包含決奈達隆的藥物組合物和劑型，及其制備方法本發(fā)明總體上涉及藥物組合物，其用于口服給藥的包含具有抗心律失?；钚缘挠行С煞?。更精確地，本發(fā)明涉及既定有利地在膠囊類型劑型中使用的半固體或液體藥物組合物，所述組合物包含至少一種苯并呋喃衍生物作為具有抗心律失?；钚缘挠行С煞趾椭辽僖环N脂質賦形劑。本發(fā)明還涉及制備這種基于所述藥物組合物的劑型的方法，還涉及所述組合物或所述劑型的治療應用。"具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物"在本發(fā)明的上下文中表示選自專利US3248401，US5223510和EP338746以及專利申請WO88/07996，WO89/02892，WO90/02743和WO94/29289中所述的那些苯并呋喃化合物。在這些化合物中，我們可提及2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或決奈達隆及其在專利EP1315709中所述的藥學上可接受的鹽以及2-正丁基-3-(3,5-二碘代-4-二乙基氨基乙氧基苯甲?；?苯并呋喃或胺碘酮及其在專利US3248401中所述的藥學上可接受的鹽。有利地，該具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物選自決奈達隆或下文所示的式(D)的游離堿形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃及其衍生物，如下文所述的藥學上可接受的鹽。"藥學上可接受的鹽"是指當以標準劑量給藥時對其給藥的對象沒有毒性的鹽。因此，作為決奈達隆的藥學上可接受的鹽，我們可提及例如2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃富馬酸鹽和2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃草酸鹽。在本文中使用的抗心律失常化合物，特別是堿形式的決奈達隆和胺碘酮，或其鹽，特別是其鹽酸鹽，其特征在于在水性介質中具有低溶解度，這構成使所述有效成分可用于口服途徑給藥的主要障礙。因此，這些抗心律失常化合物在模擬胃介質(3mg/ml，在pH=1.5)中具有低溶解度且在模擬腸介質(1μg/ml，在pH=6.5)中具有非常低的溶解度。例如，鹽酸決奈達隆在室溫作為pH的函數(shù)的溶解度曲線顯示在pH為大約3至5時最大溶解度為約1至2mg/ml，但在pH為約6至7時顯示非常低的溶解度，因為在pH=7其不大于10μg/ml。對于胺碘酮鹽酸鹽，其溶解度在室溫在pH為3至4時為0.3至0.9mg/ml，在pH=7時為幾個μg/ml。因此，可將400mg鹽酸決奈達隆溶于200ml在pH=4緩沖的水性介質液(0.1MNaH2PO4水溶液)。相反，在用pH=7緩沖的水溶液(0.1MNa2HPO4水溶液)稀釋至1/10的該介質中，鹽酸決奈達隆發(fā)生沉淀(該介質的最終pH=6.7)。因為這些溶解度條件類似于胃腸道中的條件，可以設想，在胃中，鹽酸決奈達隆將經(jīng)受對其溶出有利的酸性條件，但一旦其進入腸中，其將遇到pH為6至7的介質，即不溶解介質，其中它將有發(fā)生沉淀的風險。目前，主要在腸中發(fā)生有效成分的吸收，且目前眾所周知的是通過口服途徑給藥需要將有效成分有利地保持在溶液中，以期望獲得沿著胃腸道的充分滲透，和因此獲得可接受的暴露，以達到顯著的治療效果?？紤]到溶解度和生物利用度的問題，已開發(fā)出一種劑型且目前在市場上銷售，其為426mg鹽酸決奈達隆的膜包衣片劑，相當于400mg決奈達隆，以商標名銷售，成人的推薦劑量為每日兩次，每次一片，且其必須隨餐服用以保證所述有效成分的最佳作用。事實上，從藥代動力學的觀點看，在隨餐口服給藥后，決奈達隆吸收良好(至少70%)。然而，由于系統(tǒng)前首過代謝，該藥品(隨食品服用)的絕對生物利用度不大于15%。相對于沒有同時攝取食物而服用藥物，食物的同時消耗將產品的生物利用度擴大為2至4倍。在隨餐口服給藥后，決奈達隆及其主要循環(huán)活性代謝物(N-脫丁基代謝物)的血漿峰值濃度在3至6小時內達到。決奈達隆及其N-脫丁基代謝物的藥代動力學適度地偏離與劑量成比例的原則：劑量加倍導致Cmax和AUC增加至約2.5至3.0倍。目前，對于患者當然優(yōu)選能夠得到治療而不用隨餐或不隨餐服藥的限制，特別是在治療心節(jié)律，尤其是心律失常疾病的領域。因此，能產生可接受的生物利用度的用于口服給藥具有抗心律失常活性的有效成分的藥物組合物(無論是否同時攝取食物)的開發(fā)，即涉及有限的用餐效果而生效的組合物的開發(fā)，仍然是相當感興趣的。目前已發(fā)現(xiàn)了新的藥物組合物，非常驚人和出乎意料地，其允許口服給藥至少一種抗心律失常的有效成分，有利地為2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或其衍生物，例如其鹽，而沒有上述缺點。該組合物(其包含摻入在基質中的至少一種有效成分，該基質由所述組合物的其它成分，特別是其它賦形劑構成)證明為充分穩(wěn)定的且具有合適的溶解度以在胃腸道中幸存直到其達到吸收部位。而且，該組合物可空腹服用或隨小吃或甚至低脂食物以單或多劑量服用。本發(fā)明因此涉及用于口服給藥具有抗心律失?；钚缘挠行С煞值乃幬锝M合物，該有效成分例如為(i)堿形式，(ii)藥學上可接受的鹽形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，其特征在于除了所述有效成分，其包含至少一種HLB值介于2至20的兩親性脂質賦形劑。本發(fā)明因此涉及用于口服給藥具有抗心律失?