使用巖藻糖類似物在體內(nèi)抑制蛋白質(zhì)巖藻糖基化的方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2010年8月5日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/371,116，的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的公開內(nèi)容通過引用納入本文。

背景技術(shù)：
L-巖藻糖是一種單糖，又名6-脫氧-L-半乳糖，是動物中的一些N-連接型與O-連接型多聚糖與糖脂的組分。(見Becker與Lowe，Glycobiology13:41R-51R(2003).)巖藻糖通常作為末端修飾添加至多聚糖，包括血型抗原，選擇素與抗體所接多聚糖。巖藻糖可以通過特異性巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶經(jīng)α(1,2)-、α(1,3)-、α(1,4)-與α(1,6)-連接結(jié)合到多聚糖上。α(1,2)-巖藻糖連接通常與H血型抗原相關(guān)聯(lián)。α(1,3)-與α(1,4)-巖藻糖連接與LewisX抗原的修飾相關(guān)聯(lián)。α(1,6)-巖藻糖連接與N-連接的N-乙酰葡萄糖胺(GlcNac)分子如在抗體中的那些分子相關(guān)聯(lián)。據(jù)信蛋白質(zhì)的巖藻糖基化在哺乳動物的發(fā)育過程中發(fā)揮作用。將FX基因靶向突變的小鼠純合子表現(xiàn)出多種異常，包括致死表型。也報道過小鼠自雜合體雜交種的恢復減弱。(Becker等人，MammalianGenome14：130-139(2003))。已提出異常的蛋白質(zhì)巖藻糖基化與人類疾病相關(guān)聯(lián)，包括在癌癥中的唾液酸化LewisX與唾液酸化Lewisy的上調(diào)。這些多聚糖是E-型和P-型選擇素分子的配體。據(jù)推測癌細胞上唾液酸化LewisX與唾液酸化Lewisy多聚糖的提高通過與內(nèi)皮上的E-型和P-型選擇素的相互作用來促進轉(zhuǎn)移。在風濕性關(guān)節(jié)炎的患者中也觀察到巖藻糖基化多聚糖增多。然而，目前還沒有已批準的針對蛋白巖藻糖基化水平的治療手段。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本文所述方法和組合物部分基于實施例中所示的出乎意料的結(jié)果，顯示出施用巖藻糖類似物的動物中蛋白質(zhì)巖藻糖基化減少?？贵w與其他蛋白質(zhì)的巖藻糖基化可以使用本文所述的巖藻糖類似物來調(diào)節(jié)。一方面，本發(fā)明提供在體內(nèi)產(chǎn)生去巖藻糖基化蛋白質(zhì)的方法和組合物。施用產(chǎn)巖藻糖類似物(如化學式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅵ)的蛋白質(zhì)如細胞表面蛋白質(zhì)于動物如哺乳動物，該動物的巖藻糖基化降低。巖藻糖基化的降低分別相對于未經(jīng)具有化學式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅵ的巖藻糖類似物處理的動物而言。在一相關(guān)方面，本發(fā)明提供在體內(nèi)產(chǎn)生核心巖藻糖基化降低的抗體和抗體衍生物的方法和組合物。施用巖藻糖類似物(如化學式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅵ)于動物，該動物產(chǎn)生出核心巖藻糖基化降低的抗體和抗體衍生物(即，N-糖苷連接型復合糖鏈的N-乙酰葡萄糖胺的巖藻糖基化降低，所述糖鏈通過糖鏈還原性末端的N-乙酰葡萄糖胺結(jié)合于Fc區(qū))。核心巖藻糖基化的降低分別相對于未經(jīng)具有化學式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅵ的巖藻糖類似物處理的動物而言。另一方面，本發(fā)明提供包含巖藻糖類似物并配制供施用于目標動物的藥物組合物。所述巖藻糖類似物可以配制供施用于目標動物以在體內(nèi)抑制或降低巖藻糖基化。本發(fā)明的上述與其他方面可通過參考以下詳細敘述、具體實施方式的非限制性實施例和附圖得以更全面地理解。附圖簡要說明圖1顯示使用施用巖藻糖類似物(通過腹腔注射)對抗體巖藻糖基化的影響。左圖顯示斑點印跡圖而右圖顯示坐標圖。斑點印跡蛋白點樣水平(左上圖)與巖藻糖特異性生物發(fā)光(左下圖)顯示抗體cAC10標準(下方的斑點印跡最左側(cè)虛線框與上方斑點印跡的對應列)，未經(jīng)處理的對照(下方的斑點印跡左起第二個虛線框與上方斑點印跡的對應列)，以及炔基巖藻糖(SGD-1887；下方的斑點印跡居中的虛線框長方形與上方斑點印跡的對應列)，過乙酸炔基巖藻糖(SGD-1890；下方的斑點印跡右起第二個虛線框與上方斑點印跡的對應列)，以及2-氟巖藻糖(SGD-2083；下方的斑點印跡最右側(cè)的虛線框與上方斑點印跡的對應列)。在校正點樣水平后，巖藻糖基化的百分率顯示在右側(cè)坐標圖中。圖2顯示通過飲用水給予巖藻糖類似物對于抗體核心巖藻糖基化的影響。坐標圖顯示由氣相色譜(GC)測定的抗體巖藻糖基化的百分率：圖A與B顯示分離自處理組的抗KLH-抗體(Ab)的巖藻糖基化水平，而圖C與D則顯示其余IgG抗體(非-KLH-特異性)的巖藻糖基化的水平。圖A與C顯示使用純化抗體的標準曲線(0-100%巖藻糖基化)確定的各動物的巖藻糖基化百分率。圖B與D以相對未經(jīng)處理的對照組均值的百分率顯示處理組的巖藻糖基化水平。圖3顯示通過飲用水給予巖藻糖類似物對于抗體核心巖藻糖基化的影響。圖中顯示非-KLH-特異性抗體的巖藻糖基化水平。顯示蛋白點樣水平(左上圖)與巖藻糖特異性生物發(fā)光(左下圖)的斑點印跡，分別為抗體cAC10標準(上方與下方的斑點印跡，最左側(cè)框)，未經(jīng)處理的對照組(上方與下方的斑點印跡，左起第二個(上方)及右側(cè)框)，以及2-氟巖藻糖(上方與下方的斑點印跡，左起第二個(下方)以及右起第二個框(上方與下方的))。在校正點樣水平后，巖藻糖化的百分率顯示在右側(cè)坐標圖中。圖4顯示通過飲用水給予不同劑量2-氟巖藻糖對抗體核心巖藻糖基化的影響。斑點印跡顯示蛋白點樣水平(左)與巖藻糖特異性生物發(fā)光(中)，分別是未經(jīng)處理的對照組和1，10，與100毫摩爾SGD-2083(如圖所示)。與未經(jīng)處理組相比的巖藻糖化的百分率顯示在右側(cè)坐標圖中。圖5顯示給予2-氟巖藻糖對循環(huán)白細胞與嗜中性粒細胞的影響。圖A，從個體小鼠采集血樣，在血細胞計數(shù)器上使用Turk溶液排除紅細胞來計數(shù)確定白細胞數(shù)。圖B，為確定嗜中性粒細胞數(shù)，通過流式細胞術(shù)來測定Gr-1+的白細胞百分率，并用于(A)中測定的細胞總數(shù)。圖C，從個體小鼠采集了淋巴結(jié)庫，制備單細胞懸液，并用血細胞計數(shù)器計數(shù)。符號代表個體小鼠(每組n=3；菱形，未經(jīng)處理；方形，1毫摩爾2-氟巖藻糖(SGD-2083)；三角形，10毫摩爾2-氟巖藻糖；圓形，100毫摩爾2-氟巖藻糖)。圖6顯示給予2-氟巖藻糖對于E-選擇素結(jié)合嗜中性粒細胞的影響。圖A，使用流式細胞術(shù)鑒定嗜中性粒細胞的示例。細胞根據(jù)前向角散射和側(cè)向角散射來門控以納入活的白細胞，然后將結(jié)果用描述Gr-1染色的直方圖表示以鑒定嗜中性粒細胞。門控選出陽性細胞，確定陽性細胞的百分比(用于圖5B中的細胞計數(shù))，此門控應用于(B)的直方圖中。圖B，E-選擇素結(jié)合來自未經(jīng)處理的動物(左)和口服給予100毫摩爾2-氟巖藻糖(SGD-2803)的動物(右)的嗜中性粒細胞的示例。灰色的直方圖顯示E-選擇素的結(jié)合而虛線顯示僅二級試劑的結(jié)合。針對E-選擇素的結(jié)合測定熒光強度的幾何平均值。圖C，對(B)中各動物測定E-選擇素結(jié)合的幾何平均熒光強度，并在組間比較(每組n=3；誤差線表示標準差)。圖7顯示用某些巖藻糖類似物培養(yǎng)細胞系對蛋白質(zhì)巖藻糖基化的影響。檢測了細胞系LS174T，PC-3，Ramos，HL-60cy與Caki-1。圖8顯示給予巖藻糖類似物對小鼠腫瘤異種移植模型的影響。圖A-E分別顯示使用LS174T，PC-3，Ramos，HL-60cy與Caki-1細胞系(經(jīng)過2-氟巖藻糖(SGD-2803)預處理)的小鼠腫瘤異種移植模型中的結(jié)果。圖F顯示使用未經(jīng)處理LS174T細胞系的小鼠腫瘤異種移植模型中的結(jié)果。圖9顯示腫瘤疫苗模型的研究計劃(圖A)與結(jié)果(圖B)，該模型基于使用滅活的A20鼠淋巴瘤細胞進行預免疫，然后在給予或不給予巖藻糖類似物(2-氟巖藻糖)的情況下使用活性A20細胞進行攻擊。具體實施方式定義術(shù)語“抗體”指(a)免疫球蛋白多肽和免疫球蛋白多肽的免疫活性部分，即，免疫球蛋白家族的多肽，或其片段，它們包含能免疫特異性結(jié)合特定抗原的抗原結(jié)合位點，并具有含復合N-糖苷連接型糖鏈的Fc結(jié)構(gòu)域，或(b)這些免疫球蛋白多肽多肽或片段能免疫特異性結(jié)合所述抗原的保守取代衍生物?？贵w概述于，例如，Harlow與Lane，Antibodies：ALaboratoryManual(抗體：實驗室手冊)(冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1988年)?！翱贵w衍生物”指上文所定義的抗體(包括抗體片段)或抗體的包含復合N-糖苷連接型糖鏈的Fc結(jié)構(gòu)域或區(qū)域，通過共價結(jié)合通常不與抗體或Fc結(jié)構(gòu)域或區(qū)域相關(guān)聯(lián)的異源分子而被修飾，例如，通過結(jié)合異源多肽(例如，異源蛋白的配體結(jié)合域)，或通過糖基化(核心巖藻糖基化除外)，去糖基化(非核心巖藻糖基化除外)，乙?；姿峄?，或其他修飾。術(shù)語“單克隆抗體”指抗體源于單一細胞克隆，包含任何真核或原核細胞克隆，或噬菌體克隆，而并非指其產(chǎn)生方法。因此，術(shù)語“單克隆抗體”不僅限于通過雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的抗體。術(shù)語“Fc區(qū)”指抗體的恒定區(qū)，例如，CH1-鉸鏈-CH2-CH3結(jié)構(gòu)域，可選具有CH4結(jié)構(gòu)域，或是此類Fc區(qū)的保守取代衍生物。術(shù)語“Fc結(jié)構(gòu)域”指抗體的恒定結(jié)構(gòu)域，例如，CH1，鉸鏈，CH2，CH3，或CH4域，或此類Fc結(jié)構(gòu)域的保守取代衍生物?！翱乖笔悄撤N抗體或抗體衍生物特異性結(jié)合的分子。術(shù)語“特異性結(jié)合”與“特異性結(jié)合于”指抗體或抗體衍生物將以高度選擇性方式結(jié)合其相應的靶抗原而不結(jié)合眾多其它抗原。通常，抗體或抗體衍生物結(jié)合的親和力至少1×10-7M，并優(yōu)選1×10-8M到1×10-9M，1×10-10M，1×10-11，或1×10-12M，并且與預定抗原結(jié)合的親和力至少兩倍于其結(jié)合預定抗原以外的非特異性抗原或密切相關(guān)抗原(例如，BSA，酪蛋白)的親和力。術(shù)語“抑制”或“對……的抑制”指以可檢測量減弱，或完全阻止。除非上下文另有說明，本文所用“炔基巖藻糖過乙酸酯”指在R1-4位(參見下文式Ⅰ與Ⅱ)帶有乙酸基團的炔基巖藻糖(5-乙炔基阿拉伯糖)的任意或所有形式，包括6-乙炔基-四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基-四乙酸酯，包含(2S,3S,4R,5R,6S)與(2R,3S,4R,5R,6S)異構(gòu)體，和5-((S)-1-羥丙基-2-炔基)-四氫呋喃-2,3,4-三基-四乙酸酯，包含(2S,3S,4R,5R)和(2R,3S,4R,5R)異構(gòu)體，以及醛糖形式。術(shù)語“炔基巖藻糖三乙酸酯”“炔基巖藻糖二乙酸酯”及“炔基巖藻糖單乙酸酯”分別表示炔基巖藻糖的三-，二-，和單-乙酸酯形式。除非上下文另有說明，術(shù)語“烷基”指具有1至20個碳原子(以及其間的碳原子數(shù)范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)的未取代的飽和直鏈或支鏈烴類，除非另有特指。優(yōu)選1至3個，1至8個或1至10個碳原子的烷基基團。烷基基團的示例有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，和3,3-二甲基-2-丁基。烷基基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時可被一個或多個基團取代，優(yōu)選1至3個基團(以及選自鹵族的任何附加取代)包括但不限于：鹵素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，=O，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN；其中各R’獨立地選自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。除非本文另有說明，術(shù)語“烯基”與“炔基”指具有2至20個碳原子(以及其間的碳原子數(shù)范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)的未取代或可選被取代(有標明)的直鏈或支鏈碳鏈，優(yōu)選碳原子數(shù)從2至3個，2至4個，2至8個，或2至10個。烯基鏈在鏈中具有至少一個雙鍵而炔基鏈在鏈中具有至少一個三鍵。烯基基團的示例包括但不限于，亞烷基或乙烯基，烯丙基，-1烯丁基，-2烯丁基，-異丁烯基，-1戊烯基，-2戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2甲基2丁烯基，和-2,3二甲基2丁烯基。炔基基團的示例包括但不限于，炔類，炔丙基，乙炔基，丙炔基，-1丁炔基，-2丁炔基，-1戊炔基，-2戊炔基，和-3甲基1丁炔基。烯基與炔基基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時可被一個或多個基團取代，優(yōu)選1至3個基團(以及選自鹵族的任何附加取代)，包括但不限于：鹵素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，=O，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2與-CN；其中各R’獨立地選自-H，-C1-C8烷基，-C2-C烯基，-C2-C8炔基或芳基。除非本文另有說明，術(shù)語“亞烷基”指具有1至20個碳原子(以及其間的碳原子數(shù)范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)，優(yōu)選具有1至8或1至10個碳原子，并具有通過除去母體乙烯的同一碳原子或兩個不同碳原子上的兩個氫原子而獲得兩個單價基團中心的未被取代的飽和的支鏈或直鏈烴基。