本發(fā)明涉及一種含有辛弗林或其鹽和托吡酯的聯(lián)合產(chǎn)品，特別涉及一種含有速釋鹽酸辛弗林和緩釋托吡酯的聯(lián)合產(chǎn)品。

背景技術(shù)：
肥胖癥(obesity)是指體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常,體質(zhì)量增加,是一種多因素的慢性代謝性疾病、遺傳因素、體力活動(dòng)減少等因素使肥胖癥發(fā)病率逐年攀升。肥胖癥作為一種全身內(nèi)分泌代謝疾病,不僅已成為一種全球性的威脅人類健康的流行病,而且還與高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等等有密切的聯(lián)系(何仁等,肥胖癥的藥物治療及其研究進(jìn)展,海峽藥學(xué),2011,23(1):88-90)。因此，對肥胖癥進(jìn)行預(yù)防和治療是非常重要的，目前預(yù)防和治療肥胖癥的措施主要有飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、藥物治療以及手術(shù)等。對于輕度肥胖患者，通過控制飲食和增加體育鍛煉是有效的；但對于中度以上肥胖患者，減肥是一個(gè)長期的過程，單靠飲食和運(yùn)動(dòng)療法往往不能完全解決問題，在此情況下，藥物療法是必要的。目前用于預(yù)防和治療肥胖癥的藥物主要是食欲抑制劑，特別是中樞食欲抑制劑，如苯丙胺、安非拉酮、辛弗林、芬氟拉明明、西布曲明(Sibutramine)以及抗抑郁藥物中的氟西汀等，還有脂肪酶抑制劑奧利司他(商品名為賽尼可)等。然而上述藥物均有不同程度的不良反應(yīng)或毒副作用，比如心血管系統(tǒng)異常、心臟瓣膜異常、心律不齊、肺動(dòng)脈高壓、呼吸系統(tǒng)異常等。鹽酸辛弗林(Synephrinehydrochloride)(1-(4-羥基苯基)-2-(甲基氨基)-乙醇鹽酸鹽，又稱脫氧腎上腺素)(式1)，已收載于北歐三國藥典和德國藥典，是一種腎上腺素α-受體興奮劑，對心臟受體有一定的興奮作用。辛弗林有收縮血管、產(chǎn)生升高血壓的作用，也有較強(qiáng)的擴(kuò)張氣管和支氣管的作用，臨床用于治療支氣管哮喘及手術(shù)和麻醉時(shí)低血壓、虛脫及休克、體位性低血壓等。另外，辛弗林因能提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪，所以，辛弗林也常用為減肥藥物中的有效成分。自2004年美國食品藥品管理局禁止麻黃屬植物以來，辛弗林便被膳食補(bǔ)充劑制造商用做了麻黃屬植物的替代品。有報(bào)道指出，當(dāng)辛弗林或麻黃素，與咖啡因及其他刺激品同時(shí)服用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不良的副作用，包括頭暈、顫抖、頭痛、心律不整、癲癇、精神病、心臟病及中風(fēng)等。托吡酯(topiramate)(2,3,4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)(式2)，是一個(gè)由FDA于1995年批準(zhǔn)的廣譜神經(jīng)治療劑，臨床上已應(yīng)用多年，用于治療某些癲癇發(fā)作病癥和預(yù)防偏頭痛(E.Faught等(1996)Neurology46:1684-1690)，還有大量文獻(xiàn)公開了托吡酯在治療糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、神經(jīng)功能障礙(US6908902B2)、抑郁癥(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、頭痛(US6319903B1)和高血壓(US6201010B1)等方面具有很好的療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
經(jīng)大量研究，我們意外發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用辛弗林或其鹽和托吡酯能有效治療肥胖癥，且不良反應(yīng)小，安全性高。本發(fā)明的第一方面涉及一種聯(lián)合產(chǎn)品，含有辛弗林或其鹽，和托吡酯，任選地，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，優(yōu)選地，所述的辛弗林的鹽為鹽酸辛弗林。本發(fā)明的第二方面涉及一種用于減肥的方法或用于治療肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的其他疾病的方法，該方法是將辛弗林或其鹽以及托吡酯聯(lián)合施用到需要治療的個(gè)體中。