；钚缘挠行С煞值乃幬锝M合物，該有效成分例如為(i)堿形式，(ii)藥學上可接受的鹽形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，其特征在于除了所述有效成分，其包含至少一種HLB值介于1至20的兩親性脂質賦形劑。所述本發(fā)明的組合物可在膠囊類型或半固體或液體膠囊的劑型中。事實上，其可有利地包裝在膠囊類型劑型中，還更有利地在硬膠囊類型的劑型中。在本發(fā)明的上下文中使用以下術語：膠囊，具有硬或軟殼的劑型；硬膠囊，具有硬殼的膠囊，其具有兩部分：一部分稱為囊體，一部分稱為囊帽；生物利用度，用于描述藥品的藥代動力學性質的術語，即到達血流的劑量的比例。其評價到達血流的吸收藥品的量和所述藥品的吸收率；有效成分，任何具有治療效果，例如抗心律失常效果的物質。在本發(fā)明的上下文中，其具體為下文限定的任何具有抗心律失?；钚缘谋讲⑦秽苌?，特別是堿形式的決奈達隆，與有機酸或無機酸加成的藥學上可接受的鹽形式的決奈達隆。所述鹽可用藥學上可接受的酸制備，但可用于例如純化或分離式(I)的化合物的其它酸的鹽也構成本發(fā)明的一部分。賦形劑，任何對有生命的有機體無活性的或惰性的物質，與有效成分相對，且其促進藥品的制備和給藥；脂質賦形劑，本領域技術人員已知的作為脂質溶劑的任何賦形劑，有利地為兩親性的，其具有的HLB值(下文定義的術語)根據(jù)本發(fā)明為小于20且大于1；基質，除了本發(fā)明的組合物的一種或多種有效成分的所有成分，特別是賦形劑；HLB值，親水-親脂平衡值，根據(jù)Griffin開發(fā)的分類法，其為本領域技術人員眾所周知的；表面活性劑，一種賦形劑，其通過其兩親性質促進粉末的潤濕，改善溶解度/溶出和/或減緩再沉淀；共溶劑，改善本發(fā)明的組合物的制備方法的可行性的任何溶劑，其基于所述組合物的基質的粘度和熔點的關鍵參數(shù)以及所述基質中有效成分的溶出或分散；稀釋劑，用于獲得足夠體積的組合物的賦形劑，以制備所需尺寸的劑型，例如硬膠囊，且對硬膠囊所選的制備方法具有合適的物理特性；崩解劑，通過增加脆性和減少劑型的硬度而在胃中提供該劑型令人滿意的崩解且因此提供有效成分的崩解的賦形劑；抗粘附劑，在制備劑型過程中，例如當填充膠囊時用于防止顆粒彼此粘附和粘附至生產設備的賦形劑。潤滑劑，用于促進制備劑型的步驟中的賦形劑，歸因于它們在滑動中的作用，即增加機器管道中的顆粒流動性；增塑劑，用于允許有效成分從劑型中恒定釋放的賦形劑，通過插入在聚合物鏈之間且通過使它們相對彼此滑動。其根據(jù)其溶解度來選擇。在本發(fā)明的組合物中，我們可提及第一組藥物組合物，其包含：·1-60wt%的本發(fā)明的至少一種有效成分，有利地為1至50%，還更有利地為10至45%，還更優(yōu)選為20%至40%；·40-99wt%的本發(fā)明的至少一種脂質賦形劑，有利地為45至80%，還更有利地為50%至60%，·0-30wt%的至少一種選自以下的化合物：表面活性劑、共溶劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、有機或無機堿和增塑劑，有利地為1至20%，還更優(yōu)選為1至10%，該百分比以相對于所述組合物總重量的重量表示。在本發(fā)明的組合物中，我們可提及第二組藥物組合物，其包含：·1-60wt%的本發(fā)明的至少一種有效成分，有利地為1至50%，還更有利地為10至45%，還更優(yōu)選為20%至40%；·37-99wt%的本發(fā)明的至少一種脂質賦形劑，有利地為45至80%，還更有利地為45%至55%，·0-30wt%的至少一種選自以下的化合物：表面活性劑、共溶劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、有機或無機堿和增塑劑，有利地為1至20%，還更優(yōu)選為1至10%，該百分比以相對于所述組合物總重量的重量表示。在本發(fā)明的組合物中，我們可提及第三組藥物組合物，其包含：·1-60wt%的本發(fā)明的至少一種有效成分，有利地為1至50%，還更有利地為10至45%，還更優(yōu)選為20%至40%；·40-99wt%的本發(fā)明的至少一種脂質賦形劑，有利地為45至80%，還更有利地為50%至60%，·0-30wt%的至少一種表面活性劑，有利地為1%至20%，還更有利地為5%至15%，和·0-29wt%的至少一種共溶劑，有利地為1至20%，還更有利地為2至15%；該百分比以相對于所述組合物總重量的重量表示。組合物總計為100wt%。在本發(fā)明的組合物中，我們可提及第四組藥物組合物，其包含：·1-60wt%的本發(fā)明的至少一種有效成分，有利地為1至50%，還更有利地為10至45%，還更優(yōu)選為20%至40%；·37-99wt%的本發(fā)明的至少一種脂質賦形劑，有利地為45至80%，還更有利地為50%至60%，·0-30wt%的至少一種表面活性劑，有利地為1%至20%，還更有利地為5%至10%，和·0-29wt%的至少一種共溶劑，有利地為1至20%，還更有利地為2至15%；該百分比以相對于所述組合物總重量的重量表示。組合物總計為100wt%。在本發(fā)明的組合物中，我們可提及第五組藥物組合物，其包含：·60-200wt%的本發(fā)明的至少一種脂質賦形劑，有利地為120至180%，還更有利地為180%，·0-30wt%的至少一種表面活性劑，有利地為5%至30%，還更有利地為10%至30%，·0-30wt%的至少一種共溶劑，有利地為1至20%；該百分比以相對于所述有效成分總重量的重量表示。本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種具有抗心律失?；钚缘挠行С煞趾椭辽僖环N脂質賦形劑。