典型亞烷基包括但不限于，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基，亞癸基，1，4-環(huán)亞己基等。亞烷基基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時可被一個或多個基團取代，優(yōu)選1至3個基團(以及選自鹵素的任何附加取代)，包括但不限于：鹵素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，=O，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2與-CN；其中各R’獨立地選自H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基。術(shù)語“亞烯基”指烯基(如上所述)的不飽和的支鏈或直鏈或環(huán)狀的烴類基團，且具有通過除去母體烯烴的同一碳原子或兩個不同碳原子上的兩個氫原子而獲得兩個單價的基團中心。如上文針對烯基所述，“亞烯基”基團可以指未取代的或可選被取代的(有標明)。在一些實施方式中，“亞烯基”基團未被取代。術(shù)語“亞炔基”指炔基(如上所述)的不飽和的支鏈或直鏈或環(huán)狀的烴類基團，且具有通過除去母體炔烴的同一碳原子或兩個不同碳原子的兩個氫原子而獲得兩個單價的基團中心。如上文針對炔基所述，“亞炔基”基團可以指未取代的或可選被取代的(有標明)。在一些實施方式中，“亞炔基”基團未被取代。除非本文另有說明，術(shù)語“芳基”指6至20個碳原子(以及其間的碳原子數(shù)范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)的被取代的或未被取代的單價芳香族烴基團，通過除去母體芳香族環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上的一個氫原子而獲得。一些芳基基團在示例性結(jié)構(gòu)中表示為“Ar”。典型芳基基團包括但不限于，源自苯，被取代的苯，苯基，萘，蒽，聯(lián)苯等。芳基基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時可被一個或多個基團取代，優(yōu)選1至5個基團，甚至1至2個基團，包括但不限于：鹵素，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，-NO2，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2與-CN；其中各R’獨立地選自H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。除非本文另有說明，術(shù)語“雜環(huán)”指具有從3至7，或3至10個環(huán)原子(也稱為環(huán)成員)的被取代的或未被取代的單環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)原子是選自N，O，P或S的雜原子(以及其間的碳原子和雜原子的范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)。所述雜合可以具有獨立選自N，O，P或S的1-4個雜原子。雜環(huán)中的一個或多個N，O或S原子可被氧化。單環(huán)的雜環(huán)優(yōu)選具有3-7個環(huán)成員(例如，2-6個碳原子和獨立選自N，O，P或S的1-3個雜原子)。包含雜原子的環(huán)可以是芳環(huán)或非芳環(huán)。除非另外指出，雜環(huán)在能產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上連接其側(cè)基。雜環(huán)的描述見Paquette“PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry”(現(xiàn)代雜環(huán)化學原理)(W.A.Benjamin，紐約，1968)，特別是第1，3，4，6，7和9章；“TheChemistryofHeterocyclicCompounds，AseriesofMonographs”(雜環(huán)化合物化學叢書)(紐約約翰韋利森出版社(JohnWiley&Sons)，1950至今)，特別是第13，14，16，19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.82:5566(1960)。“雜環(huán)”基團的示例包括但不限于吡啶基，二氫吡啶基，四氫吡啶基(哌啶基)，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，巖藻糖基，氮丙啶基(azirdinyl)，氮雜環(huán)丁基(azetidinyl)，環(huán)氧乙基，環(huán)氧丙基和四氫呋喃基。雜環(huán)基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時可被一個或多個基團取代，優(yōu)選1至2個基團，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，鹵素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2與-CN；其中各R’獨立地選自H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基。示例性但非限制性的，碳鍵雜環(huán)可以在以下位置成鍵：吡啶的2、3、4、5或6號位；噠嗪的3、4、5或6號位；嘧啶的2、4、5或6號位；吡嗪的2、3、5或6號位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯的2、3、4或5號位；唑、咪唑、噻唑的2、4或5號位；異唑、吡唑或異噻唑的3、4或5號位；氮丙啶的2或3號位；或氮雜環(huán)丁烷的2、3或4號位。示例性的碳鍵合雜環(huán)可包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。示例性但非限制性的，氮鍵雜環(huán)可以在以下位置成鍵：氮丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、或1氫-吲唑的1號位；異吲哚或異吲哚啉的2號位；和嗎啉的4號位。更典型地，氮鍵雜環(huán)包括1-氮丙環(huán)基，1-氮雜環(huán)丁基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，和1-哌啶基。除非本文另有說明，術(shù)語“碳環(huán)”指具有3至6個環(huán)原子(以及其間的碳原子數(shù)范圍和具體數(shù)量的所有組合與再組合)的被取代的或未被取代的，飽和的或不飽和的非芳香族單環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中所有的環(huán)原子都是碳原子。碳環(huán)基團，無論是單獨還是作為另一基團的一部分，在被取代時，舉例而言可被以下的一個或多個基團，優(yōu)選1或2個基團(以及選自鹵素的任何附加取代基)取代，包括但不限于：鹵素，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，=O，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2與-CN；其中各R’獨立地選自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。單環(huán)的碳環(huán)取代基的示例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己-1-烯基，1-環(huán)己-2-烯基，1-環(huán)己-3-烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，-1,3-環(huán)己基二烯基，-1,4-環(huán)己基二烯基，-1,3-環(huán)庚基二烯基，-1,3,5-環(huán)庚基三烯基，和-環(huán)辛基二烯基。在任何組成部分或任何分子式中，當任何變量出現(xiàn)多次時，它每次出現(xiàn)時的定義相互獨立。取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是可容許的。除非本文另有說明，連字符(-)標明與側(cè)基分子的連接點。因此，術(shù)語“-(C1-C10亞烷基)芳基”或“-C1-C10亞烷基(芳基)”指如本文定義的C1-C10亞烷基基團，其中所述亞烷基基團通過其任意一個碳原子連接側(cè)基分子并且與所述亞烷基基團中的碳原子成鍵的一個氫原子被如本文所定義的芳基替換。當特定基團“被取代”時，所述基團可具有獨立選自取代基列表的一個或多個取代基，優(yōu)選一至五個取代基，更優(yōu)選一至三個取代基，最優(yōu)選一至二個取代基。然而，所述基團通?？梢跃哂羞x自鹵素的任意數(shù)量的取代基。根據(jù)發(fā)明人意圖，對分子的特定位置的任意取代基或變量的定義應獨立于它在該分子其它位置的定義。應理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇本發(fā)明所述化合物上的取代基和取代方式，以提供有活性且化學穩(wěn)定并易于用本領(lǐng)域中已知技術(shù)和本文所述方法合成的化合物。術(shù)語“藥學上可接受的”指經(jīng)聯(lián)邦政府或州政府監(jiān)管機構(gòu)批準或列入美國藥典或其他被公認的藥典中的，用于動物，或具體是用于人的。術(shù)語“藥學相容成分”指巖藻糖可與之一同給予的藥學上可接受的稀釋劑、輔料、賦形劑，或載劑。“小的吸電子基團”指在取代基連接位點處，相比例如氫原子或羥基或相對位于巖藻糖中該位點的取代基而言具有更強的電負性的任意取代基。通常，所述小的吸電子基團具有10個或更少的原子(氫原子除外)并且包含基團如硝基；氰基與氰烷基(例如，-CH2CH2CN)；鹵素；乙炔或其他炔烴或鹵代炔烴(例如(-C≡CCF3)；烯烴或鹵代烯烴；丙二烯類；羧酸酯、酯類、酰胺類及其鹵代形式；磺酸鹽或酯和膦酸鹽或酯、酯類、酰胺類及其鹵代形式；鹵代烷基基團(例如，-CF3，-CHF2，-CH2CF3)，?；望u代?；鶊F(例如，-C(O)CH3與-C(O)CF3)；烷基磺酰基與鹵代烷基磺?；?例如，-S(O)2烷基與-S(O)2鹵代烷基)；芳氧基(例如，苯氧基和被取代的苯氧基)；芳烷氧基(例如，芐氧基和被取代的芐氧基)；和環(huán)氧乙烷。小的吸電子基團優(yōu)選具有8個、7個、6個或更少的原子(氫原子除外)。巖藻糖類似物通常實質(zhì)上不含不需要的污染物。這意味著所述類似物通常純度至少約50%w/w(重量/重量)，同時還實質(zhì)上不含干擾蛋白與其他污染物。試劑純度有時至少約80%w/w，更優(yōu)選至少90%w/w或約95%w/w。使用常規(guī)純化技術(shù)，可以獲得至少99%w/w的均質(zhì)產(chǎn)物。概述本發(fā)明提供在動物個體內(nèi)降低蛋白質(zhì)巖藻糖基化的方法與組合物。所述方法的提出部分是基于實施例中顯示的意外結(jié)果，即，將巖藻糖類似物給予對象(例如，哺乳動物)導致抗體或者抗體衍生物的核心巖藻糖基化降低，且其他蛋白的巖藻糖基化也降低。就蛋白質(zhì)而言的“巖藻糖基化降低”通常指降低多聚糖上通過α(1,2)-、α(1,3)-、α(1,4)-、α(1,6)-連接的巖藻糖加成。就抗體而言的“核心巖藻糖基化”指將巖藻糖加成(“巖藻糖基化”)到抗體的N-連接型多聚糖的還原性末端處的N-乙酰葡萄糖胺(“GlcNAc”)上。就抗體而言的“核心巖藻糖基化降低”指連接于抗體的N-連接型多聚糖的還原性末端處N-乙酰葡萄糖胺(“GlcNAc”)上的巖藻糖比未經(jīng)處理的動物減少。本文所述的多個方面中，接受巖藻糖類似物給予的動物通常是哺乳動物，優(yōu)選為人類。因此，本發(fā)明還提供用于降低哺乳動物如人類中的蛋白質(zhì)巖藻糖基化的方法和組合物。在其他方面，提供巖藻糖類似物和藥學賦形劑的適于給予動物的藥物組合物，其中將有效量的巖藻糖類似物與所述賦形劑混合在一起。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物為干燥形式(例如，凍干的)，可選地帶有能提高所述組合物的穩(wěn)定性以供長期貯存的穩(wěn)定劑。在一些實施方式中，巖藻糖類似物與藥學賦形劑的藥物組合物配制成供動物給藥。在一些進一步實施方式中，巖藻糖類似物與藥學賦形劑的藥物組合物配制成供人類給藥。在一些實施方式中，結(jié)合于抗體的Fc區(qū)(或結(jié)構(gòu)域)的復合N-糖苷連接型糖鏈的巖藻糖基化被降低。如本文所用，“復合N-糖苷連接型糖鏈”通常結(jié)合于天冬酰胺297(按Kabat編號系統(tǒng)編號)結(jié)合，盡管復合N-糖苷連接型糖鏈也可連接于其它天冬酰胺殘基上。如本文所述，復合N-糖苷連接型糖鏈具有雙觸角型復合糖鏈，主要具有如下結(jié)構(gòu)：其中±指可以含有也可以缺失該糖分子，而數(shù)字表明了糖分子之間的連接的位置。在上述結(jié)構(gòu)中，糖鏈與天冬酰胺結(jié)合的末端叫做還原性末端(右側(cè))，而另一側(cè)叫做非還原性末端。巖藻糖通常結(jié)合于還原性末端的N-乙酰葡萄糖胺(“GlcNAc”)，通常通過α1,6鍵(GlcNAc的6-位結(jié)合巖藻糖的1-位)。“Gal”指半乳糖，而“Man”指甘露糖?！皬秃螻-糖苷連接型糖鏈”排除在核心結(jié)構(gòu)的非還原性末端處僅納入甘露糖的高甘露糖型糖鏈，但包括1)復合型糖鏈，其核心結(jié)構(gòu)的非還原性末端一側(cè)具有一個或者多個半乳糖-N-乙酰葡萄糖胺(也稱為“gal-GlcNAc)分支，并且Gal-GlcNAc的非還原性末端一側(cè)可選具有唾液酸、截開型N-乙酰葡萄糖胺或者類似結(jié)構(gòu)；或者2)雜合型，其核心結(jié)構(gòu)的非還原性末端一側(cè)同時具有高甘露糖N-糖苷連接型糖鏈和復合N-糖苷連接型糖鏈。在一些實施方式中，“復合N-糖苷連接型糖鏈”包含復合型，其核心結(jié)構(gòu)的非還原性末端具有零個，一個或者多個半乳糖-N-乙酰葡萄糖胺(也稱為“gal-GlcNAc)的分支并且Gal-GlcNAc的非還原性末端一側(cè)可選還具有唾液酸、截開型N-乙酰葡萄糖胺或者類似結(jié)構(gòu)，但是排除具有高甘露糖成分的糖鏈。根據(jù)本發(fā)明的方法，在給予巖藻糖類似物后，通常只有少量巖藻糖會被納入糖鏈(例如，多聚糖或者復合N-糖苷連接型糖鏈)。例如，在不同實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，所述動物(例如，哺乳動物如人類)血清中，低于約60%，低于約50%、低于約40%、低于約30%、低于約20%、低于約15%、低于約10%、低于約5%或者低于約1%的抗體被核心巖藻糖基化。在一些實施方式中，與未經(jīng)巖藻糖類似物處理的動物相比，動物血清中的抗體實質(zhì)上未被(例如，低于0.5%)核心巖藻糖基化。