作為新的抗炎劑和殺菌劑的白細(xì)胞毒素E/D相關(guān)申請案該申請要求2011年6月19日提交的美國臨時專利申請系列No.61/498,606的優(yōu)先權(quán)，其據(jù)此通過引用方式整體并入。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療和預(yù)防HIV感染的方法。本發(fā)明進一步涉及治療炎癥性病癥和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染的方法。發(fā)明背景金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌(“S.aureus”)是在超過25％的人類群體中共生繁殖的細(xì)菌。重要的是，該生物可以突破它繁殖的起始位置，導(dǎo)致細(xì)菌散播和疾病。金黃色葡萄球菌是醫(yī)院內(nèi)感染的主要原因，是傳染性心內(nèi)膜炎以及皮膚和軟組織感染的最常見致病原體，并且是食物傳播疾病的四大主要原因之一。總之，在美國醫(yī)院中金黃色葡萄球菌每年傳染超過120萬患者。金黃色葡萄球菌對人健康的危害通過抗生素抗性菌株(即，甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株)的出現(xiàn)得到進一步突出，該抗生素抗性菌株包括對萬古霉素具有抗性的菌株，萬古霉素被認(rèn)為是針對金黃色葡萄球菌感染防御的最后一道防線。這些事實凸顯開發(fā)針對該重要病原體的新型治療途徑的重要性。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生大量致病因子和毒素，這些使得該細(xì)菌可以中和和抵抗不同類型的免疫細(xì)胞的攻擊，特別是構(gòu)成人體的主要防御體系的白細(xì)胞的亞群。這些致病因子和毒素的產(chǎn)生使得金黃色葡萄球菌可以維持傳染狀態(tài)(Nizet，“UnderstandingHowLeadingBacterialPathogensSubvertInnateImmunitytoRevealNovelTherapeuticTargets，”J.AllergyClin.Immunol.120(1)：1322(2007))。在這些致病因子中，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生多種雙組分白細(xì)胞毒素，通過兩種不相關(guān)的蛋白或亞單位的協(xié)同作用其破壞宿主防御細(xì)胞和紅細(xì)胞的細(xì)胞膜(參見Menestrina等人，“ModeofActionofBeta-BarrelPore-FormingToxinsoftheStaphylococcalAlpha-HemolysinFamily，”Toxicol.39(11)：1661-1672(2001))。在這些雙組分白細(xì)胞毒素中，γ-溶血素(HlgAB和HlgCB)和Pantone-Valentine殺白細(xì)胞素(PVL)是最有特色的。殺白細(xì)胞素對哺乳動物細(xì)胞的毒性包括兩種組分的作用。第一亞單位稱為類別S-亞單位(即，“緩慢洗脫”)，以及第二亞單位稱為類別F-亞單位(即，“快速洗脫”)。S-和F-亞單位協(xié)同作用以在包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞(共同稱為吞噬細(xì)胞)的白細(xì)胞上形成小孔(Menestrina等人，“ModeofActionofBeta-BarrelPore-FormingToxinsoftheStaphylococcalAlpha-HemolysinFamily，”Toxicol.39(11)：16611672(2001))。雙組分毒素在靶細(xì)胞膜中形成小孔的機制尚不被完全理解。所提出的這些毒素的作用機制包括S-亞單位與靶細(xì)胞膜的結(jié)合，最可能通過受體，隨后為F-亞單位與S-亞單位的結(jié)合，從而形成寡聚體，其反過來形成插入靶細(xì)胞膜內(nèi)的前孔(Jayasinghe等人，“TheLeukocidinPore：EvidenceforanOctamerWithFourLukFSubunitsandFourLukSSubunitsAltematingAroundaCentralAxis，”Protein.Sci.14(10)：25502561(2005))。通過雙組分白細(xì)胞毒素形成的小孔通常具陽離子選擇性?？仔纬蓪?dǎo)致細(xì)胞通過裂解死亡，據(jù)報道，在靶白細(xì)胞的情況下，其是由由于陽離子的流入所致的滲透壓不平衡引起(Miles等人，“TheStaphylococcalLeukocidinBicomponentToxinFormsLargeIonicChannels，”Biochemistry40(29)：85148522(2001))。