在本發(fā)明的具有抗心律失?；钚缘挠行С煞种校覀兛商峒皦A形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或決奈達隆及其在專利EP1315709中所述的藥學上可接受的鹽。作為藥學上可接受的鹽，我們可提及例如2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃富馬酸鹽和2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃草酸鹽。有利地，本發(fā)明的組合物包含2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽作為有效成分。根據(jù)一個變化方案，堿形式的有效成分的溶出可通過以下獲得：由如上所述的決奈達隆的藥學上可接受的鹽起始，且通過用有機或無機堿改變pH而原位復原為堿形式的有效成分。包含至少一種決奈達隆的藥學上可接受的鹽，且進一步包含至少一種有機或無機堿(有利地相對堿形式的有效成分以化學計算摩爾量)的本發(fā)明的組合物構成本發(fā)明的一部分。作為指導，可用于組合物中的堿的性質可為有機的，例如乙醇胺，或無機的，例如碳酸鈉或碳酸鉀。其有利地為碳酸鈉。本發(fā)明的一種或多種有效成分在本發(fā)明的組合物中存在的比例為1-60wt%，有利地為1至50%，還更有利地為10至45%，還更優(yōu)選為20%至40wt%，基于組合物的總重量計。該脂質賦形劑為HLB值介于1至20且熔點低于50°C的兩親性脂質賦形劑。該脂質賦形劑為HLB值介于2至20且熔點低于50°C的兩親性脂質賦形劑。在室溫為半固體的兩親性賦形劑和室溫為液體的兩親性賦形劑不同。本發(fā)明的脂質賦形劑可選自：·半固體的取代的甘油酯(substitutedglycerides)，·液體的取代的甘油酯，·半固體的取代的聚乙二醇甘油酯(substitutedpolyoxylglycerides)，·液體的取代的聚乙二醇甘油酯，·及其混合物。我們可提及，例如以下的組，其中脂質賦形劑選自：·作為本發(fā)明的半固體的取代的甘油酯，例如以商標名33/01，39/01，43/01和PeceolTM銷售的Gelucires，·作為本發(fā)明的液體的取代的甘油酯，例如以商標名LabrafacWL1349銷售的那些，·作為本發(fā)明的半固體的取代的聚乙二醇甘油酯，例如以商標名44/14，50/13銷售的Gelucire，·作為本發(fā)明的液體的取代的聚乙二醇甘油酯，例如以商標名M1944CS，M2125CS，M2130CS和銷售的那些。我們可提及，例如另一組，其中所述脂質賦形劑選自本發(fā)明的半固體的取代的聚乙二醇甘油酯(可商購的Gelucire)，更具體地為以商標名44/14銷售的月桂酰聚乙二醇甘油酯。當有效成分為鹽形式時，該組合物可為所述固體有效成分在室溫下在固體基質中的分散體的形式(當半固體脂質賦形劑的使用量充足)或為固體在室溫下在油中的分散體的形式(當液體脂質賦形劑的使用量充足)，而且所述有效成分在組合物中的溶解度為包含該組合物的介質的pH的函數(shù)。本發(fā)明的組合物中的在室溫為半固體的兩親性脂質賦形劑具有以下優(yōu)點：使得固態(tài)分散或熱溶解有效成分于所述組合物的基質中，和當基質溶解于胃和/或腸的水性環(huán)境中時促進有效成分的溶解。本發(fā)明的組合物中的在室溫為液體的兩親性脂質賦形劑具有以下優(yōu)點：促進有效成分溶解于胃和/或腸的水性環(huán)境中。有利地，本發(fā)明的組合物包含至少一種HLB值介于5至18的兩親性脂質賦形劑。本發(fā)明的HLB值介于5至18的兩親性脂質賦形劑可選自：·中鏈單甘油酯和二甘油酯，例如Capmul(HLB值介于5.5至6)，Abitec公司銷售，·丙二醇單月桂酸酯，例如90(HLB值等于5)和Capmul分別由Gattefosse和Abitec公司銷售，·辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯，例如(HLB值等于14)，由Gattefosse公司銷售，·月桂酰聚乙二醇甘油酯，例如44/14(HLB值等于14)和50/13(HLB值等于13)，由Gattefosse公司銷售，·丙二醇辛酸單酯，例如PG-8(HLB值等于6)，由Abitec公司銷售，·及其混合物。更具體地，HLB值介于5至18的兩親性脂質賦形劑選自Capmul90，Capmul44/14，50/13，PG-8，及其混合物。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的脂質賦形劑選自HLB值介于12至18的兩親性脂質賦形劑。本發(fā)明的一種或多種脂質賦形劑在本發(fā)明的組合物中存在的比例為40-99wt%，有利地為45至80%，還更有利地為50%至60wt%，基于組合物的總重量。本發(fā)明的一種或多種脂質賦形劑在本發(fā)明的組合物中存在的比例為37-99wt%，有利地為45至80%，還更有利地為50%至60wt%，基于組合物的總重量。本發(fā)明的一種或多種脂質賦形劑在本發(fā)明的組合物中存在的比例為100-200wt%，有利地為110至180%，還更有利地為50%至60wt%，基于有效成分的總重量。本發(fā)明的藥物組合物可進一步包含至少一種表面活性劑和/或至少一種共溶劑。該表面活性劑有利地為親水性和/或非離子性。