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)中就巖藻糖基化細胞表面蛋白質(zhì)而言，蛋白質(zhì)巖藻糖基化降低，程度約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%或者約1%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)中就巖藻糖基化細胞表面蛋白而言，通過α(1,2)-連接的蛋白質(zhì)巖藻糖基化降低，程度約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%或者約1%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)中就巖藻糖基化細胞表面蛋白而言，通過α(1,3)-連接的蛋白質(zhì)巖藻糖基化降低，程度約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%或者約1%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)中就巖藻糖基化的細胞表面蛋白而言，通過α(1,4)-連接的蛋白質(zhì)巖藻糖基化降低，程度約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%或者約1%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)中就巖藻糖基化的細胞表面蛋白而言，通過α(1,6)-連接的蛋白質(zhì)巖藻糖基化降低，程度約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%或者約1%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)血清中白細胞的巖藻糖基化降低，程度至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約15%、至少約10%或者至少約5%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)血清中白細胞通過α(1,3)-連接的巖藻糖基化降低，程度至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約15%、至少約10%或者至少約5%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)血清中白細胞通過α(1,4)-連接的巖藻糖基化降低，程度至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約15%、至少約10%或者至少約5%。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，動物(例如，哺乳動物如人)血清中抗體的巖藻糖基化降低，程度至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約15%、至少約10%或者至少約5%。在某些實施方式中，只有少量的巖藻糖類似物(或所述巖藻糖類似物的代謝物或者產(chǎn)物)被納入所述抗體、抗體衍生物的多聚糖(例如所述復合N-糖苷連接型糖鏈)或者其他蛋白質(zhì)的多聚糖。例如，在不同實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，低于約60%，低于約40%，低于約30%，低于約20%，低于約15%，低于約10%，低于約5%或者低于約1%的巖藻糖類似物(或所述巖藻糖類似物的代謝物或者產(chǎn)物)被納入所述動物血清中抗體的多聚糖上。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，低于約60%，低于約40%，低于約30%，低于約20%，低于約15%，低于約10%，低于約5%或者低于約1%的巖藻糖類似物(或所述巖藻糖類似物的代謝物或者產(chǎn)物)被納入動物的細胞表面蛋白的多聚糖上。在一些實施方式中，與未接受巖藻糖類似物的動物相比，低于約60%，低于約40%，低于約30%，低于約20%，低于約15%，低于約10%，低于約5%或者低于約1%的巖藻糖類似物(或所述巖藻糖類似物的代謝物或者產(chǎn)物)被納入動物血清中白細胞的多聚糖上。巖藻糖類似物本發(fā)明所述方法的合適巖藻糖類似物(下文分別定為化學式Ⅰ、II、III、IV、V和VI)是能以有效量安全給予動物來抑制抗體或者抗體衍生物的復合N-糖苷連接型糖鏈的核心巖藻糖基化的那些巖藻糖類似物。巖藻糖類似物在已出版的美國專利申請2009-0317869中有描述，其在體外降低宿主細胞所產(chǎn)生的抗體或者抗體衍生物的復合N-糖苷連接型糖鏈的巖藻糖納入。巖藻糖類似物可以通過胃腸道外、口服或其它合適的給藥方式給予動物(例如，哺乳動物)。在一些實施方式中，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)抑制巖藻糖補救中的酶。(如本文所述，胞內(nèi)代謝物可以是例如GDP-修飾的類似物或者完全或部分脫酯的類似物。產(chǎn)物可以是例如完全或部分脫酯的類似物。)例如，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)可以抑制巖藻糖激酶或GDP-巖藻糖-焦磷酸化酶的活性。在一些實施方式中，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)抑制巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(例如，1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶，1,3-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶，1,4-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶，或者1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(例如，F(xiàn)UT8蛋白))。在一些實施方式中，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)可抑制巖藻糖從頭合成通路中的酶的活性。例如，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)可抑制GDP-甘露糖4,6-脫水酶或/或GDP-巖藻糖合成酶的活性。在一些實施例中，巖藻糖類似物(或者所述巖藻糖類似物的胞內(nèi)代謝物或產(chǎn)物)可抑制巖藻糖轉(zhuǎn)運蛋白(例如，GDP-巖藻糖轉(zhuǎn)運蛋白)。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有以下化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)：或者所述類似物的生物學上可接受的鹽類或溶劑化物，其中化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)各自可以是α或者β異頭物或是對應的醛糖形式。在上述化學式中，R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))，-OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3，-OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3，-O-三-C1-C3烷基甲硅烷基，-OC1-C10烷基，-OCH2OC(O)烷基，-OCH2OC(O)烯基，-OCH2OC(O)炔基，-OCH2OC(O)芳基，-OCH2OC(O)雜環(huán)，-OCH2OC(O)O烷基，-OCH2OC(O)O烯基，-OCH2OC(O)O炔基，-OCH2OC(O)O芳基，-OCH2OC(O)O雜環(huán)，其中各n是獨立選自0-5的整數(shù)；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，-CHX2(其中各X是F，Br或者Cl)和甲基環(huán)氧乙烷(methoxiran)。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中，R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3，-OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3，-O-三-C1-C3甲硅烷基，-OC1-C10烷基，-OCH2OC(O)烷基，-OCH2OC(O)O烷基，-OCH2OC(O)芳基，和-OCH2OC(O)O芳基，其中各n是獨立選自0-5的整數(shù)；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，-CHX2(其中各X是F，Br或者Cl)和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，-CHX2(其中各X是F，Br或者Cl)和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-O-三-C1-C3甲硅烷基，-OC1-C10烷基；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是Br，Cl或者I)，和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OCH2OC(O)烷基，-OCH2OC(O)烯基，-OCH2OC(O)炔基，-OCH2OC(O)芳基，-OCH2OC(O)雜環(huán)，-OCH2OC(O)O烷基，-OCH2OC(O)O烯基，-OCH2OC(O)O炔基，-OCH2OC(O)O芳基，-OCH2OC(O)O雜環(huán)；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，-CHX2(其中各X是F，Br或者Cl)和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-CH2F，-CH2I，-CH2Br，和-CH2Cl。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-CHF2，-CHBr2，和-CHCl2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，和-CH2C≡CH。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組-C≡CH，-C≡CCH3，-(CH2)n(CN)(其中n=0或1)和-C(O)OCH3。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2CN和-C(O)OCH3。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH(OAc)CH3，-CH2CN，和-C(O)OCH3。在異些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R5如本文中所定義，并且R1至R4各自為羥基或者-OC(O)C1-C10烷基。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R5如本文中所定義，并且R1至R4各自為羥基或者-OAc。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH(OAc)CH3，-CH2CN，-C(O)OCH3，-CH2F與-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH(OAc)CH3，-CH2CN，-C(O)OCH3，-CH2F與-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5選自下組：-C≡CH，-CH2F與-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5選自下組：-C≡CH，-CH2F與-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5為-C≡CH。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5為-C≡CH。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5為-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5為-CHF2。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自為-OH或是選自下組的酯，包括：-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))，-OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3(其中n為0-5)，-OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3(其中n為0-5)；并且R5選自下組：-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，-CHX2(其中各X是F，Br或者Cl)和甲基環(huán)氧乙烷。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5為-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5為-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OC(O)C1-C10烷基；并且R5為-CH2Br。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物具有化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)，其中R1至R4各自獨立地選自：-OH和-OAc；并且R5為-CH2Br。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物的分子量低于2000道爾頓。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物的分子量低于1000道爾頓。在一些實施方式中，R5未被取代。在一些實施方式中，各R1至R4未被取代。在一些實施方式中，R5不是酮(-C(O)烷基)。在一些實施方式中，R5不是-CH(CH3)OAc。在一些實施方式中，當各R1至R4是-OAc時，R5不是-CH(CH3)OAc。