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的辛弗林或其鹽以及托吡酯同時(shí)或分開施用到需要治療的個(gè)體中；或者先施用辛弗林或其鹽，間隔一定時(shí)間后再施用托吡酯；或者先施用托吡酯，間隔一定時(shí)間后再使用辛弗林或其鹽，優(yōu)選地，間隔時(shí)間為0～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選的間隔時(shí)間為0～18小時(shí)，更優(yōu)選的間隔時(shí)間為0～12小時(shí)，更進(jìn)一步優(yōu)選的間隔時(shí)間為0～6小時(shí)，最優(yōu)選的間隔時(shí)間為0.1～3小時(shí)。本發(fā)明的第三方面涉及辛弗林或其鹽和托吡酯聯(lián)合用于制備減肥藥物的用途，或聯(lián)合用于制備治療肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的其他疾病的藥物的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明第一方面所述的聯(lián)合產(chǎn)品或第二方面所述的治療方法或減肥方法、或者第三方面所述的用途，其中所述的辛弗林或其鹽為速釋的口服固體制劑，優(yōu)選速釋制劑，更優(yōu)選為速釋微丸；所述的托吡酯為緩釋或控釋的口服固體制劑，優(yōu)選緩釋制劑，更有選為緩釋微丸。優(yōu)選地，所述的托吡酯的緩釋微丸是由以下三部分組成的：a.空白丸芯；b.活性藥物層，該藥物層中不含有粘合劑；c.緩釋包衣層，其中，活性藥物層位于空白丸芯的表面，緩釋包衣層包裹在活性藥物層的外表面；優(yōu)選地，所述的緩釋包衣層中含有緩釋包衣材料(包括但不限于乙基纖維素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、或EudragitRL30D，優(yōu)選乙基纖維素和EudragitNE30D，最優(yōu)選乙基纖維素)；優(yōu)選地，所述的緩釋包衣層還可以進(jìn)一步包括增塑劑(包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯或癸二酸二丁酯等，優(yōu)選三醋酸甘油酯)、致孔劑(包括但不限于聚乙二醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素等，優(yōu)選聚維酮(PVPK30))、抗粘劑(包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，優(yōu)選滑石粉)、著色劑(包括但不限于鐵黃、鐵紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、靛藍(lán)等)、遮光劑(包括但不限于二氧化鈦等)、芳香劑(包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等)、甜味劑(包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精等)等；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的緩釋包衣層中含有乙基纖維素和聚維酮K30；又進(jìn)一步優(yōu)選地，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.20～1：0.45，優(yōu)選1：0.25～1：0.40，特別優(yōu)選的是1：0.3～1：0.35；更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的緩釋包衣增重范圍為5％～15％，優(yōu)選5％～8％，特別優(yōu)選6％～8％；優(yōu)選地，所述的辛弗林或其鹽的速釋微丸中包含活性藥物辛弗林或其鹽、填充劑(包括但不限于微晶纖維素，乳糖，蔗糖等)和粘合劑(包括但不限于淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP，如PVPK30)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、高取代度的羥丙基纖維素(H-HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等)；優(yōu)選地，所述的辛弗林或其鹽的速釋微丸由以下兩部分組成的：a.空白丸芯；b.活性藥物層，其中，活性藥物層位于空白丸芯的表面；優(yōu)選地，所述的空白丸芯的粒徑是150μm～1500μm，優(yōu)選300μm～1000μm，更優(yōu)選400μm～850μm，最優(yōu)選610μm～750μm。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明第一方面所述的聯(lián)合產(chǎn)品或第二方面所述的治療方法中，辛弗林或其鹽的日服用劑量為2mg到25mg，優(yōu)選5mg到20mg；托吡酯的日服藥劑量為20mg到100mg，優(yōu)選23mg到92mg。優(yōu)選地，所述的辛弗林或其鹽的劑量為5mg、10mg或20mg，所述的托吡酯的劑量為23mg、46mg或92mg。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明第一方面所述的聯(lián)合產(chǎn)品或第二方面所述的用途中，所述的產(chǎn)品或藥物的劑型為膠囊劑、片劑或顆粒劑。