其可選自：·環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，下文稱為泊洛沙姆，如以商標名SYNPERONICPE/L44銷售的泊洛沙姆124；以商標名PLURONICF68或SYNPERONICPE/F68銷售的泊洛沙姆188；以商標名PLURONICF87或SYNPERONICPE/F87銷售的泊洛沙姆237；以商標名SYNPERONICPE/F108銷售的泊洛沙姆338或以商標名PLURONICF127，SYNPERONICPE/F127或LUTROLF127銷售的泊洛沙姆407；·聚乙氧基蓖麻油，如以商標名CREMOPHORRH40銷售的那些；·乙氧基化聚山梨酯，如分別以商標名TWEEN20，TWEEN40，TWEEN60和TWEEN80銷售的聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60和聚山梨酯80；和·聚乙二醇硬脂酸酯(polyethylenehydroxystearate)，如以商標名SOLUTOLHS15銷售的聚乙二醇硬脂酸酯660。更具體地，該表面活性劑可選自：·環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，下文稱為泊洛沙姆，如以商標名SYNPERONICPE/L44銷售的泊洛沙姆124；以商標名PLURONICF68或SYNPERONICPE/F68銷售的泊洛沙姆188；或以商標名PLURONICF127，SYNPERONICPE/F127或LUTROLF127銷售的泊洛沙姆407；·聚乙氧基蓖麻油，如以商標名CREMOPHORRH40銷售的那些；·乙氧基化聚山梨酯，如以商標名TWEEN60銷售的聚山梨酯60；和·聚乙二醇硬脂酸酯，如以商標名SOLUTOLHS15銷售的聚乙二醇硬脂酸酯660。有利地，本發(fā)明的一種或多種表面活性劑選自稱為泊洛沙姆的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，還更有利地其為泊洛沙姆407。所述表面活性劑可存在于本發(fā)明的組合物中的比例為0%至30wt%，基于所述組合物的總重量，有利地為1%至20wt%，還更有利地為5%至15wt%的表面活性劑。所述表面活性劑可以存在于本發(fā)明的組合物中的比例為至少一種表面活性劑的0-30wt%，有利地為5%至20%，還更有利地為10%至20%，基于有效成分的總重量。本發(fā)明的共溶劑可選自醇性有機溶劑或二醇衍生物。我們可提及以下作為共溶劑：·例如醇如乙醇和異丙醇；·丙二醇及其衍生物，其任選被取代，如以商標名PG，LauroglycolTM90，LauroglycolTMFCC，CapryolTM90，CapryolTMPGMC銷售的那些。所述共溶劑可以以所述組合物總重量的0%至29wt%的比例存在于本發(fā)明的藥物組合物中，有利地為1%至20wt%，還更有利地為2%至15wt%的共溶劑。所述共溶劑可以以有效成分的總重量的0-30wt%的比例存在于本發(fā)明的藥物組合物中的至少一種共溶劑(有利地為1至20%)。根據(jù)一個實施方案，該共溶劑為取代的二醇衍生物和/或含量低于29wt%，基于所述組合物的總重量，有利地該共溶劑為丙二醇和/或含量為約20wt%。根據(jù)一個實施方案，該共溶劑為取代的二醇衍生物和/或含量低于有效成分的總重量的30wt%，有利地該共溶劑為丙二醇和/或含量為有效成分的總重量的約20wt%。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的組合物包含：·堿形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，作為有效成分，和/或·至少一種HLB為1至20的半固體脂質賦形劑，有利地HLB為5至18，還更有利地為12至18，有利地選自半固體的取代的甘油酯和半固體的取代的聚乙二醇甘油酯，有利地其為44/14，和/或·至少一種表面活性劑，有利地選自稱為泊洛沙姆的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，還更有利地其為泊洛沙姆407，和任選至少一種如上定義的共溶劑。在其它脂質賦形劑中，該藥物組合物在室溫為液體或半固體形式(即具有糊狀稠度)，取決于使用的一種或多種賦形劑的稠度和性質。在室溫為液體或半固體的賦形劑將形成半固體基質且因此產生糊狀稠度的本發(fā)明的組合物，而在室溫為液體的脂質賦形劑將形成液體基質且因此產生液體稠度的本發(fā)明的組合物。因此，當本發(fā)明的脂質賦形劑選自液體或半固體賦形劑時，本發(fā)明的組合物可通過以下制備：使用溶解或冷固態(tài)分散或熱固態(tài)分散于脂質賦形劑中形成脂質基質的已知方法。組合物的制備包括，例如，在約30°C至60°C(例如約44°C)的溫度將本發(fā)明的有效成分和任選本發(fā)明的其它賦形劑溶解或分散于所述脂質賦形劑中，所述溫度作為使用的所述脂質賦形劑的熔點的函數(shù)進行選擇。根據(jù)一個特別有利的實施方案，制備本發(fā)明的組合物的方法包括在約44°C將有效成分(有利地為堿形式的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃)溶解于脂質賦形劑(有利地為月桂基聚乙二醇甘油酯，例如44/14)中。當本發(fā)明的脂質賦形劑選自液體脂質賦形劑時，本發(fā)明的組合物可通過以下制備：使用將有效成分溶解或分散于脂質賦形劑中形成在室溫為液體的脂質基質的已知方法。制備本發(fā)明的藥物組合物的方法通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術進行。然后由此獲得的本發(fā)明的液體或半固體藥物組合物可原樣摻入硬膠囊中。包囊根據(jù)常規(guī)包囊方法進行，并考慮所述組合物和所述方法的物理化學限制。所述組合物可任選轉化為粉末，其可制?；蛉芜x摻入膠囊中或原樣使用。