在一些實施方式中，R5不是-C≡CH。在一些實施方式中，當任何R1至R4是-OAc的時候，R5不是-C≡CH。在一些實施方式中，當任何R1至R4是-OC(O)烷基的時候，R5不是-C≡CH。在一些實施方式中，各R1至R4是-OC(O)烷基的時候，R5不是-C≡CH。在一些實施方式中，當各R1至R4是-OH的時候，R5不是-C≡CH。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物是炔基巖藻糖過乙酸酯。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物是炔基巖藻糖三乙酸酯。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物是炔基巖藻糖二乙酸酯。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物是炔基巖藻糖過乙酸酯，炔基巖藻糖三乙酸酯與炔基巖藻糖二乙酸酯的混合物。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物是炔基巖藻糖過乙酸酯，炔基巖藻糖三乙酸酯，炔基巖藻糖二乙酸酯與炔基巖藻糖單乙酸酯的混合物。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物不是巖藻糖。在一些實施方式中，所述巖藻糖類似物不是炔基巖藻糖過乙酸酯。在一些實施方式中，巖藻糖類似物不是半乳糖或者L-半乳糖。在另一組實施方式中，所述巖藻糖類似物具有以下化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)：或者其生物學上可接受的鹽或溶劑化物，其中各化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)可以是α或者β異頭物或是相應的醛糖形式；并且式中，R1至R4各自獨立地選自下組：氟，氯，-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))，-OCH2OC(O)烷基，-OCH2OC(O)O烷基，-OCH2OC(O)芳基，-OCH2OC(O)O芳基，-OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3，-OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3，-O-三-C1-C3烷基甲硅烷基與-OC1-C10烷基，其中各n是獨立選自0-5的整數(shù)；并且各R2a至R3a獨立地選自下組：H，F(xiàn)與Cl；R5選自下組：-CH3，-CHF2，-CH=C=CH2，-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-C(O)OCH3，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是F，Br，Cl或者I)，和甲基環(huán)氧乙烷；其中，R5不是-CH=C=CH2、-CH2F、-CHF2時，R1，R2，R3，R2a與R3a其中至少一個是氟或者氯。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1為F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R2為F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R3為F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1與R2各為F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R2與R2a各為F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OC(O)C1-C10烷基；R2為F；并且R5為-CH3。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OAc；R2為F；并且R5為-CH3。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OC(O)C1-C10烷基；R2為F；R2a與R3a各為H；并且R5為-CH3。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OAc；R2為F；R2a與R3a各為H；并且R5為-CH3。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R2，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OC(O)C1-C10烷基；R2a與R3a分別為H；并且R5為-CHF2。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R2，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OAc；R2a與R3a各為H；并且R5為-CHF2。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R2，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OC(O)C1-C10烷基；R2a與R3a各為H；并且R5為-CH2F。在化學式(Ⅲ)或(Ⅳ)的一些實施方式中，R1，R2，R3與R4各自獨立地選自：-OH與-OAc；R2a與R3a各為H；并且R5為-CH2F。在另一組實施方式中，所述巖藻糖類似物具有以下化學式(Ⅴ)或(Ⅵ)：或是其生物學上可接受的鹽或溶劑化物，其中各化學式(Ⅴ)或(Ⅵ)可以是α或者β異頭物或是相應的醛糖形式；并且式中，每個R1，R2，R2a，R3，R3a，R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基，-OC(O)C2-C10烯基，-OC(O)C2-C10炔基，-OC(O)芳基，-OC(O)雜環(huán)，-OC(O)C1-C10亞烷基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞烯基(芳基)，-OC(O)C2-C10亞炔基(芳基)，-OC(O)C1-C10亞烷基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞烯基(雜環(huán))，-OC(O)C2-C10亞炔基(雜環(huán))，-OCH2OC(O)烷基，-OCH2OC(O)O烷基，-OCH2OC(O)芳基，-OCH2OC(O)O芳基，-OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3，-OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3，-O-三-C1-C3烷基甲硅烷基，-OC1-C10烷基，和小的吸電子基團，其中各n是獨立地選自0-5的整數(shù)；R5選自下組：-CH3，-CHX2-CH2X，被鹵素取代的或者未被取代的-CH(X’)-C1-C4烷基，被鹵素取代的或者未被取代的-CH(X’)-C2-C4烯基，被鹵素取代的或者未被取代的-CH(X’)-C2-C4炔基，-CH=C(R10)(R11)，-C(CH3)=C(R12)(R13)，-C(R14)=C=C(R15)(R16)，被甲基或鹵素取代的或者未被取代的-C3碳環(huán)，被甲基或鹵素取代的或者未被取代的-CH(X’)-C3碳環(huán)，被甲基或鹵素取代的或者未被取代的C3雜環(huán)，被甲基或鹵素取代的或者未被取代的-CH(X’)-C3雜環(huán)，-CH2N3，-CH2CH2N3，和芐氧甲基，或者R5是一個小的吸電子基團；其中R10是氫或者未被取代或者被鹵素取代的C1-C3烷基；R11是未被取代或者被鹵素取代的C1-C3烷基；R12是氫，鹵素或者未被取代或者被鹵素取代的C1-C3烷基；R13是氫，或者未被取代或者被鹵素取代的C1-C3烷基；R14是氫或者甲基；R15與R16獨立地選自氫，甲基和鹵素；X為鹵素；X’為鹵素或者氫；并且此外，個R1，R2，R2a，R3與R3a可選為氫；位于鄰近的碳原子上的兩個R1，R2，R2a，R3與R3a可選結(jié)合形成所述鄰近碳原子之間的雙鍵；并且前提是R1，R2，R2a，R3，R3a，R4與R5中至少一個是小的吸電子基團，或者R5包含鹵素、不飽和位點、碳環(huán)、雜環(huán)或者疊氮化物，除非(ⅰ)R2與R2a均為氫，(ⅱ)R3與R3a均為氫，(ⅲ)R1為氫，(ⅳ)上述鄰近的碳原子之間存在雙鍵，或者(ⅴ)R5為芐氧甲基；并且其中體內(nèi)生成的蛋白質(zhì)、抗體或者抗體衍生物的巖藻糖基化低于缺乏巖藻糖類似物的情況下在體內(nèi)生成的蛋白質(zhì)、抗體或者抗體衍生物。在化學式(Ⅴ)與(Ⅵ)的一些實施方式中，R2a，R3a分別為氫。在化學式(Ⅴ)與(Ⅵ)的一些實施方式中，R5選自下組：-CH3，-CH2CH3，-CH2C≡CH，-CH=CHCH3，-環(huán)丙基，-環(huán)氧乙烷，甲基取代的-環(huán)氧乙烷，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CHF2，-CH=C=CH2，-CH2N3與-CH2CH2N3在化學式(Ⅴ)與(Ⅵ)的一些實施方式中，所述小的吸電子基團選自下組：氟、氯、溴、-CHF2、-CH=C=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X是Br，Cl或者I)，和甲基環(huán)氧乙烷。在化學式(Ⅴ)與(Ⅵ)的一些實施方式中，R5選自下組：-CH3，-C≡CH，-CH2F，-CH2Br與-CHF2。在一些進一步的實施方式中，R1，R2，R2a，R3，R3a，R4各自獨立地選自下組：-OH，-OC(O)H，-OC(O)C1-C10烷基。在化學式(Ⅴ)與(Ⅵ)的一些實施方式中，所述小的吸電子基團選自下組：氟，氯，溴，-CHF2，-CH=C=CH2，-C≡CH，-C≡CCH3，-CH2C≡CH，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CH(OAc)CH3，-CN，-CH2CN，-CH2X(其中X為Br，Cl或者I)和甲基環(huán)氧乙烷。在化學式(Ⅴ)或(Ⅵ)的一些實施方式中，R1，R2，R2a，R3，R3a與R4中的至少兩個各自獨立地選自小的吸電子基團。在化學式(Ⅴ)或(Ⅵ)的一些實施方式中，所述巖藻糖類似物選自表1，2或3的化合物。藥物組合物分子式Ⅰ、II、III、IV、V和VI的巖藻糖類似物(下文稱‘巖藻糖類似物’)可配制用于治療性應用。所述巖藻糖類似物可配制為包含治療或預防有效量的巖藻糖類似物以及一種或多種藥學相容(可接受)成份的藥物組合物。例如，藥物或非藥物的組合物通常包括一種或多種載體(例如，無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。在所述藥物組合物為靜脈內(nèi)給藥的時候，水是更典型的載體。鹽水溶液與葡萄糖水溶液與甘油溶液也可以用作液體載體，特別是用于注射用溶液。適宜的賦形劑包括，例如，氨基酸、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。需要時，所述組合物還可以包括少量的濕潤劑或者乳化劑，或者pH緩沖試劑。這些組合物可以具有溶液、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、粉末緩釋劑型等形式。適宜的藥學載體的示例見E.W.Martin編著的“Remington’sPharmaceuticalSciences”(《雷明頓藥物科學》)中的描述。這些組合物通常含有在治療有效量的所述巖藻糖類似物和適當含量的載體來提供適宜給藥于病人的方式，所含巖藻糖類似物通常為純化形式。所述制劑對于有給藥方式。本文中描述的藥物組合物可以是允許將此組合物給予動物(例如，哺乳動物)的任何形式。本文中描述的藥學組合物可以是允許將此組合物給予哺乳動物的任何形式。本文中描述的藥物組合物可以是允許將此組合物給予人的任何形式。所述組合物可以是固體或者液體的形態(tài)。典型的給藥途徑包括但不限于，口服、胃腸外、舌下和眼部。胃腸外給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸腔內(nèi)注射或者輸液技術(shù)。所述組合物優(yōu)選胃腸外或口服給予。這些藥物組合物可以配制成使得在將所述組合物給予動物時巖藻糖類似物是生物可利用的。組合物也可以采用一個或多個劑量單位的形式，例如，片劑可以是單個劑量單位，而固體形式巖藻糖類似物的容器可以容納多個劑量單位。用于制備所述藥物組合物的材料在其使用量上可以是無毒的。本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員顯然了解藥物組合物中的活性成份的最佳劑量取決于多種因素。相關(guān)因素包括但不限于，動物的種類(例如，人類)，巖藻糖類似物的特定形式，給藥方式，所用組合物，以及待處理疾病或狀況的嚴重程度。藥學上可接受的載體或者載劑可以是顆粒狀的，以使所述組合物可以是例如片劑或者粉劑的形式。載體可以是液體，從而所述組合物是例如口服糖漿或者注射液。當計劃口服給藥時，所述組合物優(yōu)選為固體或者液體形式，此處半固體，半液體，懸浮劑，以及凝膠形式包括在本文所認為的固體或者液體范圍內(nèi)作為用于口服給藥的固體組合物，所述組合物配制成粉劑，顆粒劑，壓縮片劑，丸劑，膠囊劑，咀嚼膠，扁膠劑(wafer)等形式。這些固體的組合物通常包含一種或多種惰性的稀釋劑。另外，可能存在一種或多種以下物質(zhì)：粘合劑例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或者明膠；賦形劑例如淀粉、乳糖或者糊精，崩解劑例如褐藻酸、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑例如硬脂酸鎂或者氫化植物油(Sterotex)；助流劑例如膠狀二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或者糖精；調(diào)味劑例如薄荷，水楊酸甲酯或者橘子味調(diào)味劑，以及著色劑。當所述組合物是膠囊形式如明膠膠囊時，在上述類型材料外，它還可以含有液體載體，例如聚乙二醇，環(huán)狀糊精或者脂肪油類。所述組合物可以是液體形態(tài)，例如，酏劑，糖漿，溶液，乳劑或者懸浮劑。所述液體可以用于口服給藥或者通過注射來遞送。當用于口服給藥的時候，組合物可以包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/色素以及增味劑。在用于注射給藥的組合物中(如上所述)，還可包含一種或多種表面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑以及等滲劑。