設(shè)計治療MRSA感染的強效療法特別具有挑戰(zhàn)性。除了對甲氧西林和相關(guān)抗生素的抗性之外，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MRSA具有對大環(huán)內(nèi)酯(例如，紅霉素)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(例如，優(yōu)立新(Unasyn)、力百汀(Augmentin))和氟喹諾酮(例如環(huán)丙沙星)、以及對氯林肯霉素、三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明(Bactrim))和利福平具有顯著抗性水平。在嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染的情況下，臨床醫(yī)生求助于靜脈內(nèi)萬古霉素。然而，已經(jīng)有金黃色葡萄球菌對萬古霉素的抗性的報道。因此，有開發(fā)有效對抗金黃色葡萄球菌感染的新抗生素藥物的需求。C-C趨化因子受體類型5C-C趨化因子受體類型5(CCR5)是β趨化因子受體家族的成員(SamsonM等人，“MolecularCloningandFunctionalExpressionofaNewHumanCC-ChemokineReceptorGene”Biochemistry35：3362(1996))。該受體的正常配體是RANTES、Mip1b、和Mip1a(參見Samson，見上和GonW等人“MonocyteChemotacticProtein-2ActivatesCCR5andBlocksCD4/CCR5MediatedHIV-1Entry/Replication，”J.Biol.Chem.273：4289(1998))。CCR5表達在T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、和小神經(jīng)膠質(zhì)的亞型上。CCR5+T細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子和吸收至炎癥部位。因此，CCR5可能在對感染的炎癥應(yīng)答和在諸如自身免疫疾病的病理癥狀中起著作用。CCR5也是HIV的主要菌株的受體(DengH等人，“IdentificationofaMajorCo-ReceptorforPrimaryIsolatesofHIV-1，”Nature381：661-666(1996))。在受HIV感染的個體中，使用CCR5的病毒是在病毒感染的早期階段中分離的主要種類，這表明這些病毒在疾病的傳播或者急性期中可具有選擇性優(yōu)勢。而且，在感染的過程中所有的受感染的個體中至少一半僅具有使用CCR5的病毒。由于在該基因中32對堿基缺失，約1％的北歐人缺乏功能性CCR5表達。具有CCR5的Δ32等位基因的個體為健康個體，這表明CCR5很大程度上是不必要的。然而，這些個體具有對HIV感染非常強的抗性(LiuR等人，“HomozygousDefectinHIV-1CoreceptorAccountsforResistanceofSomeMultiply-ExposedIndiVidualstoHIV-1Infection，”Cell86：367-377(1996))。事實上，使用化學(xué)療法來治療具有骨髓性白血病的AIDS患者，從而抑制癌癥，這能殺死他的所有T細(xì)胞。然后將具有32bpCCR5缺失突變體的供體血液移植至患者，從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)。在600天之后，患者健康，并在血液以及經(jīng)檢查的腦和直腸組織中具有可檢測水平的HIV(HütterG等人，“Long-TermControlofHIVbyCCR5Delta32/Delta32Stem-CellTransplantation，”N.Engl.J.Med.360：692-698(2009))。已經(jīng)設(shè)計稱為進入抑制劑的大量新的實驗HIV藥物以干擾CCR5和HIV的相互作用，包括PRO140、Vicriviroc、Aploviroc、和馬拉韋羅(maraviroc)(輝瑞)，其中后者是目前經(jīng)批準(zhǔn)的HIV感染藥物。在未受控制的炎癥中也涉及CCR5(Charo等人，“TheManyRolesofChemokineReceptorsinInflammation，”N.Engl.J.Med.354：610-621(2006))。該關(guān)聯(lián)性基于該趨化因子受體在炎癥白細(xì)胞的恢復(fù)中的作用。尤其，CCR5表達在產(chǎn)生諸如干擾素γ(IFNg)和白介素-17(IL-17)的促炎細(xì)胞因子的效應(yīng)T細(xì)胞的亞型中，其在炎癥中局部富集。