因此，本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的藥物組合物的劑型。該劑型可為包含本發(fā)明的組合物的膠囊形式或任選為可提供在多劑量容器中的粉末或顆粒形式或為單位劑量，如小包或囊劑形式。膠囊為由可變形狀和容量的硬或軟殼構成的固體制劑，通常包含單位劑量的有效成分。所述殼基于明膠或其它天然或合成的物質，其稠度可通過添加例如甘油或山梨醇而調節(jié)。其它賦形劑如表面活性劑，遮光劑，抗微生物防腐劑，增甜劑，著色劑和/或香料也可添加至膠囊殼的組成中。我們可提及以下膠囊：硬膠囊，軟殼膠囊，腸溶膠囊和改良釋放膠囊。有利地，本發(fā)明的劑型為硬膠囊。制備包含體和帽的硬膠囊的方法由以下組成：(i)通過混合如上定義的成分而制備本發(fā)明的組合物，然后(ii)通過適合粉末(壓縮/計量裝置，平整方法，具有交替的平整和裝填或夯實的方法，蝸桿方法或小室計量方法)或適合半固體(鑄造熔融或液體產物)的方法通過體積分配而填充膠囊的帽和/或體部分，和最后通過將形成所述膠囊的帽和體的部分連接在一起而封閉膠囊。在軟膠囊的情況下，在膠囊根據(jù)常規(guī)制備方法形成于模中的同時倒入液體制劑。作為非限制性指導，有效成分的量可為每劑量單位50至500mg，例如(i)膠囊，有利地硬膠囊，或(ii)粉末囊劑，或顆粒，且脂質賦形劑的量為0.5至100mg。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型(例如硬膠囊)可包含200至400mg有效成分。本發(fā)明的藥物組合物和包含所述組合物的劑型目標是在口服給予人后限制用餐影響。該脂質賦形劑一方面使得可增溶本發(fā)明的有效成分且另一方面保護其對抗腸道中pH的不利作用，從而允許明顯地避免用餐影響。表面活性劑(例如泊洛沙姆)在所述組合物中的存在使得可限制有效成分在胃腸道中時出現(xiàn)再沉淀和聚集。圖1顯示本發(fā)明的硬膠囊(硬膠囊G1至硬膠囊G6)、對比參考硬膠囊和具有10%泊洛沙姆的對比片劑的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖2顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G4至膠囊G8)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖3顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G1，G3，G9)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖4顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G5，G10，G13)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖5顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G1，G9，G11，G12)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖6顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G1，G22，G24，G26，G28)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。圖7顯示本發(fā)明的硬膠囊(膠囊G5，G23，G25，G27，G29)的溶出曲線，所有這些制劑包含本發(fā)明的有效成分。這些曲線表示為釋放的有效成分的重量百分比與時間(以分鐘表示)的函數(shù)。在60分鐘粗體顯示的垂直線標記了NaOH堿性溶液添加至模擬胃介質以模擬腸介質中的時刻。實施例下表A顯示鹽酸決奈達隆和堿形式的決奈達隆在本發(fā)明的脂質賦形劑中的溶解度。表A本發(fā)明的組合物按照下表1，3和4詳細所示的組成制備。對比組合物(并非本發(fā)明的組合物)以下表2所示的組成制備。用于制備所述組合物的化合物的量以mg表示于所述表1和2中。"-"表示不存在的組分。"QS"表示足量。"HCl鹽"表示鹽酸決奈達隆。"堿"表示決奈達隆堿形式。"Pol."表示"泊洛沙姆"。"Geluc."表示"Gelucire"。"Crem.RH40"表示"CREMOPHORRH40)"表1*對應于含27%氫氧化鈉的水溶液將制劑G1至G6和本發(fā)明的其它制劑稀釋至百分之一的組成示于下表3和4。表3表4然后使用以下給出的實施例的組合物和使用對比組合物2制備不透明的0號尺寸的白色膠囊，以獲得本發(fā)明的硬膠囊G1-G29和不是本發(fā)明的硬膠囊(即參比硬膠囊)。對比組合物1(非本發(fā)明)用于制備非本發(fā)明的片劑。表2制備所述組合物和硬膠囊(該方法如下所述)所需的設備如下：磁力攪拌器，燒杯，調節(jié)至稱重量的精密天平，篩0.315mm，水浴，活塞式GilsonPipette1000μL，膠囊制造機。而且，用于制備所述組合物的Gelucire44/14在制備的前一天晚上在55°C烘烤。通過翻轉鍋而手動混勻。硬膠囊G1的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩選鹽酸鹽形式的決奈達隆，然后稱重，-熔化和混合44/14和泊洛沙姆407，在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度緩慢攪拌約10分鐘，-在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度添加丙二醇，-緩慢添加預先篩分的鹽酸決奈達隆且在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌而分散。