液體組合物，無論是溶液、懸浮液或者其他類似形式，還可以包括以下一種或多種：注射用無菌稀釋劑例如水，鹽溶液，優(yōu)選生理鹽水，任氏(Ringer)溶液，等滲氯化鈉，可用作溶劑或懸浮介質(zhì)的不揮發(fā)性油如合成的單或雙甘油酯，聚乙二醇，甘油，環(huán)狀糊精，丙二醇或者其他溶劑；抗菌劑如苯甲醇，或者對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸，亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽，以及張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或者右旋葡萄糖。生理鹽水是優(yōu)選的佐劑。注射用的組合物優(yōu)選是無菌的。如上所述，能有效治療特定紊亂或狀況的巖藻糖類似物的用量將取決于所述紊亂或狀況的性質(zhì)，而這可以通過標準的臨床技術(shù)來確定。另外，可以可選地采用體外或者體內(nèi)試驗來協(xié)助鑒定最優(yōu)的劑量范圍。所述組合物中使用的精確劑量還取決于給藥途徑和所述疾病或者紊亂的嚴重程度，而且應該依照醫(yī)生的判斷與每個病人的情況來決定。所述組合物含有有效量的巖藻糖類似物使得能獲得適宜的劑量。通常，該用量是巖藻糖類似物占所述組合物重量的至少約0.01%。當用于口服給藥的時候，該用量可以在所述組合物重量的約0.1%至約80%范圍內(nèi)。優(yōu)選的口服組合物可含有占所述組合物重量約4%至約50%的巖藻糖類似物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物制備為使得胃腸外劑量單位含有占約0.01%至2%重量的巖藻糖類似物。對于靜脈給藥，所述組合物可含有每公斤動物體重約1至約250mg的巖藻糖類似物。在一些實施方式中，巖藻糖類似物給藥劑量的范圍在約1-25毫克/公斤體重。優(yōu)選巖藻糖類似物給藥劑量的范圍在約4至約25毫克/公斤體重?？傮w上，給予動物的巖藻糖類似物的劑量通常相對于所述動物的體重為約0.1mg/kg至約250mg/kg。優(yōu)選的，給予動物的劑量相對于所述動物的體重為約0.1mg/kg至約25mg/kg，更優(yōu)選相對于所述動物的體重為約1mg/kg至約10mg/kg。所述組合物含有有效量的巖藻糖類似物使得能獲得適宜的劑量。通常，該用量是巖藻糖類似物占所述組合物重量的至少約0.01%。當用于口服給藥的時候，該用量可以在所述組合物重量的約0.1%至約80%范圍內(nèi)。優(yōu)選的口服組合物可含有占所述組合物重量約4%至約50%的巖藻糖類似物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物制備為使得胃腸外劑量單位含有約0.01%至2%重量的巖藻糖類似物。對于靜脈注射給藥，所述組合物可包含每公斤動物體重約1至250mg的巖藻糖類似物。在一些實施方式中，巖藻糖類似物給藥劑量的范圍在約1至約25毫克/公斤體重。優(yōu)選巖藻糖類似物給藥劑量的范圍在約4至約25毫克/公斤體重。總體上，根據(jù)所需效果，巖藻糖類似物或其藥物組合物的給藥方案可以是每日一次，每周一次，兩周一次或者一月一次。巖藻糖類似物或其藥物組合物的給藥可以從約1至5個，約1至約10個，約1至約15個，或更多療程，其中每個療程持續(xù)一個月。每個療程用藥的給予可以每日一次，隔日一次，一周兩次，每周一次，兩周一次，三周一次或者一月一次。療程可以可選地包括休息期，期間蛋白質(zhì)(例如抗體或者其他蛋白質(zhì))的巖藻糖基化上升。替代地，休息期可以包括在療程之間。這種休息期可以使參與重要功能的蛋白質(zhì)的巖藻糖基化得到回復。巖藻糖類似物或其藥物組合物的優(yōu)選給藥方式由醫(yī)生裁量，并將部分取決于所述醫(yī)學狀況的位點(例如癌癥或者自體免疫性疾病的位點)。在一個實施方式中，所述巖藻糖類似物或者組合物為胃腸外給藥。在另一實施方式中，所述巖藻糖類似物或組合物為口服給藥。在具體實施方式中，可能會要求將一種或多種巖藻糖類似物或者組合物局部給予到需要治療的區(qū)域。這是可以實現(xiàn)的，例如，但并不限于，手術(shù)中通過局部灌注；局部施用；通過注射；或者通過植入手段，所述植入體是多孔的、非多孔的、或者膠狀材料，包括膜，例如硅橡膠膜，或者纖維。在一個實施方式中，可以通過直接注射在癌癥、腫瘤、腫瘤性或者腫瘤前的組織位點(或其過去的位點)來進行給藥。在另一實施方式中，可以直接注射在自體免疫性疾病的發(fā)病位點(或其過去的位點)來進行給藥。在另一實施方式中，巖藻糖類似物可以在載體，特別是在脂質(zhì)體中來遞送(見Langer，Science249:1527-1533(1990)；Treat等人，在LIPOSOMESINTHETHERAPYOFINFECTIOUSDISEASEANDCANCER，(感染性疾病和癌癥治療中的脂質(zhì)體)，Lopez-Berestein與Fidler編著，Liss出版時，紐約，353-365頁(1989)；Lopez-Berestein，同上，317-327頁；一般參見同上)。在另一實施方式中，巖藻糖類似物或者組合物可以通過控釋系統(tǒng)給藥。在一個實施方式中，可以使用泵(參見Langer，同前；Sefton，CRCCirt.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人，Surgery88:507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一實施方式中，可使用聚合材料(參見MEDICALAPPLICATIONSOFCONTROLLEDRELEASE，(《控釋的醫(yī)學應用》)Langer和Wise編著，CRC出版社，弗羅里達博卡拉頓(1974)；CONTROLLEDDRUGBIOAVAILABILITY，DRUGPRODUCTDESIGNANDPERFORMANCE，(《受控的藥品生物可利用性，藥品的設(shè)計與性能》)Smolen與Ball編著，Wiley出版社，紐約(1984)；Ranger與Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)；還可參見Levy等人，Science228：190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25:351(1989)；Howard等人，J.Neurosurg.71:105(1989))。也可以使用Langer的綜述中討論的其他控釋系統(tǒng)(Science249:1527-1533(1990))。術(shù)語“載體”指稀釋劑、佐劑或者賦形劑，巖藻糖類似物與之一同給予。這謝藥物載體可以是液體，例如水與油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。載體可以是鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅膠、尿素等。另外，可使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑與著色劑。在一種實施方式中，在給予動物的時候，巖藻糖類似物或者組合物以及藥學可接受的載體是無菌的。在靜脈給藥的時候水是優(yōu)選載體。鹽溶液與右旋葡萄糖水溶液以及丙三醇溶液也可用作為液體載體，尤其是用于注射液。適宜的藥學載體還包括賦形劑，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、丙三醇、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。需要時，本發(fā)明的組合物還可含有少量的濕潤劑或者乳化劑，或者pH緩沖劑。使用巖藻糖類似物來在體內(nèi)降低抗體與其他蛋白巖藻糖基化的治療方法本文所提供的分子式Ⅰ、II、III、IV、V和VI的巖藻糖類似物(下文稱‘巖藻糖類似物’)可用于治療動物的癌癥、自體免疫性疾病或感染性疾病。癌癥的治療巖藻糖類似物可用于治療患者的癌癥。向有需要的動物(例如，哺乳動物如人類)給予巖藻糖類似物可以導致對腫瘤細胞或者癌細胞的增殖的抑制，或是所述動物(例如，人類患者)中癌癥的治療。巖藻糖類似物可按多種設(shè)定用于治療動物癌癥。巖藻糖類似物還可用于提高缺乏核心巖藻糖基化的抗體的體內(nèi)生成?；颊咧嗅槍Π┌袠说倪@類抗體所占的比例的提高可以導致對腫瘤細胞或者癌細胞的增殖的抑制，或是動物(例如，人類患者)中癌癥的治療。巖藻糖類似物可按多種設(shè)定用于治療動物癌癥。可以使用巖藻糖類似物來治療的癌癥的具體類型包括實體腫瘤與惡性血液病。這些癌癥包括但不限于：(1)實體腫瘤，包括但不限于：纖維肉瘤，黏液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，骨肉瘤，脊索癌，血管肉瘤，血管內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，滑膜瘤，間皮瘤，骨尤文肉瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結(jié)腸癌，大腸癌，腎癌，胰臟癌，骨癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，口腔癌，鼻癌，喉癌，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，囊腺癌，骨髓癌，支氣管癌，腎細胞癌，肝癌膽管癌，絨毛膜癌，精原細胞癌，胚胎癌，Wilm氏瘤，宮頸癌，尿道癌，睪丸癌，小細胞肺癌，膀胱癌，肺癌，上皮細胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，多形性星形細胞瘤，髓母細胞瘤，顱咽管瘤，室鼓膜瘤，松果體瘤，成血管細胞瘤，聽覺神經(jīng)瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦膜瘤，皮膚癌，黑色素瘤，成神經(jīng)細胞瘤，以及視網(wǎng)膜母細胞瘤；(2)血源性癌癥，包括但不限于：急性淋巴細胞性白血病“ALL”，急性淋巴細胞B細胞白血病，急性淋巴細胞T細胞白血病，急性骨髓細胞性白血病“AML”，急性原髓細胞白血病“APL”，急性單核細胞性白血病，急性紅白血病，急性巨核細胞性白血病，急性骨髓單核細胞性白血病，急性非淋巴細胞性白血病，急性未分化型白血病，慢性骨髓細胞性白血病“CML”，慢性淋巴細胞性白血病“CLL”，毛細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，急性與慢性白血病，例如，成淋巴細胞髓性白血病以及淋巴細胞性骨髓細胞白血病，以及(3)淋巴瘤例如霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，華氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥，重鏈病以及真性紅細胞增多癥。癌癥的多模態(tài)治療癌癥，包括但不限于：腫瘤，轉(zhuǎn)移癌，或者以非受控細胞增殖為特征的任何疾病或紊亂，都可以通過將上述化學式I，II，III，IV，V或VI任一種的巖藻糖類似物給予有需要的動物(例如，哺乳動物如人)來治療或預防。在一些實施方式中，本發(fā)明提供方法來治療或者預防癌癥，所述方法包括將有效量的巖藻糖類似物與可選的化療劑給予有需要的動物。在一個實施方式中，所述化療劑是用于治療未發(fā)現(xiàn)是難治的癌癥。在另一實施方式中，所述化療劑是用于治療已被認為是難治的癌癥?？蓪r藻糖類似物給予已經(jīng)為了治療所述癌癥經(jīng)歷過手術(shù)的動物。在一個實施方式中，附加的治療方法是放射性治療。在一個具體實施方式中，巖藻糖類似物與化療劑或者與放射性治療同時給予。在另一具體實施方式中，化療劑或者放射性治療的給予在巖藻糖類似物的給予之前或之后實施，優(yōu)選在巖藻糖類似物的給藥之前或之后至少1小時，5小時，12小時，一天，一周，兩周，三周，一個月或者若干月(例如，最長達三個月)進行?；焺┑慕o藥可以持續(xù)一系列期段(session)，并且可以是任一種或者是本文提供的化療劑的組合。關(guān)于放射，可以根據(jù)待治療的癌癥類型使用任何放射性治療方案。例如，但并不限于，可以給予X射線放射；具體地，高能兆伏(大于1兆伏能量的放射)可用于深部腫瘤，而電子束和中電壓X射線放射可用于皮膚癌。也可以給予伽馬射線發(fā)射型放射性同位素，例如鐳、鈷或者其他元素的發(fā)射型同位素。另外，本發(fā)明提供使用巖藻糖類似物作為化療或者放療的替代物來治療癌癥的方法，應用于已經(jīng)證明或者能夠證明化療或者放療對于待治療的對象而言毒性過大，例如，導致不可接受的或者無法忍受的副作用的場合?？蛇x地，接受治療的動物可以用另一種癌癥療法例如手術(shù)，放療或者化療來治療，這取決于哪一種療法被認為是可接受的或者可以忍受的。癌癥的多藥物療法本發(fā)明包含治療癌癥的方法，該方法包括向有需要的動物給予有效量的巖藻糖類似物和治療劑，該治療劑是抗癌劑。適宜的抗癌劑包括但不限于：甲氨蝶呤，紫杉醇，左旋門冬酰胺酶，巰基嘌呤，硫代鳥嘌呤，羥基脲，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝基脲，順鉑，卡鉑，絲裂霉素，達卡巴嗪，甲基芐肼(procarbizine)，托泊替康，氮芥，環(huán)磷酰胺，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，BCNU，伊立替康，喜樹堿，博萊霉素，多柔比星，伊達比星(idarubicin)，柔紅霉素，放線菌素，普卡霉素，米托蒽醌，天冬酰胺酶，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇和多西他賽。在優(yōu)選實施方式中，所述抗癌劑包括但不限于：烷化劑，氮芥(環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，氯乙環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥)，亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU))，烷基磺酸鹽(白消安(busulfan)，蘇消安(Treosulfan))，三氮烯類(達卡巴嗪)，含鉑化合物(順鉑，奧沙利鉑，卡鉑)，植物生物堿(長春花生物堿類-長春新堿，長春堿，長春地辛，長春瑞濱)，紫杉烷類(紫杉醇，多西他賽)，DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑，表鬼臼毒素類(依托泊苷，替尼泊苷，托泊替康，9-氨基喜樹堿，喜樹堿)，克立那托(Crisnatol)，絲裂霉素(絲裂霉素C)；抗代謝物如抗葉酸：二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑：甲氨蝶呤，三甲曲沙(Trimetrexate)；IMP脫氫酶抑制劑：霉酚酸，噻唑呋啉(Tiazofurin)，利巴韋林，EICAR；核糖核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲去鐵胺；嘧啶類似物：尿嘧啶類似物：5-氟尿嘧啶，氟尿苷，去氧氟尿苷，雷替曲塞(ratitrexed)；胞嘧啶類似物：阿糖胞苷(araC)，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟達拉濱；嘌呤類似物：巰基嘌呤，硫代鳥嘌呤；激素療法：受體拮抗劑：抗雌激素類：他莫昔芬，雷洛昔芬，甲地孕酮；促性腺激素釋放激素(LHRH)激動劑：格斯克林(goscrclin)，醋酸亮丙瑞林；抗雄激素類：氟他胺(flutamide)，比卡魯胺；維甲酸類(Retinoid/Deltoid)：維生素D3類似物：EB1089，CB1093，KH1060；光動力治療劑：維替泊芬(BPD-MA)，酞菁，光敏劑Pc4，去甲氧竹紅菌素A(2BA-2-DMHA)；細胞因子類：干擾素-α、干擾素-γ；腫瘤壞死因子：其他：異戊二烯化抑制劑，洛伐他?。