膜腺細(xì)胞、似治療I型糖尿病、（3)治療II型糖 尿病、（4)治療代謝綜合癥、（5)預(yù)防II型糖尿病和與代謝綜合癥相關(guān)的其他疾病的組合物 和方法。具體地，本發(fā)明促進(jìn)膜腺再生并且減緩兩種類型的糖尿病的多種共同標(biāo)志、癥狀和 風(fēng)險(xiǎn)因子。除促進(jìn)駐留膜腺再生之外，它還可W用于在與常規(guī)干細(xì)胞治療結(jié)合時(shí)增強(qiáng)并提 高移植的干細(xì)胞的再生功能。
【背景技術(shù)】
[0006] 人體代謝素亂，如I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征和膜島素抵抗是影響超過(guò) Ξ分之一的美國(guó)成年人的嚴(yán)重的健康疾病。雖然有效延緩發(fā)病，但是標(biāo)準(zhǔn)療法通常未能扭 轉(zhuǎn)運(yùn)些疾病的相關(guān)損傷。
[0007] 能夠促進(jìn)或輔助膜腺再生的化學(xué)制品、細(xì)胞因子/激素和干細(xì)胞或膜島移植已經(jīng) 用作糖尿病治療，W便通過(guò)增加內(nèi)源性膜島素分泌β細(xì)胞的數(shù)量或增強(qiáng)其功能來(lái)增加或 替代膜島素注射。 陽(yáng)00引 1型糖尿病和2型糖尿病的特征是漸進(jìn)式β細(xì)胞衰竭。到目前為止，干/祖細(xì)胞 移植是在嘗試修復(fù)膜島素分泌并且替代膜島素注射方面糖尿病晚期唯一可用的療法。然 而，除了倫理問(wèn)題，在干細(xì)胞的分離、維持、擴(kuò)增、供體-受體匹配和移植中的技術(shù)和安全挑 戰(zhàn)限制了運(yùn)些策略的療效。
[0009] 因此，需要用于如糖尿病的代謝素亂的安全、有效的治療方案，其可W扭轉(zhuǎn)膜腺損 傷并抑制運(yùn)些疾病的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 在至少一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減輕受試者中膜腺β細(xì)胞損傷癥狀 或治療其損傷的方法。該方法包括鑒別具有膜腺β細(xì)胞損傷的受試者的步驟。多輪膳食 方案施用于受試者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再進(jìn)食膳食，其中第一時(shí)間段提供 禁食模仿膳食并且第二時(shí)間段提供再進(jìn)食膳食。
[0011] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種減輕受試者中膜腺β細(xì)胞損傷癥狀或治療其 損傷的方法。該方法包括鑒別具有膜腺β細(xì)胞損傷和膜島素缺陷的受試者的步驟。確定 受試者的正常熱量攝取。多輪膳食方案施用于受試者。膳食方案包括施用禁食模仿膳食和 再進(jìn)食膳食，其中第一時(shí)間段（例如，2至6天）提供禁食模仿膳食并且第二時(shí)間段（例如， 7至85天）提供再進(jìn)食膳食。根據(jù)減少額外體重的需要，所述禁食模仿膳食提供小于受試 者的正常熱量攝取的約50%，所述禁食模仿膳食具有蛋白質(zhì)限制和糖限制，并且所述再進(jìn) 食提供所述受試者正常熱量攝取的60%至100%。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種減緩糖尿病的并發(fā)癥的方法。該方法包括鑒別 患有糖尿?。↖或II型）的受試者的步驟。給受試者提供多輪禁食模仿膳食（FMD)(每次 4至5天，1-12周）W促進(jìn)并發(fā)癥的減少和扭轉(zhuǎn)。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種減緩膜島素抵抗、膜島素缺陷和/或高血糖癥的 方法。該方法包括鑒別具有膜島素抵抗、膜島素缺陷和/或禁食高血糖癥糖尿病的受試者 的步驟。