添加后，以500rpm的混合速度和在水浴溫度為55-60°C時混合30分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。硬膠囊G2的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩選鹽酸鹽形式的決奈達隆，然后稱重，-熔化和混合44/14和泊洛沙姆407，在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度緩慢攪拌約10分鐘，-緩慢添加預先篩分的鹽酸決奈達隆且在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌而分散。添加后，在水浴溫度為55-60°C以500rpm的混合速度混合10分鐘，-以500rpm的攪拌速度添加27%氫氧化鈉溶液。添加后，在水浴溫度為55-60°C混合30分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。硬膠囊G3的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩選鹽酸鹽形式的決奈達隆，然后稱重，-緩慢添加預先篩分的鹽酸決奈達隆且在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌而分散。添加后，以350rpm的混合速度且在水浴溫度為55-60°C混合30分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。硬膠囊G4的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩分決奈達隆，然后稱重，-熔化和混合44/14和泊洛沙姆407，在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度緩慢攪拌約10分鐘，-逐漸添加和溶解預先篩分的堿形式的決奈達隆，在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌。添加后，以500rpm的混合速度和在水浴溫度為55-60°C時混合30分鐘，-逐漸添加水，以500rpm的攪拌速度且在水浴溫度為55-60°C攪拌約10分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。硬膠囊G5的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩分決奈達隆，然后稱重，-熔化和混合44/14和泊洛沙姆407，在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度緩慢攪拌約10分鐘，-在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度添加丙二醇，-逐漸添加和溶解預先篩分的堿形式的決奈達隆，在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌。添加后，以500rpm的混合速度和在水浴溫度為55-60°C時混合30分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。硬膠囊G6的制備：操作：-將預先在用于制備的燒杯中熔化的44/14稱重，-以0.315mm篩網(wǎng)篩分決奈達隆，然后稱重，-熔化和混合44/14，在水浴溫度為55-60°C時以200rpm的攪拌速度緩慢攪拌約10分鐘，-逐漸添加和溶解預先篩分的堿形式的決奈達隆，在添加過程中以300-650rpm的速度劇烈攪拌。添加后，以500rpm的混合速度和在水浴溫度為55-60°C時混合30分鐘，-使用自動移液器，填充不透明的0號尺寸的白色硬膠囊。用單位重量填充膠囊。分配過程中的攪拌速度為500rpm且水浴溫度為55-60°C，-密封后，將膠囊以垂直位置放置在膠囊制造機上以在室溫進行固化。參比硬膠囊根據(jù)如膠囊G6相同的方案進行制備且具有以上表1和2所述的比例和成分。由如表2所述的對比組合物1構成的片劑根據(jù)制備該種劑型的通常技術進行制備。硬膠囊G7至G29根據(jù)如膠囊G6相同的方案進行制備且具有以上表3和4所述的比例和成分。評價當穿過胃腸道時藥物組合物的有效成分在水性介質中的溶出為再現(xiàn)pH對有效成分的影響且特別是對其在穿過胃腸道過程中的溶出的影響，通過再現(xiàn)胃部的pH然后使用pH驟變再現(xiàn)腸的pH來模擬胃腸環(huán)境。溶出動力學使用簡單的體外溶出測試通過pH驟變來研究。000原理：該原理由以下構成：通過研究其在37°C的溶出動力學(首先在pH4的模擬胃介質中，然后在pH6.5的模擬腸介質中，其時間間隔與胃腸道一致)確定配制的有效成分的溶出。000設備和方法000設備：精密天平(MettlerAE200或AT261)，pH計(Knick或Schott或Inolab)，恒溫溶出浴6或7溶出杯(thermostatedDissolutest6or7bowls)(SotaxAT6或AT7)，具有注射器(Térumo)的5μm濾器(PALLVersapore25mm)，UV分光光度計(GilfordResponseII或PerkinElmer)或HPLC(Merck或Agilent)。溶出介質：代表胃腸道的模擬生理介質獲自USP推薦的模擬胃液和模擬腸液，但在沒有胃蛋白酶或胰酶的情況下使用。