因此，CCR5被認(rèn)為是抑制炎癥疾病的靶，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、克羅恩病(CD)、動脈粥樣硬化、和牛皮癬等。本發(fā)明涉及克服本領(lǐng)域的這些和其他限制。發(fā)明概要本發(fā)明的第一方面涉及預(yù)防或治療受試者中的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。該方法涉及以有效預(yù)防或治療受試者中的HIV感染的量施用包含分離的殺白細(xì)胞素E(LukE)蛋白、或其多肽、和分離的殺白細(xì)胞素D(LukD)蛋白、或其多肽的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防受試者中的HIV感染的方法。該方法涉及提供包含分離的LukE蛋白、或其多肽、和分離的LukD蛋白、或其多肽的組合物，以及在有效地阻斷組織中細(xì)胞的HIV傳染性的條件下使受試者的組織與組合物接觸，從而抑制受試者的HIV感染。本發(fā)明的另一方面涉及包含治療有效量的分離的LukE蛋白或其多肽、分離的LukD蛋白或其多肽、或其組合的組合物，以及選自潤滑劑、抗微生物劑、濕潤劑、乳化劑、及其兩種或多種的混合物的一種或多種另外的試劑。本發(fā)明的另一方面涉及治療受試者中的炎癥性病癥的方法。該方法涉及以有效治療受試者中的炎癥性病癥的量施用包含分離的LukE蛋白、或其多肽、和分離的LukD蛋白、或其多肽的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防受試者中的移植物抗宿主疾病(GVHD)的方法。該方法涉及以有效預(yù)防受試者中的移植物抗宿主疾病(GVHD)的量施用包含分離的LukE蛋白、或其多肽、和分離的LukD蛋白、或其多肽的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及治療受試者中的金黃色葡萄球菌感染的方法。該方法包括選擇具有金黃色葡萄球菌感染的受試者以及向受試者以有效治療受試者中的金黃色葡萄球菌感染的量施用包含CCR5拮抗劑的組合物。如本文所證實，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌的雙組分白細(xì)胞毒素、殺白細(xì)胞素E/D通過在白細(xì)胞的表面上的CCR5受體來介導(dǎo)它的細(xì)胞毒性。該毒素-受體相互作用的探索具有大量治療意義。首先，因為LukE/D顯著有助于金黃色葡萄球菌感染的發(fā)病機制，所以CCR5受體拮抗劑提供治療金黃色葡萄球菌感染的治療方法，特別是通過MRSA菌株的感染。其次，由于它對介導(dǎo)HIV傳染性的作用，在臨床試驗中測試各種CCR5拮抗劑作為抗-HIV藥物。與CCR5-拮抗作用相比，在經(jīng)HIV感染的個體中使用包含LukE和LukD的組合物潛在地靶向受感染的細(xì)胞表示極好的治療策略，因為該毒素的使用耗盡所有CCR5陽性細(xì)胞，從而消除HIV陽性細(xì)胞。也可以預(yù)防性施用含有LukE和LukD的組合物，從而通過殺死HIV傳染所需的CCR5陽性細(xì)胞來預(yù)防HIV的傳染。因為這些治療方法根除受試者中的HIV細(xì)胞或者易受HIV感染的細(xì)胞，所以它們?yōu)樾滦偷?。最后，因為在不受控制的炎癥中也涉及CCR5，所以使用LukE/D組合物靶向和耗盡CCR5陽性細(xì)胞提供對抵抗局部炎癥性病癥的新治療模式。該治療方法高度靶向炎癥的來源，由此避免現(xiàn)有抗炎策略通常采用的副作用。附圖簡述圖1A-1B圖示在全身感染的小鼠模型中LukE/D有助于金黃色葡萄球菌感染。圖1A證實LukE/D對經(jīng)金黃色葡萄球菌全身感染的小鼠的死亡為關(guān)鍵的。在使用金黃色葡萄球菌菌株Newman野生型、ΔlukE/D突變體、和補充的ΔlukE/D：：plukE/D菌株的～1X107CFU靜脈內(nèi)注射之后監(jiān)控小鼠的存活率。每組小鼠的總數(shù)目為N＝6。使用對數(shù)秩(Mantel-Cox)檢驗測定在存活率曲線之間的統(tǒng)計顯著性(p≤0.0005)。圖1B證實金黃色葡萄球菌體內(nèi)增殖需要LukE/D。如圖1A所述，通過由感染96小時之后腎臟的細(xì)菌CFU的計數(shù)來測定細(xì)菌負(fù)荷。使用圖基(Tukev’s)多重比較測試的單因素方差分析(1-WayANOVA)來測定統(tǒng)計顯著性(***，p≤0.0005)。圖2A-2B顯示LukE/D對選擇人免疫細(xì)胞系具毒性。圖2A證實LukE/D對單核細(xì)胞樣細(xì)胞系THP-1和T淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞系Hut細(xì)胞具有選擇性毒性。通過細(xì)胞生存力測定法來測定細(xì)胞毒性，其中使用不同濃度的LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物毒殺指定的人免疫細(xì)胞系。