本發(fā)明的第四方面涉及一種緩釋微丸，由以下三部分組成的：a.空白丸芯；b.活性藥物層，該藥物層中不含有粘合劑；c.緩釋包衣層，其中，活性藥物層位于空白丸芯的表面，緩釋包衣層包裹在活性藥物層的外表面，優(yōu)選地，所述的活性藥物為托吡酯。本發(fā)明的第五方面涉及一種緩釋微丸的制備方法，該方法包括：a.取活性藥物對空白丸芯進(jìn)行包衣上藥，獲得載藥小丸；b.對步驟a中獲得的載藥小丸進(jìn)行緩釋包衣，優(yōu)選地，所述的活性藥物為托吡酯；優(yōu)選地，所述的活性藥物層還包括其他藥學(xué)上可接受的輔料；優(yōu)選地，步驟a中所述的活性藥物以及可有可無的輔料中，加入適量溶劑溶解后的藥液，用獲得的藥液對空白丸芯進(jìn)行包衣上藥；優(yōu)選地，步驟b中是將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，對步驟a中獲得的載藥小丸進(jìn)行緩釋包衣；優(yōu)選地，所述的溶劑為水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它們的混合物，優(yōu)選為水和乙醇的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為50％-95％乙醇水溶液(例如，可以是50％乙醇水溶液、70％乙醇水溶液、95％乙醇水溶液)。最優(yōu)選地，該制備方法包括以下步驟：a.取托吡酯及可有可無的其他輔料，加入適量溶劑，在攪拌狀態(tài)下加熱溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣鍋中，將上述藥液在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行上藥包衣；b.將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，在攪拌狀態(tài)下加熱溶解，攪勻，過篩，即得緩釋包衣液；c.取上述載藥微丸，在流化床中將緩釋包衣溶液噴霧于載藥小丸表面，得到托吡酯緩釋微丸。本發(fā)明中術(shù)語“聯(lián)合產(chǎn)品”是指將辛弗林或其鹽和托吡酯聯(lián)合應(yīng)用，該聯(lián)合產(chǎn)品可以是由辛弗林或其鹽和托吡酯兩種活性成分組成的一種藥物組合物，也可以是由辛弗林或其鹽和托吡酯分別制成的兩種藥物組合物。優(yōu)選地，兩種藥物組合物分別為：含有辛弗林或其鹽的速釋的口服固體制劑，優(yōu)選速釋制劑，更優(yōu)選為速釋微丸；含有托吡酯的緩釋或控釋的口服固體制劑，優(yōu)選緩釋制劑，更優(yōu)選為緩釋微丸。該聯(lián)合產(chǎn)品中，所述的辛弗林或其鹽以及托吡酯可以同時(shí)或分開施用到需要治療的個(gè)體中；或者先施用辛弗林或其鹽，間隔一定時(shí)間后再施用托吡酯；或者先施用托吡酯，間隔一定時(shí)間后再使用辛弗林或其鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽為速釋給藥形式，其日服用劑量為2mg到25mg；托吡酯為緩釋或控釋給藥形式，其日服用劑量為20mg到100mg。在本發(fā)明的一個(gè)較佳的優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽為速釋給藥形式，其日服用劑量為5mg到20mg；托吡酯為緩釋或控釋給藥形式，其日服用劑量為23mg到92mg。在本發(fā)明的一個(gè)更佳的優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽為速釋給藥形式，其日服用劑量為5mg；托吡酯為緩釋或控釋給藥形式，其日服用劑量為23mg。在本發(fā)明的另一個(gè)更佳的優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽為速釋給藥形式，其日服用劑量為10mg；托吡酯為緩釋或控釋給藥形式，其日服用劑量為46mg。在本發(fā)明的又一個(gè)更佳的優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽為速釋給藥形式，其日服用劑量為20mg；托吡酯為緩釋或控釋給藥形式，其日服用劑量為92mg。在本發(fā)明的一個(gè)最佳的優(yōu)選的實(shí)施方式中，辛弗林或其鹽與托吡酯聯(lián)合使用形成復(fù)方制劑，一日口服一次，用于治療肥胖癥。其中辛弗林或其鹽的速釋給藥形式為速釋微丸，其日服用劑量為5mg；托吡酯的緩釋或控釋給藥形式為緩釋微丸，其日服用劑量為23mg。本發(fā)明組合物中的托吡酯緩釋或控釋給藥形式，體外釋放度為：1小時(shí)不超過標(biāo)示量的35％，4小時(shí)在標(biāo)示量的30％-60％之間，8小時(shí)在標(biāo)示量的60％-90％之間，16小時(shí)不低于標(biāo)示量的90％；優(yōu)選1小時(shí)不超過標(biāo)示量的25％，4小時(shí)在標(biāo)示量的35％-55％之間，8小時(shí)在標(biāo)示量的60％-85％之間，16小時(shí)不低于標(biāo)示量的90％；最優(yōu)選1小時(shí)不超過標(biāo)示量的25％，4小時(shí)在標(biāo)示量的35％-55％之間，8小時(shí)在標(biāo)示量的65％-85％之間，16小時(shí)不低于標(biāo)示量的90％。