給受試者提供多輪禁食模仿膳食（FMD)(例如，每次4至5天，4-12周）W促進(jìn)并 發(fā)癥的減少。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種減緩代謝綜合癥的并發(fā)癥代謝綜合癥的方法。 該方法包括鑒別具有一個(gè)或多個(gè)代謝綜合癥并發(fā)癥/風(fēng)險(xiǎn)因子（例如，高血壓、高血糖癥、 腰部周圍過(guò)多的體脂肪、高膽固醇）的受試者的步驟。給受試者提供多輪禁食模仿膳食 (FMD)(每次4至5天，1-12周）W促進(jìn)并發(fā)癥的減少。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1:表1顯示適合人類受試者的禁食模仿膳食的卡路里概述。禁食模仿膳食 (化stingmimickingdiet,FMD)，P;rolon，在誘導(dǎo)禁食樣應(yīng)答的同時(shí)使?fàn)I養(yǎng)最大化。顯示了 5天膳食每天消耗的卡路里，W及每磅和每千克的體重調(diào)整的千卡數(shù)。5天膳食方案期間消 耗的卡路里的減少（Δ5-天）顯示為1)基于每天膳食2, 000卡路里，或2)基于分別對(duì)于 個(gè)人體重> 200、150-200和《150磅的2, 800、2, 400和2, 000卡路里膳食。
[0016] 圖2 :表2顯示對(duì)于適合180-200磅的人受試者的每膳食天的限定的常量營(yíng)養(yǎng) 素敞亮營(yíng)養(yǎng)素含量。用于5天FMD方案的每天的常量營(yíng)養(yǎng)素敞亮營(yíng)養(yǎng)素含量是基于平均 180-200磅的人。在第1天膳食的熱量攝取相比接下來(lái)的幾天（2-5)稍微下降，使得人體適 應(yīng)低卡路里消耗。呈現(xiàn)了由脂肪、碳水化合物（具體由糖）和蛋白質(zhì)為Prolon方案的每天 貢獻(xiàn)的卡路里％。
[0017] 圖3 :表3顯示在本發(fā)明的變型中對(duì)于適合180-200磅的人受試者的每一膳食天 限定的微量營(yíng)養(yǎng)素含量?；谄骄?80-200磅的人的5天FMD方案每天的微量營(yíng)養(yǎng)素含量。 基于2, 000卡路里膳食計(jì)算每日值的百分?jǐn)?shù)（％DV)。*對(duì)于一些微量營(yíng)養(yǎng)素，DV未限定； 顯示的值基于參考日攝取量（RDI)。 陽(yáng)01引 圖4 :1型糖尿病小鼠的禁食模仿膳食（FMD，如FMD1和FMD2小節(jié)中所述）。（A)患 有STZ誘導(dǎo)高血糖癥的小鼠的血糖水平。垂直虛線表示FMD的輪數(shù)。水平虛線表示健康對(duì) 照中血糖的水平。度）使用或不使用FMD的STZ治療的小鼠的血漿膜島素水平。水平虛線 表示健康對(duì)照中血漿膜島素的水平（1.81 + 0. 25ug/L)。（C)葡萄糖耐受性和膜島素耐受性 測(cè)試。給小鼠注射葡萄糖或膜島素，并且在60分鐘時(shí)間段內(nèi)測(cè)量血糖水平。（D)膜島素的 膜島的免疫巧光染色（亮區(qū)域）。在FMD組中，與AL組相比，存活（血糖正常）和未存活 (前期高血糖）的小鼠包含更多的膜島素分泌β細(xì)胞。巧)STZ治療小鼠的存活曲線。 陽(yáng)01W 圖5 :II型糖尿病小鼠。eprdb/db)的禁食模仿膳食（FMD)(如FMD1和FMD2小節(jié)所 述的FMD)。化Mb小鼠的（A)體重和度）血糖水平。8周大的化Mb小鼠任意進(jìn)食或按照FMD進(jìn)食。垂直虛線表示FMD的輪數(shù)。
[0020] 圖6 :前期糖尿病人受試者中禁食和禁食模仿膳食（如FMD1和FMD2小節(jié)中所述） 的效果。經(jīng)歷多輪FMD的前期糖尿病受試者的空腹血糖（FPG)水平。在非禁食階段和禁食 /膳食階段兩者中，在多輪禁食/膳食循環(huán)之后發(fā)現(xiàn)血糖減少。水平線表示用于鑒別前期糖 尿病的水平（FPG110-125mg/dl)。