使用CellTiter來監(jiān)控毒殺后1小時的細(xì)胞生存力，其中使用培養(yǎng)基處理的細(xì)胞設(shè)置為100％生存力。結(jié)果表示三份樣品的平均值±S.D。圖2B示出LukE/D殺死Hut細(xì)胞，但沒有殺死其他人T淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞系。使用不同濃度的LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物毒殺指定的細(xì)胞系，并如在圖2A中監(jiān)控細(xì)胞生存力。結(jié)果表示三份樣品的平均值±S.D。圖3圖示趨化因子受體CCR5為必須的，并且足夠引起哺乳動物細(xì)胞易受LukE/D介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。使用CCR5cDNA(JurkatCCR5+，頂部/右側(cè)；GHOSTCCR5+，底部/右側(cè))轉(zhuǎn)導(dǎo)親本Jurkat(頂部，左側(cè))和GHOST細(xì)胞(底部，左側(cè))或者這些細(xì)胞，使用LukE、LukD、或者LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。使用CellTiter來監(jiān)控毒殺后1小時的細(xì)胞生存力，其中使用培養(yǎng)基處理的細(xì)胞設(shè)置為100％生存力。結(jié)果表示三份樣品的平均值+S.D。圖4A-4C顯示通過CCR5抑制劑來阻斷LukE/D對宿主細(xì)胞的細(xì)胞毒性。圖4A證實CCR5特異性拮抗劑強效地阻斷LukE/D對CCR5+細(xì)胞的細(xì)胞毒性。使用不同濃度的馬拉韋羅(MVC)、Vicriviroc(VVC)或TAK-779(TAK)預(yù)孵育CCR5+Jurkat30分鐘，然后使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。在毒殺后1小時，通過CellTiter來測定死亡百分率，其中使用培養(yǎng)基+LukE/D處理的細(xì)胞設(shè)置為100％細(xì)胞死亡。結(jié)果表示三份樣品的平均值+S.D。圖4B證實針對CCR5導(dǎo)向的單克隆抗體抑制LukE/D針對CCR5+細(xì)胞的細(xì)胞毒性。使用指定的單克隆抗體來預(yù)孵育CCR5+Jurkat30分鐘，然后使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。在毒殺后1小時，通過CellTiter來測定細(xì)胞的生存力。結(jié)果表示三份樣品的平均值+S.D。圖4C證實CCR5配體抑制LukE/D對CCR5+細(xì)胞的細(xì)胞毒性。使用緩沖劑(PBS；陰性對照)或者不同濃度的指定配體預(yù)孵育CCR5+Jurkat30分鐘，然后使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物毒殺。在毒殺后1小時，通過CellTiter來測定細(xì)胞的生存力。結(jié)果表示三份樣品的平均值+S.D。圖5A-5C圖示阻斷LukE/D與靶細(xì)胞的質(zhì)膜結(jié)合保護細(xì)胞免于LukE/D介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。圖5A證實以CCR5依賴性方式LukE/D結(jié)合宿主細(xì)胞，并且通過馬拉韋羅來強效抑制該結(jié)合。使用緩沖劑或使用馬拉韋羅(CCR5++MVC)來預(yù)孵育Jurkat(CCR5-)和CCR5+Jurkat(CCR5+)細(xì)胞，然后通過綠色熒光蛋白(GFP)與LukE和LukD毒素(GFPLukE/D)融合的等摩爾混合物來孵育。通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)控毒素和細(xì)胞質(zhì)膜的結(jié)合。圖5B證實LukE/D在CCR5+細(xì)胞的質(zhì)膜中形成小孔，這通過馬拉韋羅強效地阻斷。使用馬拉韋羅(MVC)預(yù)先孵育CCR5+Jurkat細(xì)胞，隨后在溴化乙錠的存在下，使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。通過監(jiān)控溴化乙錠并入來隨時間流逝測定小孔形成。結(jié)果表示三份樣品的平均值+S.D。圖5C顯示通過LukE/D的孔形成與細(xì)胞膨脹相關(guān)，細(xì)胞膨脹為通過馬拉韋羅強效抑制的細(xì)胞病變作用。使用緩沖劑(無MVC)或使用馬拉韋羅(MVC)預(yù)先孵育CCR5+Jurkat細(xì)胞，隨后在溴化乙錠的存在下，使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。