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品中的辛弗林或其鹽速釋給藥形式，口服后主藥辛弗林或其鹽能迅速完全溶出，體外溶出度為60分鐘內(nèi)溶出度至少為標(biāo)示量的80％以上，優(yōu)選為30分鐘內(nèi)溶出度至少為標(biāo)示量的80％以上；最優(yōu)選為5分鐘內(nèi)溶出度至少為標(biāo)示量的80％以上。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的單位制劑中托吡酯的含量可以是1mg～500mg，鹽酸辛弗林的含量可以是1mg～40mg；優(yōu)選托吡酯的含量為5mg～300mg，鹽酸辛弗林的含量為2mg～35mg；更優(yōu)選托吡酯含量為10mg～250mg，鹽酸辛弗林的含量為3mg～30mg；最優(yōu)選托吡酯含量為20mg～100mg，鹽酸辛弗林的含量為4mg～25mg；最佳的托吡酯含量為23mg～92mg，鹽酸辛弗林的含量為5mg～20mg。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，單位制劑中含有托吡酯23mg，鹽酸辛弗林5mg；在另一個(gè)實(shí)施方式中，單位制劑中含有托吡酯46mg，鹽酸辛弗林10mg；在又一個(gè)實(shí)施方式中，單位制劑中含有托吡酯92mg，鹽酸辛弗林20mg。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了一種含辛弗林或其鹽和緩釋托吡酯的聯(lián)合產(chǎn)品，其是一種微丸制劑，該制劑中包括辛弗林速釋微丸和托吡酯緩釋微丸，其中的托吡酯緩釋微丸是由以下三部分組成的：a.空白丸芯；b.藥物層，該藥物層中不含有粘合劑；c.緩釋包衣層。其中，活性藥物層位于空白丸芯的表面，緩釋包衣層包裹在活性藥物層的外表面。與現(xiàn)有技術(shù)相比，這種托吡酯緩釋微丸在藥物層中不含粘合劑，具有緩釋效果佳、處方簡單、易操作、質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強(qiáng)、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品中，空白丸芯是指無生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纖維素丸、淀粉丸、或二氧化硅丸等，優(yōu)選是糖丸。空白丸芯的粒徑可以是150μm～1500μm，優(yōu)選300μm～1000μm，更優(yōu)選400μm～850μm，最優(yōu)選610μm～750μm。該空白丸芯可以從市售的渠道購得，還可以采用擠出滾圓法、流化床法等本領(lǐng)域常規(guī)的方式制得。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品所包含的托吡酯緩釋微丸中的活性藥物層不含粘合劑，其中所述的粘合劑包括淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP，如PVPK30)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、高取代度的羥丙基纖維素(H-HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠等。在不含粘合劑對空白微丸進(jìn)行托吡酯載藥時(shí)，載藥時(shí)間短，小丸粘連度低，而且，由于避免了托吡酯與粘合劑直接接觸，大大增加了托吡酯藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品所包含的托吡酯緩釋微丸中的緩釋包衣層包含緩釋包衣材料，包括但不限于乙基纖維素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D等或它們的混合物，優(yōu)選乙基纖維素和EudragitNE30D、最優(yōu)選乙基纖維素。包衣層還可以進(jìn)一步包括增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、芳香劑、甜味劑等。其中，所述增塑劑包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它們的混合物，優(yōu)選三醋酸甘油酯；致孔劑包括但不限于聚乙二醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素等或它們的混合物，優(yōu)選聚維酮(PVPK30)；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等或它們的混合物，優(yōu)選滑石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；著色劑包括但不限于鐵黃、鐵紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、靛藍(lán)等；芳香劑包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等；或甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它們的混合物。