欢喟桶纺苌窠?jīng)毒素：1-甲基-4-苯基吡啶離子；細胞周期抑制劑：星形孢菌素；放線菌素：放線菌素D，更生霉素；博萊霉素類：博萊霉素A2，博萊霉素B2，培洛霉素；蒽環(huán)類：柔紅霉素，多柔比星(阿霉素)，伊達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，米托蒽醌；MDR抑制劑類：維拉帕米(Verapamil)；以及Ca2+ATP酶抑制劑類：毒胡蘿卜素。癌癥的輔助療法巖藻糖類似物可用作佐劑，與癌癥疫苗聯(lián)用。本文使用的術(shù)語“癌癥疫苗”指通過誘導和/或增強針對腫瘤細胞的特異性免疫反應來選擇性破壞腫瘤細胞的復合物。例如，癌癥疫苗可以是包含TAA或TSA的蛋白質(zhì)或者肽、多肽的藥物，和包含TAA或TSA的蛋白質(zhì)或者肽、多肽的藥物組合物。如本文所述，TSA指一種“腫瘤-特異性抗原”而TAA指腫瘤相關(guān)抗原。TSA是癌細胞獨有的分子。TAA是癌細胞和正常細胞中共有但差異表達的分子。癌癥疫苗的劑量可以根據(jù)針對疫苗激活的免疫反應的程度經(jīng)適當調(diào)整后確定。通常，作為活性成分，它介于0.01到100mg/天/成人，或者優(yōu)選介于0.1與10mg/天/成人。癌癥疫苗的給予可以從數(shù)天一次到數(shù)月一次。可以根據(jù)醫(yī)用肽、多肽或者蛋白質(zhì)的熟知給藥方法來進行給藥，例如皮下的靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)。為了誘導和/或增強給藥時的免疫反應，所述肽、多肽或者蛋白質(zhì)使用時可以有或者沒有適當佐劑，帶或不帶與載體的連接。載體沒有限制，只要它本身不對人體施加有害作用，并且能夠增強抗原性；纖維素，多聚氨基酸，白蛋白等可以作為載體的示例。佐劑可以是通常用于肽疫苗接種的那些，弗氏不完全佐劑，(FIA)，鋁佐劑(ALUM)，百日咳疫苗，礦物油等可以作為示例。另外，所述制劑可以通過應用合適的用于配制肽、多肽或者蛋白質(zhì)的熟知方法來適當選擇。另外，還可以通過從患者的外周血中采集部分單核細胞，將這些細胞與本發(fā)明的肽、多肽或者蛋白質(zhì)一起孵育，再將其中已觀察到CTL的誘導和/或CTL的激活的該部分單核細胞碎片輸回患者的血液中。巖藻糖類似物可以在重給予所述單核細胞的同時或其后聯(lián)合給予。培養(yǎng)條件，例如單核細胞的濃度，所述肽、多肽或蛋白質(zhì)的濃度，培養(yǎng)時間等可以由簡單的重復研究確定。培養(yǎng)過程中可添加能夠增強淋巴細胞生長的物質(zhì)，例如白介素-2。自體免疫性疾病的治療巖藻糖類似物可用于調(diào)控自體免疫性疾病或者用于治療自體免疫性疾病，以便減輕癥狀和/或自體免疫性反應。巖藻糖類似物可按多種設(shè)定用于治療動物的自體免疫性疾病。在一個實施方式中，巖藻糖類似物向下調(diào)節(jié)或者向下調(diào)控與特定的自體免疫性疾病相關(guān)聯(lián)的自體免疫抗體?？梢允褂脦r藻糖類似物來治療的自體免疫性疾病的具體類型包括但不限于：Th2-淋巴細胞相關(guān)疾病(例如，特應性(atopic)皮炎，特應性哮喘，鼻結(jié)膜炎，過敏性鼻炎，歐門氏(Omenn)綜合征，系統(tǒng)性硬化癥，和移植物抗宿主病)；Th1淋巴細胞相關(guān)疾病(例如，類風濕關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，牛皮癬，干燥(Sjorgren)綜合征，橋本氏甲狀腺炎，格雷夫斯(Grave)病，原發(fā)性膽汁性肝硬化，韋格納肉芽腫病，和肺結(jié)核)；活化B-淋巴細胞相關(guān)疾病(例如，全身性紅斑性狼瘡，肺出血腎炎綜合征(Goodpasture'ssyndrome)，類風濕關(guān)節(jié)炎，和Ⅰ型糖尿病)；以及下述疾病。慢性活動性肝炎，艾迪生病，過敏性肺泡炎，過敏反應，過敏性鼻炎，奧爾波特綜合征，過敏性反應，強直性脊柱炎，抗磷脂綜合征，關(guān)節(jié)炎，蛔蟲病，曲霉病，特應性過敏，萎縮性(atropic)皮炎，萎縮性鼻炎，白塞氏病，養(yǎng)鳥人肺病，支氣管哮喘，卡普蘭綜合征，心肌病，乳糜瀉，南美錐蟲病，慢性腎小球性腎炎，科甘綜合征，冷凝集素病，先天性風疹感染，CREST綜合征，克羅恩病，冷球蛋白血癥，庫欣綜合征，皮肌炎，盤狀紅斑狼瘡，德雷斯勒綜合征，重癥肌無力綜合征(Eaton-LambertSyndrome)，埃可病毒感染，腦脊髓炎，內(nèi)分泌眼病，Epstein-Barr病毒感染，馬氣喘病，斑狼瘡，伊文氏綜合征，費爾蒂綜合征，纖維性肌痛，富克斯(Fuch)睫狀體炎，胃萎縮，胃腸道過敏，巨細胞動脈炎，腎小球性腎炎，肺出血腎炎綜合征，移植物抗宿主病，格雷夫斯病，格林巴利病，橋本氏甲狀腺炎，溶血性貧血，過敏性紫癜，特發(fā)性腎上腺萎縮，特發(fā)性肺纖維化，IgA腎病，炎癥性腸病，胰島素依賴型糖尿病，幼年性關(guān)節(jié)炎，青少年糖尿病(Ⅰ型)，重癥肌無力綜合征，蹄葉炎，扁平苔癬，狼瘡樣肝炎，狼瘡性淋巴細胞減少，美尼爾氏病，混合性結(jié)締組織疾病，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無力，惡性貧血，多腺體綜合征，早老性癡呆癥，原發(fā)性無丙種球蛋白血癥，原發(fā)性膽汁性肝硬化，牛皮癬，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，雷諾氏現(xiàn)象，復發(fā)性流產(chǎn)，賴特綜合征，風濕熱，類風濕關(guān)節(jié)炎，山特氏(Sampter)綜合征，血吸蟲病，施密特綜合征，硬皮病，舒爾曼綜合征，舍格林氏(Sjorgen)綜合征，僵人綜合征，交感性眼炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，大動脈炎，顳動脈炎，甲狀腺炎，血小板減少癥，甲狀腺毒癥，中毒性表皮壞死松解B型，胰島素抵抗型Ⅰ型糖尿病，潰瘍性結(jié)腸炎，葡萄膜炎白癜風，華氏巨球蛋白血癥，和韋格納肉芽腫。自體免疫性疾病的多藥物療法本發(fā)明還提供自體免疫性疾病的治療方法，該方法包括向有需要的動物(例如，哺乳動物)給予有效量的巖藻糖類似物和可選的已知用于治療自體免疫性疾病的治療劑。在一個實施方式中，該抗自體免疫性疾病藥劑包括但不限于：環(huán)孢霉素，環(huán)孢霉素A，嗎替麥考酚酯(mycophenylate,mofetil)，西羅莫司，他克莫司，依那西普，強的松，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，環(huán)磷酰胺，強的松，氨基己酸，氯喹，羥化氯喹，氫化可的松，地塞米松，苯丁酸氮芥，脫氫表雄酮，達那唑，溴麥角環(huán)肽，美洛昔康或英夫利昔單抗。感染性疾病的治療巖藻糖類似物可用于增強免疫反應或用于治療感染性疾病，所述免疫反應可導致對能造成感染性疾病的細胞的增殖抑制或殺死的提高。巖藻糖類似物按多種設(shè)定用于治療動物的感染性疾病用。在一個實施方式中，巖藻糖類似物增強免疫反應，導致能造成感染性疾病的細胞增殖的殺死或抑制，或者提高其殺死或抑制?？捎脦r藻糖類似物治療的感染性疾病的具體類型包括但不限于，(1)細菌性疾?。喊缀?，百日咳，隱性菌血癥，尿道感染，腸胃炎，蜂窩組織炎，會厭炎，氣管炎，腺樣體肥大，咽后膿腫，膿皰，深膿皰，肺炎，心內(nèi)膜炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，肺炎，腹膜炎，細菌性腦膜炎，急性化膿性腦膜炎，尿道炎，宮頸炎，直腸炎，咽炎，輸卵管炎，附睪炎，淋病，梅毒，李斯特菌病，炭疽，諾卡菌病，沙門氏菌感染，傷寒，痢疾，結(jié)膜炎，鼻竇炎，布魯氏菌病，兔熱病，霍亂，鼠疫，破傷風，壞死性腸炎，放線菌混合厭氧菌感染，梅毒，回歸熱，鉤端螺旋體病，萊姆病，鼠咬熱，結(jié)核，淋巴結(jié)炎，麻風病，衣原體，衣原體肺炎，沙眼，包涵體結(jié)膜炎，全身感染；(2)真菌感染：組織胞漿菌病，球孢子菌病，芽生菌，孢子絲菌病，隱球菌病，系統(tǒng)性念珠菌病，曲霉菌病，毛霉菌病，足分支菌病，著色霉菌?。?3)立克次氏體?。喊哒顐?，落基山斑疹熱，埃立克體病，東方蜱傳立克次體痘，立克次氏體病，Q熱，和巴爾通氏體病；(4)寄生蟲病：瘧疾，巴貝斯蟲病，非洲昏睡病，南美錐蟲病，利什曼病，黑熱病，弓形蟲病，腦膜腦炎，角膜炎，阿米巴病，賈第蟲病，隱孢子蟲病，等孢子球蟲病，圓孢子蟲病，微孢子蟲病，蛔蟲，鞭蟲感染，鉤蟲感染，蟯蟲感染，眼幼蟲移行，旋毛蟲病，幾內(nèi)亞龍線蟲病，淋巴絲蟲病，羅阿絲蟲病，盤尾絲蟲病，犬心絲蟲感染，血吸蟲病，血吸蟲皮炎，東方肺吸蟲病，東方肝吸蟲病，肝片吸蟲病，姜片蟲病，后睪吸蟲病，絳蟲感染，棘球蚴病，泡狀棘球蚴病；(5)病毒性疾?。郝檎?，亞急性硬化性全腦炎，普通感冒，腮腺炎，風疹，紅疹，傳染性紅斑，水痘，呼吸道合胞體病毒感染，哮吼(Croup)，細支氣管炎，傳染性單核細胞增多癥，小兒麻痹癥，皰疹性咽峽炎，手足口病，博恩霍爾姆疾病，生殖器皰疹，生殖器疣，無菌性腦膜炎，心肌炎，心包炎，胃腸炎，獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)，雷依氏綜合征，川崎綜合征，流感，支氣管炎，病毒性行動性肺炎(Viral"Walking"Pneumonia)，急性發(fā)熱性呼吸道疾病，急性咽結(jié)膜熱，流行性角膜結(jié)膜炎，單純皰疹病毒1型(HSV-1)，單純皰疹病毒2型(HSV-2)，帶狀皰疹，巨細胞包涵體病，狂犬病，漸進多灶性白質(zhì)腦病，庫魯病，致命性家族性失眠癥，克雅氏疾病，GSS氏病，熱帶痙攣性癱瘓，西部馬腦炎，加利福尼亞腦炎，圣路易斯腦炎，黃熱病，登革熱，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎，拉沙熱，出血熱，漢坦病毒，肺綜合征，馬爾堡病毒感染，埃博拉病毒病毒感染以及天花。感染性疾病的多藥物治療本發(fā)明還提供治療感染性疾病的方法，包括向有需要的動物(例如，哺乳動物)給予有效量的巖藻糖類似物和可選的治療劑，該治療劑是用于抗感染性疾病的藥劑。在一個實施方式中，抗感染性疾病的藥劑包括但不限于：(1)抗菌劑：β-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素G，青霉素V，氯唑西林，雙氯青霉素，甲氧西林，奈夫西林，苯唑西林，氨芐西林，阿莫西林，巴氨西林，阿洛西林，羧芐青霉素，美洛西林，哌拉西林，替卡西林；氨基糖苷類：丁胺卡那霉素，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，鏈霉素，妥布霉素；大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素，克拉霉素，紅霉素，林可霉素，克林霉素；四環(huán)類：地美環(huán)素，強力霉素，米諾環(huán)素，土霉素，四環(huán)素；喹諾酮類：西諾沙星，萘啶酸，氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，依諾沙星，格帕沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，司帕沙星，曲伐沙星；多肽類：桿菌素，黏菌素，多粘菌素B；磺胺類：磺胺異唑，磺胺甲唑，磺胺嘧啶，磺胺甲二唑，乙?；前?；其它抗菌劑：甲氧芐氨嘧啶，磺胺二甲唑，氯霉素，萬古霉素，甲硝唑，奎奴普丁，達福普汀，利福平，大觀霉素，呋喃妥；抗病毒劑：普通抗病毒劑：碘去氧脲嘧啶，阿拉伯糖腺苷，三氟尿苷，阿昔洛韋，泛昔洛韋，泮昔洛韋(pencicyclovir)，伐昔洛韋，甘昔洛韋(gancicyclovir)，膦甲酸，利巴韋林，金剛烷胺，金剛乙胺，西多福韋；反義寡核苷酸類；免疫球蛋白類；干擾素類；艾滋病毒感染用藥：齊多夫定，地達諾新，扎西它濱，司他夫定，拉米夫定，奈韋拉平，地拉夫定，沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋和奈非那韋。其他治療性劑本發(fā)明的方法還可包括給予巖藻糖類似物和治療劑或者其藥學可接受的鹽或溶劑化物。巖藻糖類似物以及治療劑可以起到累加作用，或者更優(yōu)選起到協(xié)同作用。在優(yōu)選的實施方式中，含有巖藻糖的組合物的給予與一種或多種治療劑的給予同時進行，這些治療劑可以在含有巖藻糖類似物的同一組合物中，或是在另一組合物中。在另一實施方式中，巖藻糖類似物的給予在所述治療劑的給藥之前或之后進行。在本發(fā)明的治療癌癥、自體免疫疾病或者感染性疾病的方法中，治療劑還可以是止吐劑。適宜的止吐劑包括但不限于：胃復安(metoclopromide)，多潘立酮，甲哌氯丙嗪，異丙嗪，氯丙嗪，曲美芐胺，昂丹司瓊，格拉司瓊，羥嗪，乙酰亮氨酸單乙醇胺，阿立必利，阿扎司瓊，苯喹胺，氨醇醋茶堿，溴必利，布克利嗪，氯波必利，賽克利嗪，乘暈寧，地芬尼多，多拉司瓊，美其敏，美沙拉妥，美托哌丙嗪，大麻隆，奧西噴地，匹哌馬嗪，東莨菪堿，舒必利，四氫大麻酚，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，和托烷司瓊。在另一實施方式中，所述治療劑可以是造血細胞集落刺激因子。適宜的造血細胞集落刺激因子包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，沙格司亭(sargramostim)，莫拉司亭和促紅細胞生成素α。在另一實施方式中，所述治療劑可以是阿片類或者非阿片類鎮(zhèn)痛劑。適宜的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括但不限于：嗎啡，海洛因，氫化嗎啡酮，氫化可待因酮，羥嗎啡酮，羥可待因酮，麥脫朋，阿樸嗎啡，去甲嗎啡，埃托啡，丁丙諾啡，度冷丁，洛哌丁胺，氨芐度冷丁，依索庚嗪，匹米尼定(piminidine)，倍他羅定，地芬諾酯，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，瑞芬太尼，羥甲左嗎喃，右美沙芬，苯唑星，噴他佐辛，環(huán)唑辛，美沙酮，異美沙酮和丙氧吩。適宜的非阿片類鎮(zhèn)痛劑包括但不限于：阿司匹林，塞來昔布，羅非昔布，雙氯芬酸鈉，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，甲氧胺苯酸鈉，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，吡羅昔康和舒林酸。本發(fā)明在如下實施例中有詳細描述，但這些實施例并不意味著限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例1：非-巖藻糖基化抗體的體內(nèi)生成方法：在開始本研究之前30-60天，用鑰孔血藍蛋白(KLH)免疫雌性BALB/c小鼠。