通過光(上圖)和通過熒光顯微鏡術(shù)來監(jiān)控毒殺的細(xì)胞以測定溴化乙錠攝取。顯示代表性圖像。圖6A-C顯示LukE/D強效地殺死CCR5+原代人免疫細(xì)胞。圖6A證實LukE/D以CCR5-依賴性方式靶向原代人T淋巴細(xì)胞。體外擴增來自野生型CCR5和Δ32CCR5供體的人外周血單核細(xì)胞(PBMC)的T細(xì)胞，隨后使用培養(yǎng)基(陰性對照)、LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物、或者使用馬拉韋羅(MVC)來孵育，然后使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物毒殺。使用抗-CCR5和生存力染料(viabilitydye)抗體染色細(xì)胞以及通過流式細(xì)胞術(shù)來分析。圖6B-6C證實LukE/D對原代人巨噬細(xì)胞(圖6B)和原代人樹突狀細(xì)胞(圖6C)具有細(xì)胞毒性以及馬拉韋羅強效地保護這些細(xì)胞免受LukE/D介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。使用培養(yǎng)基(陰性對照)、LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物、或者使用馬拉韋羅(MVC)來孵育巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，然后使用LukE+LukD(LukE/D)的等摩爾混合物來毒殺。在毒殺后1小時，通過流式細(xì)胞術(shù)測定死亡百分率。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一方面涉及包含治療有效量的分離的LukE蛋白或其多肽、分離的LukD蛋白或其多肽、和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。依照本發(fā)明的該方面，合適的分離的LukE蛋白包括來源于金黃色葡萄球菌的任何菌株的那些。適合于本發(fā)明的組合物的來自金黃色葡萄球菌的各種菌株的LukE蛋白的氨基酸序列顯示在以下表1中(即，SEQIDNo：1-10)。表1的SEQIDNO：11是證實在各種金黃色葡萄球菌菌株的LukE蛋白中具有高水平的序列同一性的LukE共有序列。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，分離的LukE蛋白包含SEQIDNO：11的氨基酸序列。在本發(fā)明的另一實施方案中，分離的LukE蛋白包含與SEQIDNO：11具有約70-80％序列相似性的氨基酸序列；更優(yōu)選地，與SEQIDNO：11具有約80-90％序列相似性，以及更優(yōu)選地，與SEQIDNO：11具有90-95％序列相似性，以及最優(yōu)選地，與SEQIDNO：11具有約95-99％序列相似性。在本發(fā)明的另一實施方案中，組合物包含LukE的分離的多肽。合適的LukE多肽的長度為約50至約100個氨基酸。更優(yōu)選地，LukE多肽的長度介于約100-200個氨基酸，更優(yōu)選地，長度為介于約200-250個氨基酸，以及最優(yōu)選地，長度為介于250-300個氨基酸。全長LukE的N-末端氨基酸殘基表示天然分泌/信號序列。因此，在SEQIDNO：1-10和SEQIDNO：11中LukE的“成熟”分泌形式分別通過氨基酸殘基29-311表示。相應(yīng)地，在SEQIDNO：1-10和SEQIDNO：11中氨基酸殘基1-311分別稱為LukE的“不成熟”形式。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，LukE多肽包含SEQIDNO：11的氨基酸殘基29-311、SEQIDNO：11的氨基酸殘基48-291、SEQIDNO：11的氨基酸殘基29-301、和SEQIDNO：11的氨基酸48-301。在各情況下，合適的LukE多肽也包括那些多肽，其包含與SEQIDNO：11的氨基酸殘基29-311或SEQIDNO：11的48-291具有約70-80％序列相似性、優(yōu)選80-90％序列相似性、更優(yōu)選90-95％序列相似性、以及最優(yōu)選95-99％序列相似性的氨基酸序列。依照本發(fā)明的該方面，合適的分離的LukD蛋白包括來源于金黃色葡萄球菌的任何菌株的那些蛋白。適合于本發(fā)明的組合物的來自金黃色葡萄球菌的各種菌株的LukD蛋白的氨基酸序列顯示在以下表2中(即，SEQIDNo：12-21)。表2的SEQIDNO：22是證實在各種金黃色葡萄球菌菌株的LukD蛋白中具有高水平的序列同一性的LukD共有序列。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，...