[0021] 圖7 :禁食模仿膳食（FMD)的人適應(yīng)版本的實(shí)驗(yàn)方案。 陽(yáng)02引圖8提供了在接受FMD之前（A)和之后做的人受試者的空腹血糖的分布。 陽(yáng)02引圖9 :β調(diào)理素的循環(huán)水平（其圖示為引起膜腺β細(xì)胞再生）在FMD后再進(jìn)食時(shí) 升高。
[0024] 圖10 :示出與小鼠中自體免疫1型糖尿病相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子降低的FMD循環(huán)的圖 表。
【具體實(shí)施方式】
[00巧]根據(jù)需要，本文中公開(kāi)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】；然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，公開(kāi)的實(shí)施 方式僅僅是能夠W各種替代形式實(shí)施的本發(fā)明的典范。附圖未必按比例繪制；可能放大或 縮小一些特征W示出特定元件的細(xì)節(jié)。因此，本文公開(kāi)的具體結(jié)構(gòu)和功能細(xì)節(jié)不應(yīng)當(dāng)理解 成限制，而僅僅是用于教導(dǎo)技術(shù)人員W多樣化實(shí)施本發(fā)明的代表性依據(jù)。
[00%] 術(shù)語(yǔ)"千卡路里"（千卡）和"卡路里（Calorie)"指的是食物卡路里。術(shù)語(yǔ)"卡路 里（calorie)"指所謂的小卡路里。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"受試者"指的是人或動(dòng)物，包括所有的哺乳動(dòng)物，如靈長(zhǎng)類（尤其是高級(jí)靈 長(zhǎng)類）、綿羊、狗、曬齒類動(dòng)物（例如，小鼠或大鼠）、豚鼠、山羊、豬、貓、兔和牛。
[002引如本文所用術(shù)語(yǔ)"代謝綜合癥"是指增加受試者屯、血管疾病、中風(fēng)和II型糖尿 病的風(fēng)險(xiǎn)的一種疾病。該綜合征包括W下代謝風(fēng)險(xiǎn)因素：大腰圍、高血壓、高密度脂蛋白 (皿L)的低水平（< 40毫克/分升）和空腹血糖的高水平（或受試者用藥W治療高血糖水 平）。典型地，具有=個(gè)或更多運(yùn)些危險(xiǎn)因素的受試者被歸類為具有代謝綜合征的受試者。
[0029] 術(shù)語(yǔ)"空腹血糖水平"是指禁食8小時(shí)后受試者的血液中的葡萄糖水平。在人受 試者中，正常的空腹血糖血液水平小于100毫克/分升（例如，70至99毫克/分升）。
[0030] 縮寫： 陽(yáng)03U"STZ"是鏈脈佐菌素。 W巧 "FMD"是禁食模仿膳食。 陽(yáng)03引 "AL"是自由進(jìn)食。
[0034] 在一種實(shí)施方式中，提供了一種減輕受試者中膜腺β細(xì)胞損傷癥狀或治療其損 傷的方法。在運(yùn)方面，膜腺β細(xì)胞損傷包括β細(xì)胞損失、β細(xì)胞功能障礙或其組合。在本 實(shí)施方式的變型中，該方法用于治療或減輕I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征和膜島素 抵抗中的一種或多種癥狀。該方法包括鑒別具有膜腺β細(xì)胞損傷的受試者的步驟。受試 者的正常熱量攝取通常通過(guò)詢問(wèn)或從受試者的體重來(lái)確定。多輪膳食方案施用于受試者。 膳食方案包括施用禁食模仿膳食和再進(jìn)食膳食，其中第一時(shí)間段提供禁食模仿膳食并且第 二時(shí)間段提供再進(jìn)食膳食。
[0035] 禁食模仿膳食為受試者提供小于受試者正常熱量攝取的約50%。在變型中，禁食 模仿膳食設(shè)有蛋白質(zhì)限制和/或碳水化合物限制和/或糖限制。在一個(gè)有用的改良中，再進(jìn) 食提供受試者正常熱量攝取的60-100 %。在改良中，禁食模仿膳