在第一項研究中，小鼠持續(xù)7天每天一次被ip給予150mg/kg的炔基巖藻糖(SGD-1887)，過乙酸炔基巖藻糖(SGD-1890)，2-氟巖藻糖(SGD-2083)，或者2-氟巖藻糖三乙酸酯(SGD-2084)或者未受處理。在第二天，小鼠還用KLH加強免疫。在最后一次ip給藥的次日，對小鼠進行終末采血并獲得血清。在第二項研究中，小鼠持續(xù)7天在其飲用水中接受100mM的2-氟巖藻糖(SGD-2083)或者接受未經(jīng)處理的水，用KLH加強免疫，之后繼續(xù)給予含100mM2-氟巖藻糖的飲用水或者未經(jīng)處理的水持續(xù)7天，然后進行終末采血。隨后獲得血清。兩項研究中都沒有小鼠死亡。兩項研究中，血清都通過市售的抗-KLH親和性柱來獲得KLH-特異性的多克隆抗體。通過抗-KLH親和性柱的流出液通過市售的蛋白質(zhì)A柱來獲得其余抗體。斑點印跡：將來自未經(jīng)處理和經(jīng)處理動物的抗體，以及作為標準的具有已知核心巖藻糖基化量(0至100%巖藻糖)的抗體cAC10，各點樣0.5μg到硝酸纖維素膜上。蛋白質(zhì)水平通過麗春紅染色顯現(xiàn)。將印跡用生物素標記的米曲霉L-巖藻糖特異性凝集素(AOL)(能結(jié)合巖藻糖基化的抗體)探測并且用鏈霉親和素蛋白辣根過氧化物酶(HRP)與ECL成像。凝膠上樣(可見)以及巖藻糖信號(生物發(fā)光)通過AlphaInnotech相機測定并用機器軟件定量。氣相色譜(GC)：將已對水透析的來自未經(jīng)處理和經(jīng)處理動物的抗體各取40μg，在鹽酸甲醇中進行甲醇分解。同樣處理帶有0至100%巖藻糖的抗體cAC10對照樣本。所得甲基糖苷通過使用市售可得的混合物Tri-Sil對單糖醇進行三甲基硅烷化而衍生化。所得三甲基硅烷甲基糖苷在帶火焰離子化檢測的惠普(HewletPackard)氣相色譜儀上于安捷倫(Agilent)J&WDB-1柱上以溫度梯度進行檢測。通過將與抗體樣品平行衍生化的糖標準品進行保留時間的比較來鑒定相對峰。峰使用GC軟件積分。巖藻糖/甘露糖的峰面積比用于確定抗體的巖藻糖基化狀態(tài)。結(jié)果：研究1：圖1顯示未與KLH結(jié)合但從蛋白A柱所收回的抗體的斑點印跡(左側(cè))。所顯示結(jié)果為cAC10標準(下方的斑點印跡，最左側(cè)虛線框與上方斑點印跡的對應列)，未經(jīng)處理的對照(下方的斑點印跡，左起第二個虛線框與上方斑點印跡的對應列)，以及炔基巖藻糖(SGD-1887；下方的斑點印跡，中間的虛線框與上方斑點印跡的對應列)，過乙酸炔基巖藻糖(SGD-1890；下方的斑點印跡，右起第二個虛線框與上方斑點印跡的對應列)，以及2-氟巖藻糖(SGD-2083；下方的斑點印跡，最右側(cè)框與上方斑點印跡的對應列)。校正點樣量水平，還將巖藻糖基化的百分率顯示在右側(cè)坐標圖中。平均而言，與未經(jīng)處理的對照相比，抗體巖藻糖基化的水平降低了約三分之一。圖2顯示從處理組中分離出來的抗KLH抗體(圖A與B)以及其余血清IgG分子(圖C與D)的巖藻糖基化水平。巖藻糖基化水平均顯示為基于cAC10抗體標準的巖藻糖基化百分率(圖A與C)以及處理組平均值相對未經(jīng)處理組平均值的百分值(圖B與D)。平均而言，抗-KLH抗體的巖藻糖基化水平通過過三種巖藻糖類似物處理后降低約一半。其余所采集抗體也顯示出核心巖藻糖基化降低約四分之一。在本研究中，小鼠接觸KLH后的總抗體水平(KLH-特異性與非特異性)有上升。因此，多數(shù)抗體是處理期間新合成的。這些觀察表面在巖藻糖類似物給藥后新產(chǎn)生的抗體可顯示出降低的核心巖藻糖基化。研究2：在本研究中，檢測巖藻糖類似物口服給藥的效果。圖3顯示通過口服給予巖藻糖類似物治療小鼠的結(jié)果。檢測抗體巖藻糖基化水平的是未與KLH結(jié)合，但從蛋白A柱所收回的那些抗體。所顯示結(jié)果為cAC10標準(上方與下方的斑點印跡，最左側(cè)框)，未經(jīng)處理的對照(上方與下方的斑點印跡，左起第二個(上方)及右側(cè)的框)，以及2-氟巖藻糖(上方與下方的斑點印跡，左起第二個(下方)以及右起第二個(上方與下方)框)。校正點樣量水平后，還將巖藻糖化的百分率顯示在右側(cè)坐標圖中。來自經(jīng)處理動物的抗體的核心巖藻糖基化水平幾乎已消除：平均而言，經(jīng)處理動物的巖藻糖基化水平為7%而未經(jīng)處理動物當為81%。這些觀察表明巖藻糖類似物的口服給藥是降低抗體巖藻糖基化水平的有效手段。實施例2：巖藻糖類似物在細胞培養(yǎng)中的體外活性大致如已公布的美國專利申請2009-0317869中所述，已評估巖藻糖類似物在50μM與1mM濃度下對抗體核心巖藻糖基化的影響。簡述方案如下：將產(chǎn)人源化IgG1抗-CD70單克隆抗體的CHODG44細胞系h1F6(參見國際專利公布WO06/113909)，在2毫升的CHO培養(yǎng)基中以7.5x105個細胞每毫升，于37°、5%CO2并且100RPM振蕩培養(yǎng)于六孔細胞培養(yǎng)板中。培養(yǎng)基添加了胰島素樣生長因子(IGF)，青霉素，鏈霉素以及1mM或50μM的巖藻糖類似物。在接種后第5天，將培養(yǎng)物在13000RPM下離心5分鐘以使細胞沉淀；隨后從上清液純化抗體?？贵w純化通過將條件培養(yǎng)基(conditionedmedia)施用于經(jīng)1X磷酸鹽緩沖溶液(PBS)預平衡，pH7.4的蛋白質(zhì)A樹脂。在用20倍樹脂體積的1XPBS清洗樹脂后，用5倍樹脂體積的免疫純IgG洗脫緩沖液(皮爾斯生物技術(shù)公司(PierceBiotechnology)，伊利諾伊州羅克福德)洗脫抗體。洗脫組分中加入10%體積pH8.0的1MTris緩沖液使之中和。結(jié)果如以下表格所示。表1“ND”指由于巖藻糖類似物存在下抗體產(chǎn)生差或細胞生長抑制而未檢測。表2“ND”指由于巖藻糖類似物時存在時抗體產(chǎn)生差或細胞生長抑制而未檢測。測試了某些巖藻糖類似物被納入抗體的能力。這些巖藻糖類似物在50uM與1mM濃度下使用上述方法來測試。結(jié)果見下表所示。表3這些試驗鑒定了在哺乳動物中抑制核心巖藻糖基化的候選化合物。實施例3：口服給藥后體內(nèi)非巖藻糖基化抗體的生成在本研究中，進一步檢查口服給予巖藻糖類似物2-氟巖藻糖(SGD-2083)的效果。持續(xù)14天在雌性BALC/c小鼠飲用水中給予1，10與100mM2-氟巖藻糖。小鼠使用TiterMAX經(jīng)典佐劑免疫，并且持續(xù)7天在其飲用水中給予1，10與100mM2-氟巖藻糖。隨后對小鼠終末取血并得到血清。通過將血清通過蛋白質(zhì)A柱純化出內(nèi)源性抗體。收集的抗體通過如下的斑點印跡來評估巖藻糖基化水平。將來自經(jīng)處理和未經(jīng)處理動物的抗體(各0.5μg)，以及帶有0至100%的巖藻糖的cAC10標準(僅研究1)，印跡到硝酸纖維素膜上。蛋白質(zhì)水平通過麗春紅染色呈現(xiàn)。印跡用生物素標記的AOL凝集素探測并且用鏈霉親和素HRP與ECL成像(如上所述)。凝膠上樣(可見)以及巖藻糖信號(生物發(fā)光)通過AlphaInnotech照相機測定并使用機器軟件定量。結(jié)果：巖藻糖基化水平在2-氟巖藻糖(SGD-2083)的三種濃度間有劑量依賴性降低。參見圖4，抗體的巖藻糖基化水平在未經(jīng)處理的對照組與1mM的2-氟巖藻糖組中最高(左圖與中圖，上方兩個框)。2-氟巖藻糖中度濃度組的抗體的巖藻糖基化幾乎除凈，與高濃度的100mM2-氟巖藻糖組相近。這些結(jié)果證實向小鼠給予2-氟巖藻糖可以抑制核心抗體巖藻糖基化。實施例4：巖藻糖類似物對人細胞的影響研究了不同巖藻糖類似物抑制人骨髓瘤細胞所產(chǎn)生IgG抗體的巖藻糖基化的能力以及抑制人癌細胞系表面蛋白的巖藻糖基化的能力。在第一項研究中，考察巖藻糖類似物抑制細胞系LP-1所產(chǎn)生IgG的巖藻糖基化的能力得，該細胞系是人多發(fā)性骨髓瘤細胞系。未經(jīng)處理的LP-1細胞所產(chǎn)生并在其培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的抗體通過用抗-人IgG檢測的蛋白質(zhì)印跡證實為IgG型(數(shù)據(jù)未顯示)。這是通過在T-75培養(yǎng)瓶中將20mL的LP-1細胞(250,000個細胞/毫升)于37°C在含5%CO2的潮濕氣氛中，在IgG耗盡的組織培養(yǎng)基(90%RPMI與10%IgG耗盡的熱滅活FBS)中培養(yǎng)5天來實現(xiàn)的。通過離心收獲細胞(200xg，4°C，5分鐘)，并且收集培養(yǎng)基。培養(yǎng)基通過0.22μm過濾器過濾，隨后與1mL含50%MabSelectTM蛋白質(zhì)A樹脂漿的PBS在4°C旋轉(zhuǎn)孵育過夜來捕獲IgG。使樹脂漿沉降并且去除大部分培養(yǎng)基。將樹脂漿用約0.5mL的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到兩個醋酸纖維素過濾離心管中，并以5000xg離心1分鐘。隨后將樹脂床用0.5mL的PBS清洗3次。用700μL的PierceIgG洗脫緩沖液洗脫IgG(洗脫后加入52μLpH9.5的9MTris緩沖液以調(diào)節(jié)pH)洗出IgG。所得洗脫液轉(zhuǎn)移至截斷值10，000MW的離心濃縮器，將樣本濃縮至約20μL。將1μL濃縮樣加載到SDS聚丙烯酰胺膠上分離然后印跡到氮纖維素膜上。針對總蛋白的印跡染色使用麗春紅，并且使用抗-人IgG抗體來鑒定同種型?？偟鞍兹旧@示出條帶與IgG的重鏈與輕鏈分子量一致，并且抗-人IgG染色顯示出蛋白條帶的反應與重鏈的分子量一致，正如預期。抗體巖藻糖基化也可以使用生物素標記的米曲霉L-巖藻糖特異性凝集素(AOL)來確定，AOL特異性結(jié)合抗體的α-1,6連結(jié)巖藻糖。這種巖藻糖檢測方法對于已通過SDS-PAGE分離的或者未經(jīng)分離而上樣到硝酸纖維素膜上印跡蛋白都適用。使用AOL-生物素偶聯(lián)物與鏈霉親和素-HRP和ECL檢測所產(chǎn)生的熒光信號可以使用AlphaInnotechQ系統(tǒng)來定量。正如預期，分離自LP-1培養(yǎng)物的IgG在對應重鏈分子量(MW)的條帶中顯示AOL-依賴信號(數(shù)據(jù)未顯示)。類似物2-氟巖藻糖(SGD-2803)以及2-氟巖藻糖過乙酸酯(SGD-2804)沒有顯示出抗體的巖藻糖基化，但是炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)有所顯示。為了進一步評估不同巖藻糖類似物的活性，測試了48種不同巖藻糖類似物及另外四種糖基化抑制劑對LP-1所產(chǎn)生IgG的巖藻糖基化的影響能力。LP-1細胞(250,000個細胞/mL，6孔培養(yǎng)板中每個化合物3mL)與100μM的各巖藻糖類似物一起于37°C在含5%CO2的潮濕氣氛中，在IgG耗盡的組織培養(yǎng)基(90%RPMI與10%IgG耗盡的熱滅活FBS)中孵育5天。IgG的分離如上所述，每個樣品僅使用0.5mL的MabSelectTM蛋白質(zhì)A樹脂漿，和一個離心管，400μLIgG洗脫緩沖液的洗脫液加入25μLpH9的9MTris緩沖液。洗脫液濃縮至每個樣本10-20μL，經(jīng)濃縮的洗脫液各取2μL點樣至硝酸纖維素膜上并且使用麗春紅染色來判斷并調(diào)節(jié)用于AOL染色的樣品上樣。根據(jù)對每個樣本中總蛋白的這一判斷，各樣本取約0.5μg點樣到膜上，晾干，并用麗春紅染色。該染色膜的圖像使用AlphaInnotechQ系統(tǒng)獲得。隨后此膜在Tris緩沖鹽水(TBS)中用5%牛血清白蛋白(BSA)封閉1小時，用TBST(TBS含曲通)洗滌3次后，和5μg/ml生物素化AOL一起孵育1小時。將膜用TBST再洗滌3次，然后用鏈霉親和素-HRP孵育30分鐘并用TBST最后洗滌3次。生物發(fā)光信號使用化學發(fā)光試劑(ECL)顯現(xiàn)并使用AlphaInnotechQ系統(tǒng)與軟件分析。結(jié)果見下表所示。對于一些類似物，如表中所示分析了多個樣品。表4分子名稱SGD編號IgG的巖藻糖基化與對照的百分率值炔基巖藻糖18873炔基巖藻糖過乙酸酯18900；0.08；25-乙烯基巖藻糖四乙酸酯192225-氰基亞甲基巖藻糖四乙酸酯192496L-半乳糖酸-1,4-內(nèi)酯193181甲基a-L-巖藻吡喃糖苷1932875-丙炔基巖藻糖四乙酸酯19373155-(Z)-丙烯基巖藻糖過乙酸酯1944726-炔丙基氨基巖藻糖1950405-甲基酯巖藻糖四乙酸酯195994粟精胺19603005-甲基酮巖藻糖四乙酸酯196456-溴巖藻糖四乙酸酯196915-異丙基巖藻糖四乙酸酯197779幾夫堿(kifunensine)19780.44；2炔丙基巖藻糖四乙酸酯1987386-氟巖藻糖四乙酸酯1988155-乙基巖藻糖四乙酸酯1989115-羧胺巖藻糖四乙酸酯1995796-炔基-6-乙酰氧基巖藻糖四乙酸酯200429炔基巖藻糖四丙酸酯20101.5炔基巖藻糖四己酸酯2012675-環(huán)氧巖藻糖四乙酸酯202056-硫乳糖五乙酸酯202544炔基巖藻糖四異丁酸酯2043346-甲酰巖藻糖四乙酸酯2045706'6-二氟巖藻糖四乙酸酯20462炔基巖藻糖四煙酸酯204750芐氧基巖藻糖四乙酸酯2048114炔基巖藻糖四PEG酯205764炔基巖藻糖四異煙酸酯2058341-甲基炔基巖藻糖三乙酸酯2059896-羧甲基酯巖藻糖四乙酸酯2061716-酮-6-乙基巖藻糖四乙酸酯206735-(2-氰基乙基)阿拉伯糖四乙酸酯207051D-半乳糖五乙酸酯20741181,2-二脫氧-1,2-脫氫巖藻糖二乙酸酯20801591-脫氧巖藻糖三乙酸酯2081701,2-二氟巖藻糖二乙酸酯2082872-氟-2-脫氧巖藻糖2083662-氟-2-脫氧巖藻糖四乙酸酯2084526-丙二烯巖藻糖四乙酸酯2097452-氯-2-脫氧巖藻糖四乙酸酯20991462-脫氧巖藻糖三乙酸酯21081043-硫巖藻糖四乙酸酯2112646-脫氧-L-塔羅糖2113934-脫氧巖藻糖三乙酸酯213449選擇3種巖藻糖類似物來進行全面的SDS-PAGE/蛋白質(zhì)印跡分析來顯示此技術(shù)能檢測到重鏈上巖藻糖信號的變化。所選擇的三種類似物在50μM濃度下使用。這些分析比較了2-氟巖藻糖(SGD-2083)，2-氟巖藻糖過乙酸酯(SGD-2804)，以及炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)對來自未經(jīng)處理細胞的抗體的活性。使用炔基巖藻糖過乙酸酯產(chǎn)生的IgG未顯示對生物素標記的AOL的反應性，證實該方法能檢測AOL信號的變化，而2-氟巖藻糖(SGD-2083)與2-氟巖藻糖過乙酸酯(SGD-2804)的AOL信號未見明顯變化。這些結(jié)果大體與表4中這些化合物的結(jié)果相符。表4中測試的很多巖藻糖類似物看來降低人骨髓瘤細胞所產(chǎn)生的抗體的巖藻糖基化。用AOL信號減弱作為抑制的指示，所述化合物的斑點印跡顯示其中10種是人類細胞中IgG巖藻糖基化的潛在的強抑制劑。