·模擬的胃液-USP(不含胃蛋白酶)：-每900ml蒸餾水2g氯化鈉，-使用濃鹽酸(37%)將pH調節(jié)至1.2，-使用蒸餾水定量至1000ml?！つM的腸液-USP(不含胰酶)：-每900ml蒸餾水6.8g磷酸二氫鉀，-使用濃氫氧化鈉(10M)將pH調節(jié)至7.5，-使用蒸餾水定量至1000ml。通過以不同比例混合兩種模擬液體而得到pH4的模擬胃介質，使用pH電極監(jiān)測。腸類型的溶出介質使用幾滴濃碳酸鈉(10M)調節(jié)為pH6.5以模擬有效成分排入腸的起點，而不導致稀釋。方法：·校準：有效成分的標準溶液在溶劑介質中制備，優(yōu)選在流動相或乙醇或甲醇中制備，然后在有效成分的特征波長進行分析。然后測定校準直線，其顯示了作為光密度(通過UV分光光度分析法)的函數(shù)或作為峰下面積(HPLC分析)的函數(shù)的濃度。所得直線的方程式可用于根據(jù)光密度或峰下面積的測量值確定溶解的有效成分的濃度?！?00溶出動力學：使用的濃度對應于250ml中的劑量(即4個膠囊在500-ml杯中)。溶出動力學首先在溶出測試中在37°C恒溫的杯中于pH4的模擬胃介質中進行研究，其中槳片在75rpm攪拌1小時，在5，15，30，45和60分鐘時取樣，然后在腸介質中進行研究(通過添加少量的濃碳酸鈉(例如：500mlpH4的介質使用0.400ml)將pH升高至6.5，使用pH電極監(jiān)測。監(jiān)測動力學3小時且在75，90，120和180分鐘時取樣，各樣品以5μm過濾，然后分析?！し治觯嚎筛鶕?jù)所需的靈敏度和研究的劑型使用兩種分析方法：UV分光光度法(僅用于有效成分)或HPLC(僅用于有效成分或其制劑)。在時間t的濃度基于之前建立的校準進行測定。在通過UV分光光度法分析的過程中，對整個吸收光譜進行監(jiān)測，至少在動力學研究結束時進行。此外，介質的pH在動力學研究結束時監(jiān)測。000結果：繪制了有效成分作為時間的函數(shù)的溶出動力學(表示為釋放的產物的百分比)，首先在pH4(模擬胃介質)、然后在pH6.5(模擬腸介質)，連續(xù)繪制在一個相同的曲線上，如圖1所示。該溶出動力學以與硬膠囊G1-G7和參比硬膠囊相同的條件測量，這些硬膠囊具有如上限定的組成。相對參比硬膠囊，該片劑在有效成分的釋放百分比方面顯示有意義的、顯著的改善，但僅在模擬的腸pH條件下改善。相比參比硬膠囊或相比片劑，在模擬的胃部pH的條件下在脂質賦形劑基質中包含鹽酸決奈達隆而不含表面活性劑的硬膠囊G3在有效成分的釋放百分比方面顯示顯著的改善。相比硬膠囊G3、相比參比硬膠囊和相比片劑，在表面活性劑的存在下在脂質賦形劑基質中包含鹽酸決奈達隆的硬膠囊G1在有效成分的釋放百分比方面顯示非常顯著的改善。相比參比硬膠囊，相比片劑和相比硬膠囊G3，在脂質賦形劑基質中包含從鹽酸決奈達隆原位形成的決奈達隆堿的硬膠囊G2在有效成分的釋放百分比方面顯示非常顯著的改善。相比參比硬膠囊，相比片劑和相比硬膠囊G3，在脂質賦形劑基質中包含游離堿形式的決奈達隆的硬膠囊G4和G5在有效成分的釋放百分比方面也顯示非常顯著的改善，而且在溶出過程中的性能與硬膠囊G2相當。相比參比硬膠囊和片劑(其中不存在脂質賦形劑)，在包含堿形式或鹽酸鹽形式的決奈達隆的制劑中脂質賦形劑的存在的有益效果可從圖1所示的曲線看出。而且，可以看出相對于不含表面活性劑的硬膠囊，在組成中進一步包含表面活性劑的硬膠囊在有效成分的釋放百分比方面有非常顯著的改善(G1的曲線對比G3的曲線，以及G5的曲線對比G6的曲線)。而且，在基質中包含堿形式的決奈達隆的制劑的情況下，在模擬的胃部pH的條件下有效成分的釋放百分比的曲線從最開始就很快，這與包含鹽酸決奈達隆的制劑相反，該包含鹽酸決奈達隆的制劑的釋放在腸pH的條件下觀察到最佳情況。Gelucire44/14的比例對堿形式的決奈達隆的影響可從圖2所示的曲線看出增加Gelucire的比例的正影響。Gelucire44/14的比例對鹽酸決奈達隆的影響可從圖3所示的曲線看出增加Gelucire的比例的正影響。表面活性劑的比例對堿形式的決奈達隆的影響可從圖4所示的曲線看出在根據(jù)本發(fā)明組合物中的表面活性劑的比例對于有效成分的釋放沒有影響。表面活性劑的比例對鹽酸決奈達隆的影響可從圖5所示的曲線看出在根據(jù)本發(fā)明組合物中的表面活性劑的比例對有效成分的釋放具有有益效果，其中最佳比例為10至30%。表面活性劑的性質對堿形式的決奈達隆和鹽酸決奈達隆的影響可從圖6所示的曲線看出堿形式的釋放動力學相當，無論使用哪種非離子表面活性劑。可從圖7所示的曲線看出鹽酸決奈達隆的釋放動力學在HLB介于15至25時具有更好的曲線，尤其為約22。生物利用度的評價生物利用度是指藥品吸收的量。其與給予的藥品達到全身循環(huán)的劑量的比例相關，且與其達到該目標的速率相關?？诜o藥的生物利用度尤其取決于消化吸收和腸與肝中的首過代謝。方案：12名健康狀況良好的年輕受試者，以空腹或在高脂肪食物過程中，通過攝取具有以上定義組成的硬膠囊G1、G2或G3而接受單劑量的400mgBID決奈達隆。血樣在48小時內定期收集且收集的血漿通過LC-UV方法進行測試以確定作為時間的函數(shù)的決奈達隆的血漿濃度?；谟纱双@得的曲線測量Cmax、Tmax和AUC。所得結果示于下表4和5中。Cmax對應于決奈達隆的血漿濃度峰值。tmax對應于達到Cmax的時間。AUC對應于作為時間t的函數(shù)的血漿濃度的曲線下面積或積分。表5*Cmax(禁食)對應于禁食患者攝取本發(fā)明的硬膠囊所測量的Cmax與該相同禁食患者攝取參比硬膠囊所測量的Cmax的比例。**AUC(禁食)對應于禁食患者攝取本發(fā)明的硬膠囊所測量的AUC與該相同禁食患者攝取參比硬膠囊所測量的AUC的比例。***Cmax(隨餐)對應于在用餐過程中患者攝取本發(fā)明的硬膠囊所測量的Cmax與在用餐過程中該相同患者攝取參比硬膠囊所測量的Cmax的比例。