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品所包含的托吡酯緩釋微丸中緩釋包衣增重(緩釋材料與包衣底物的用量百分比，w/w)范圍可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定，一般來講，緩釋包衣增重范圍為2％～30％，優(yōu)選是3％～20％，更優(yōu)選為4％～15％，最優(yōu)選5％～10％。本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)品所包含的托吡酯緩釋微丸中，活性成份占總組合物重量的10％～50％，優(yōu)選15％～45％，更優(yōu)選20％～40％。單位制劑中活性成分的含量可以是0.1mg～500mg，優(yōu)選1mg～300mg，更優(yōu)選10mg～250mg，最優(yōu)選10mg～50mg，最佳是23mg。更進(jìn)一步地，申請人在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，針對以上的托吡酯載藥小丸，采用含有乙基纖維素和PVPK30組合的緩釋包衣層，相對于其他的緩釋材料的包衣層，具有意想不到的良好效果。即，采用乙基纖維素和致孔劑PVPK30作為緩釋包衣層材料所制備的托吡酯微丸更好的釋藥穩(wěn)定性，能夠保證多批樣品的釋藥一致性，而且不需要經(jīng)過包衣后熱處理即能產(chǎn)生預(yù)期的緩控釋效果。不僅簡化了包衣工藝，還去除了包衣后熱處理工藝對藥物釋放的影響因素。其中，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.20～1：0.45，優(yōu)選1：0.25～1：0.40，特別優(yōu)選的是1：0.3～1：0.35。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，托吡酯緩釋微丸的藥物層含有托吡酯，緩釋包衣層采用乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.20～1：0.45。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，托吡酯緩釋微丸的藥物層含有托吡酯，緩釋包衣層采用乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.20～1：0.45，緩釋包衣增重范圍為5％～15％。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，空白丸芯為糖丸，托吡酯緩釋微丸的藥物層中包含托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.25～1：0.40，緩釋包衣增重范圍為5％～15％。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，空白丸芯為粒徑為610μm～750μm的糖丸，托吡酯緩釋微丸藥物層中包含托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.25～1：0.4，緩釋包衣增重范圍為5％～10％。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，空白丸芯為粒徑為610μm～750μm的糖丸，托吡酯緩釋微丸藥物層采用托吡酯作為活性藥物，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.25～1：0.4，緩釋包衣增重范圍為5％～8％。在本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施例中，空白丸芯為粒徑為610μm～750μm的糖丸，托吡酯緩釋微丸藥物層為托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVPK30為致孔劑，乙基纖維素和PVPK30的用量比為1：0.3～1：0.35，緩釋包衣增重范圍為6％～8％。在本發(fā)明以及所述的具體實(shí)施方式中，托吡酯緩釋微丸藥物層含有托吡酯，還可以進(jìn)一步包含其他藥學(xué)可接受輔料，例如可以是表面活性劑、崩解劑、芳香劑、甜味劑、抗粘劑、遮光劑等。其中，所述的表面活性劑包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑及非離子表面活性劑，包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十六醇硫酸鈉、十八醇硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸酯磺酸鈉、二已...