這些巖藻糖類似物是：炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)，炔基巖藻糖四丙酸酯(SGD-2010)，1–甲基巖藻糖三乙酸酯(SGD-2039)，5--乙基巖藻糖四乙酸酯(SGD-1989)，6-氟巖藻糖四乙酸酯(SGD-1988)，6-溴化巖藻糖四乙酸酯(SGD-1969)，6'6-二氟巖藻糖四乙酸酯(SGD-2046)，6-酮-6-乙基巖藻糖四乙酸酯(SGD-2067)，5-環(huán)氧巖藻糖四乙酸酯(SGD-2020)，和5-甲基酮巖藻糖四乙酸酯(SGD1964)。為進一步明確AOL斑點印跡的結(jié)果，對下列巖藻糖類似物：炔基巖藻糖過乙酸酯；5-乙烯基巖藻糖四乙酸酯；5-甲基酮巖藻糖四乙酸酯；6-溴巖藻糖四乙酸；6-氟巖藻糖四乙酸酯；5-乙基巖藻糖四乙酸酯；5-環(huán)氧巖藻糖四乙酸酯；6'6-二氟巖藻糖四乙酸酯；6-酮-6-乙基巖藻糖四乙酸酯(SGD-2067)和2-氟巖藻糖過乙酸酯，分離出被處理的細胞所產(chǎn)生的IgG(斑點印跡的AOL信號顯示出中等至強烈減弱)的樣品并用還原型PLRP-MS檢驗來利用重鏈的分子量(MW)證實巖藻糖基化狀態(tài)。如上所述，將40mL的LP-1細胞樣品(250,000個細胞/mL)用100μM的巖藻糖類似物處理5天，并且如前所述使用蛋白質(zhì)A樹脂純化IgG。得率使用UV分光法檢測，假定消光系數(shù)為1.4AU/(mg/mL)。十個化合物中的七個得到了足夠的IgG來進行分析(使用SGD-2067，SGD-1964和SGD-2020產(chǎn)生的IgG<10μg，可能是由于這些類似物對細胞的毒性)。其余IgG用10mMDTT在37°C還原15分鐘并用PLRP分離，隨后使用QTOF質(zhì)譜儀進行MS分析。檢測獲得的重鏈峰，并且與未經(jīng)處理的細胞所產(chǎn)生的IgG相比較。質(zhì)譜法的結(jié)果見表5(下表)所示。通過比較重鏈相對于重鏈減去巖藻糖和重鏈減去巖藻糖加上巖藻糖類似物(若類似物被納入抗體糖類則可能提高)的峰高度，來評估質(zhì)譜信號。十個受試化合物中有四個是抗體上1,6-巖藻糖基化的部分或完全抑制劑。炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)提供完全抑制，而2-氟巖藻糖(SGD-2084)抑制70%為次優(yōu)，其次是6'6-二氟巖藻糖四乙酸酯(SGD-2046)與6-溴巖藻糖四乙酸酯(SGD-1969)抑制約33與20%并伴有所述類似物納入糖類。表5.LP-1所產(chǎn)生IgG的PLRP-MS結(jié)果與斑點印跡結(jié)果實施例5：巖藻糖類似物對蛋白質(zhì)巖藻糖基化的影響針對人癌細胞測試四種部分或完全抑制劑：炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)、2-氟巖藻糖過乙酸酯(SGD-2084)、6'6-二氟巖藻糖四乙酸酯(SGD-2046)、與6-溴巖藻糖四乙酸酯(SGD-1969)對細胞表面巖藻糖基化的影響，通過五種不同的人源癌細胞系(Caki-1，PC-3，Ramos，LS174t，和HL60cy)的孵育來測試。100μM的各種抑制劑在標準培養(yǎng)環(huán)境下使用約1-2周，期間定期更換包括新鮮抑制劑的培養(yǎng)基。在孵育期之后，使用四種不同檢測試劑：生物素化扁豆凝集素-A(LCA)、抗-Lewisx抗體(抗-SSEA1)、抗-Lewisy抗體(cBR96)、和重組人P-選擇素/CD62P/Fc融合蛋白。過程包括將細胞用FACS緩沖液(PBS+10%小牛血清白蛋白+0.02%疊氮鈉)洗滌3次然后用一級檢測試劑于4°C孵育1小時，然后用FACS緩沖液清洗3次后與二級檢測試劑4°C孵育1小時。最后將細胞用FACS緩沖液清洗3次并重新懸浮在FACS緩沖液中，并使用BDFACScan儀器來檢測。LCA試劑識別帶有α-連接型甘露糖殘基的序列且其親和性被結(jié)合到核心寡糖的N-乙酰殼二糖部分的α-連接型巖藻糖殘基顯著提高。P-選擇素融合蛋白檢測位于細胞表面的P-選擇素配體，該相互作用涉及P-選擇素配體上的唾液酸化Lewisx表位。被檢測的細胞系都顯示有LCA試劑染色，該試劑識別含有α-連接型甘露糖殘基的序列，它的親和性被結(jié)合到核心寡糖的N-乙酰殼二糖部分的α-連接型巖藻糖殘基顯著提高。這種糖表位的LCA檢測在使用所有抑制劑(100μM)處理細胞后都降低。這提示巖藻糖在細胞表面的總體存在受到用所檢測的六種巖藻糖類似物處理的影響。圖7顯示上述研究的結(jié)果。對于LewisX，所檢測的細胞系中只有未經(jīng)處理的LS1745t與HL60cy在細胞表面明顯檢測到LewisX(抗-SSEAI染色)(圖7A)。該結(jié)構(gòu)的抗-SSEAI檢測在使用巖藻糖類似物(100μM)處理細胞后都顯著降低。對于LewisY，所檢測的細胞系中只有未經(jīng)處理的LS1745t與HL60cy在細胞表面明顯檢測到LewisY(cBR96染色)(圖7A)。該結(jié)構(gòu)的cBR96檢測在使用所有巖藻糖類似物(100μM)處理細胞后都顯著降低。對于P-選擇素，所檢測的細胞系中只有未經(jīng)處理的HL60cy在細胞表面明顯檢測到P-選擇素配體。該配體的檢測在使用所有巖藻糖類似物(100μM)處理細胞后都有所降低，用炔基巖藻糖過乙酸酯(SGD-1890)處理的除外(圖7C)。未經(jīng)處理的Ramos細胞顯示出極少的P-選擇素配體；然而，在使用巖藻糖類似物處理后此配體的信號增強。這是不尋常的并且在以往對這些細胞使用2-氟巖藻糖(SGD-2083)或者炔基巖藻糖(SGD-1887)處理時并未觀察到。結(jié)果顯示用這些巖藻糖類似物處理總體上可以影響細胞表面的巖藻糖并且也特異性地影響細胞表面LewisX和LewisY修飾的巖藻糖基化以及在P-選擇素配體上的唾液酸化LewisX。實施例6：在2-氟巖藻糖口服給藥后的白細胞增多與E-選擇素結(jié)合降低在小鼠中，檢測巖藻糖類似物對白細胞增多與E-選擇素結(jié)合的影響。雌性Balb/c小鼠在飲用水中接受口服2-氟巖藻糖(SGD-2083)給藥或不做處理。小鼠在給藥之前進行采血，之后三周每周采血一次，來評估循環(huán)細胞數(shù)量以及它們結(jié)合E-選擇素的能力。在一項研究中，2-氟巖藻糖以1mM、10mM或100mM配制在飲用水中(每組n=3)。在第14天，使用經(jīng)典佐劑(西格瑪公司(Sigma))處理小鼠以激活由B細胞產(chǎn)生的多克隆的、抗原非特異性抗體，并且持續(xù)給予含有2-氟巖藻糖的飲用水至第21天。在第二項研究中，小鼠持續(xù)3周在引用水中接受配制成10mM與100mM的2-氟巖藻糖而無任何其他處理(n=6)。在第21天，在血液以外，還檢測來自于三只動物的淋巴結(jié)池(腋部、肱部、淺表腹股溝和腸系膜)。將淋巴結(jié)勻漿單細胞懸液，并且通過在血細胞計數(shù)器上計數(shù)來確定總細胞數(shù)，使用臺盼藍來排除死亡的細胞。為了確定每微升血液的總白細胞數(shù)量，將來自個體動物的血液樣品在血細胞計數(shù)器上計數(shù)，使用特克溶液(含0.01%龍膽紫的3%醋酸)來排除紅細胞(RBC)。為了進行流式細胞分析，通過滲透溶解從剩余血液中除去紅細胞。細胞與抗-Gr-1-FITC抗體(BD生物科學公司)一起孵育以鑒定嗜中性粒細胞，并與重組E-選擇素-人Fc融合蛋白(R&D系統(tǒng)公司)孵育。細胞經(jīng)過洗滌后與PE-標記的山羊抗-人IgG-Fc二級抗體(杰克遜免疫研究公司(JacksonImmunoresearch))一起孵育來檢測結(jié)合的E選擇素。樣本經(jīng)FACSCalibur流式細胞儀來收集并且使用CellQuest軟件分析。確定Gr-1+細胞的百分率，并用血細胞計數(shù)器計數(shù)所得總白細胞數(shù)來計算嗜中性粒細胞的絕對數(shù)量。另外，流式細胞的樣品對Gr-1+細胞設(shè)門控來通過直方圖分析評價E-選擇素與嗜中性粒細胞的結(jié)合。由直方圖確定E-選擇素熒光信號的幾何平均值。結(jié)果圖5A與5B的結(jié)果顯示2-氟巖藻糖(SGD-2083)的口服給藥導致循環(huán)的白血細胞與嗜中性粒細胞以劑量依賴性方式升高。1mM的2-氟巖藻糖給藥作用極小，隨著2-氟巖藻糖劑量提高到10mM與100mM，觀察到作用增強。圖5A與5B所示數(shù)據(jù)來自于第一項研究的第14天。在第一項研究的第7和21天以及第二項研究的第714和21天也觀察到類似的結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)。在第二項研究中還評估第21天的淋巴結(jié)并且在圖5C中顯示2-氟巖藻糖口服給藥導致淋巴結(jié)中細胞性顯著降低。與10mM相比，100mM的作用更為劇烈。2-氟巖藻糖口服給藥也導致E-選擇素與嗜中性粒細胞的結(jié)合降低(圖6)。巖藻糖類似物的作用也是劑量依賴性的，1mM的作用極小，而10mM與100mM的作用增強(圖5B與圖5C)。觀察到的循環(huán)白血細胞與嗜中性粒細胞的升高(白細胞增多)和嗜中性粒細胞結(jié)合E-選擇素被抑制相一致。E-選擇素介導白細胞外滲到外周血與淋巴結(jié)中，并且E-選擇素結(jié)合的抑制(通過抑制巖藻糖基化)也會降低外滲并導致血液中的白細胞堆積。這些結(jié)果提示能抑制蛋白質(zhì)巖藻糖基化，特別是E-選擇素巖藻糖基化的巖藻糖類似物可以抑制自體免疫。實施例7：通過給予巖藻糖類似物抑制腫瘤生長研究1在體外評估人源細胞系對巖藻糖類似物2-氟巖藻糖的敏感性。所用細胞系是：LS174T結(jié)腸腺癌，PC-3結(jié)腸腺癌，HL-60急性粒細胞性白血病，Ramos伯基特氏淋巴瘤，以及Caki-1腎細胞癌。細胞系在添加100μM的2-氟巖藻糖(SGD-2083)的培養(yǎng)基中，添加100μM炔基巖藻糖(SGD-1887)的培養(yǎng)基中，或者對照培養(yǎng)基(未添加巖藻糖類似物)中培養(yǎng)兩周。生長培養(yǎng)基是加有10%FBS的MEMEagle(LS174T)，加有10%FBS的50:50F12和RPMI(PC-3)，加有10%FBS的RPMI(HL-60)，加有10%FBS的IMDM(Ramos)，以及加有10%FBS的McCoy(PC-3)。這些細胞通過FACS評估細胞表面的巖藻糖基化，使用抗體cBR96來檢測LewisY，抗體SSEA-1來檢測LewisX，P-選擇素配體來檢測P-選擇素，以及AOL凝集素來檢測巖藻糖基化的總體水平。結(jié)果：FACS評估的結(jié)果顯示不同的細胞系的細胞表面蛋白巖藻糖基化的水平不同(數(shù)據(jù)未顯示)。2-氟巖藻糖(SGD-2083)總體上是比炔基巖藻糖(SGD-1887)更好的蛋白質(zhì)巖藻糖基化抑制劑。為了進一步評估這些巖藻糖類似物的活性，使用通過在巖藻糖類似物存在下培養(yǎng)而預處理的腫瘤細胞或使用未經(jīng)處理的腫瘤細胞在體內(nèi)進行進一步研究。如下所述將腫瘤細胞植入每組10只小鼠內(nèi)。對LS174T，PC-3，以及Caki-1細胞系，將25%基質(zhì)膠(Matrigel)中的5x105個細胞皮下植入到雌性裸鼠體內(nèi)。對HL-60以及Ramos細胞系，將5x106個細胞皮下植入到雌性SCID小鼠體內(nèi)。對于植入了未經(jīng)處理腫瘤細胞的小鼠，提供了常規(guī)的飲用水。對植入了經(jīng)2-氟巖藻糖(SGD-2083)預處理的腫瘤細胞的小鼠，提供添加有20mM2-氟巖藻糖(SGD-2083)的飲用水。對于植入了經(jīng)炔基巖藻糖(SGD-1887)預處理的腫瘤細胞的小鼠，提供常規(guī)飲用水。小鼠未飲用含有炔基巖藻糖的水。在飲用含有2-氟巖藻糖的飲用水連續(xù)三周之后，小鼠恢復飲用常規(guī)飲用水，但帶有Caki-1腫瘤的小鼠除外。后者恢復常規(guī)飲用水一周。在飲用常規(guī)水一周后，將小鼠隨機分成兩組，每組5只，各飲用加有20mM2-氟巖藻糖的飲用水或者常規(guī)飲用水。當腫瘤達到約1000mm3時，處死小鼠。參見圖8A-E，經(jīng)2-氟巖藻糖(SGD-2083)處理的LS174T、PC-3和Caki-1細胞觀察到體內(nèi)的腫瘤生長抑制。HL-60和Ramos細胞未觀察到腫瘤生長的變化。對Caki-1細胞，在第一處理期未觀察到腫瘤生長抑制，但在小鼠恢復2-氟巖藻糖處理后觀察到腫瘤生長抑制。對于其他細胞系，腫瘤生長抑制看來在腫瘤體積達到150mm3時開始。生長較慢的Caki-1腫瘤直到2-氟巖藻糖(SGD-2083)的第二處理期才達到這一節(jié)點。這些結(jié)果表明使用巖藻糖類似物處理可以抑制腫瘤生長。研究3在第三項研究中，植入未經(jīng)巖藻糖類似物預處理的腫瘤細胞。將LS174T結(jié)腸腺癌細胞(25%基質(zhì)膠中的5x105個細胞)皮下植入到雌性裸鼠體內(nèi)。在植入開始前7天到植入后第21天給予小鼠含有50mM2-氟巖藻糖(SGD-2083)的飲用水或者常規(guī)飲用水。結(jié)果參見圖8F，在飲用水中給予50mM2-氟巖藻糖(SGD-2083)的小鼠顯示出明顯的腫瘤生長抑制，達到的腫瘤平均值為110mm3，相比之下給予常規(guī)飲用水的小鼠為734mm3?？傊?，這些結(jié)果顯示給予巖藻糖類似物能抑制腫瘤生長。實施例8：腫瘤疫苗模型在第-21天和第-7天，雌性Balb/c小鼠通過皮下植入方式植入1百萬個A20鼠淋巴瘤細胞(經(jīng)輻射滅活)來免疫。另一組小鼠并未受到任何免疫。在第0天，所有的小鼠都靜脈接種1.5百萬或者5百萬個活的A20細胞，在第-14到+21天，給予小鼠含有50mM2-氟巖藻糖(SGD-2083)的飲用水或給予常規(guī)飲用水。8個處理組如下所示：1.無免疫，1.5百萬個活的A20細胞，常規(guī)飲用水2.無免疫，5百萬個活的A20細胞，常規(guī)飲用水3.無免疫，1.5百萬個活的A20細胞，含有50mMSGD-2083的飲用水4.無免疫，5百萬個活的A20細胞，含有50mMSGD-2083的飲用水5.經(jīng)免疫，1.5百萬個活的A20細胞，常規(guī)飲用水6.經(jīng)免疫，5百萬個活的A20細胞，常規(guī)飲用水7.經(jīng)免疫，1.5百萬個活的A20細胞，含有50mMSGD-2083的飲用水8.經(jīng)免疫，5百萬個活的A20細胞，含有50mMSGD-2083的飲用水結(jié)果參見圖9A，顯示了研究方案。參見圖9B，從第22-35天，未經(jīng)免疫處理的小鼠自第22-35天死于活的A20的攻擊。接受2-氟巖藻糖(SGD-2083)的小鼠較飲用常規(guī)飲用水的小鼠多存活數(shù)天。用5百萬個滅活的A20細胞免疫并且飲用常規(guī)飲用水的兩只小鼠死于活的A20的攻擊。所有接受免疫并飲用含有2-氟巖藻糖(SGD-2083)的飲用水的小鼠直至數(shù)據(jù)采集時都仍然存活。本發(fā)明并不限于本文所述的具體實施方式的范圍。除本文所述內(nèi)容以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過前面的描述以及附圖會明白本發(fā)明的各種變化。所附權(quán)利要求書的范圍旨在包含這些變化。除非顯見于上下文，本發(fā)明的任何步驟、元素、實施方式、特征或方面可相互組合使用。本申請中引用的所有專利申請、科學出版物、登錄號等均通過引用全文納入用于所有目的，就如圖單獨列出各篇文獻。