****AUC(隨餐)對應于在用餐過程中患者攝取本發(fā)明的硬膠囊所測量的AUC與在用餐過程中該相同患者攝取參比硬膠囊所測量的AUC的比例。表6¤Cmax對應于在用餐過程中患者攝取給定硬膠囊所測量的Cmax與禁食患者攝取相同的給定硬膠囊所測量的Cmax的比例?！琛栌貌陀绊憣谠谟貌瓦^程中患者攝取給定硬膠囊所測量的AUC與禁食患者攝取相同的給定硬膠囊所測量的AUC的比例。結果：結果表明在禁食條件，相比參比硬膠囊，本發(fā)明的硬膠囊G1、G2、G3的生物利用度顯著增加，膠囊G2最有效。而且，可以看出相對參比硬膠囊，本發(fā)明的硬膠囊用餐影響顯著降低，膠囊G2具有最低用餐影響，大約為1.46。生物利用度的評價方案治療和給藥使用的劑量為60mg/動物，無論周期/條件，相當于6mg/kg(假設狗的重量為10kg)且相當于人使用的劑量為400mg(即對于體重70kg的人為約6mg/kg)。給藥條件如下：·禁食周期：動物在給藥前的晚上不進食。分別在給藥1小時和4小時后給予水以及常規(guī)食物(SSNIFFhdH)?！みM食周期：動物在給藥10分鐘前接受50g高脂肪食物(高脂肪SSNIFFEFDogFDAModel)(該食物具有的能量值為100kcal且由15%蛋白質，25%碳水化合物和50-60%脂肪構成)。然后分別在給藥1小時和4小時后給予水和常規(guī)狗糧(SSNIFFhdH)。在給藥0.5小時前用五肽胃泌素預處理。五肽胃泌素(6μg/kg，0.25mL/kg)肌內給藥且使得可保持動物的胃部pH為2-3，從而模擬人的條件。給藥所述膠囊，然后通過管飼法給予30ml水，其大概相當于在臨床試驗中給予人受試者240mL的體積。所述治療為：治療1：60mg鹽酸決奈達隆膠囊，禁食條件，口服途徑(參比硬膠囊)(ref2)治療2：60mg鹽酸決奈達隆以及Gelucire和泊洛沙姆407的膠囊，禁食條件，口服途徑(=G1)。治療3：從鹽酸決奈達隆原位重構的60mg決奈達隆堿形式以及Gelucire和泊洛沙姆407的膠囊，禁食條件，口服途徑(=G2)。治療4：60mg決奈達隆堿形式以及Gelucire和泊洛沙姆407的膠囊，禁食條件，口服途徑(=G5)。治療5：60mg決奈達隆堿形式以及Gelucire和泊洛沙姆407的膠囊，進食條件，口服途徑(=G5)。治療6：60mg決奈達隆堿形式以及Gelucire但不含泊洛沙姆407的膠囊，禁食條件，口服途徑(=G8)。治療7：60mg決奈達隆堿形式以及Gelucire但不含泊洛沙姆407的膠囊，進食條件，口服途徑(=G8)。取樣和分析在以下樣品收集時間將血樣收集在包含肝素鋰作為抗凝血劑的塑料管中：治療前和給予各治療后0.5，1，2，3，4，6，8和24小時。通過液相色譜質譜偶聯(lián)(LC-MS/MS)使用探索性分析方法測定決奈達隆的血漿濃度。該方法對于測試化合物的檢測下限為0.5ng/mL。結果的表示由單獨的濃度通過非房室分析使用WinNonLin5.2.1軟件(Pharsight，USA)且使用理論取樣時間(條件是實際取樣時間與理論時間的偏差不超過15%)計算藥代動力學參數(shù)。對各治療測量了以下藥代動力學參數(shù)：-Cmax(ng/mL)：對應于觀察到的最大血漿濃度，-tmax(h)：對應于獲得最大濃度的觀察時間，-AUClast：對應于作為時間t的函數(shù)的血漿濃度的曲線下面積或積分，通過梯形方法從t0計算至對應于最終可以計量的濃度的時間。-AUC：對應于作為外推至無窮大的時間的函數(shù)的血漿濃度的曲線下面積或積分。-T1/2z：最終消除半衰期也評估了以下參數(shù)：-基于Cmax和AUC的相對生物利用度-基于Cmax和AUC的用餐影響的比例。結果表7-第1組中的決奈達隆的藥代動力學參數(shù)(平均值±SD(CV%))(每種制劑n=4)*中值(最小值至最大值)表8-第2組中的決奈達隆的藥代動力學參數(shù)(平均值±SD(CV%))(每種制劑n=4)n=3；*中值(最小值至最大值)表9*中值(最小值至最大值)所有接受參比制劑的狗在禁食條件具有類似的暴露，無論哪一組。表10-禁食條件下具有90%CI的決奈達隆(%)的相對生物利用度(使用膠囊作為參照)對于2B1，n=3所有測試的制劑顯示比參比膠囊更高的生物利用度，其在禁食條件下具有的相對生物利用度為271%至500%。含Gelucire、鹽酸決奈達隆和原位重構的堿(Frel=301%)的制劑顯示比參比膠囊更高的生物利用度，如上文的臨床測試所示。含Gelucire和使用天然堿的制劑顯示的相對生物利用度類似于使用鹽酸決奈達隆和原位重構的堿的Gelucire制劑(當在禁食條件與參照對比時)，如置信區(qū)間的覆蓋區(qū)所示。含Gelucire和含或不含泊洛沙姆的制劑顯示相似的相對生物利用度，比參比膠囊的生物利用度高3至5倍。表11-對于含Gelucire、決奈達隆堿形式和泊洛沙姆的膠囊，用餐影響的比例治療CmaxAUClastAUC進食/禁食0.73(0.35-1.53)0.71(0.41-1.23)0.70(0.41-1.21)當含泊洛沙姆的Gelucire膠囊與高脂肪食物一起給予時，Cmax有稍微降低的趨勢，不與高脂肪食物一起給予的Cmax為其1.4倍。該降低并不顯著，因為CI為90%。表12-對于含Gelucire、決奈達隆堿形式和不含泊洛沙姆的膠囊，用餐影響的比例治療CmaxAUClastAUC進食/禁食1.93(1.16-3.21)1.39(0.82-2.35)1.32(0.81-2.16)當不含泊洛沙姆的Gelucire膠囊與高脂肪食物一起給予時，存在正向的用餐影響的趨勢。事實上Cmax增加為1.9倍，AUClast增加為1.4倍且AUC增加為1.3倍。然而，該增加對AUC并不顯著，因為CI為90%。