作為P2X7受體拮抗劑的雜環(huán)酰胺衍生物本命發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)酰胺衍生物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)的方面，包括：用于制備所述化合物的方法，包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，以及尤其是它們作為P2X7受體拮抗劑的用途。P2X7受體(P2RX7)屬于被細(xì)胞外核苷酸，尤其是被三磷酸腺苷(ATP)激活的P2X親離子受體家族。P2RX7通過激活其所需的ATP高濃度(mM范圍)和其在長期或重復(fù)刺激時(shí)形成大孔的能力而區(qū)別于其它P2X家族成員(North，R.A.，Physiol.，2002修訂版，82(4)，1013-67；Surprenant,A.、Rassendren,F.等人，Science1996，272(5262)，735-8；Virginio,C.、MacKenzie,A.等人，J.Physiol.，1999，519，335-46)。P2RX7存在于許多細(xì)胞類型中，尤其是已知參與炎癥和免疫過程的細(xì)胞類型。這在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS兩者中均體現(xiàn)為脂多糖S(LPS)啟動單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，之后進(jìn)行ATP刺激，已經(jīng)顯示導(dǎo)致IL1β和包括IL18的其它家族成員通過P2RX7介導(dǎo)機(jī)制局部釋放并處理。事實(shí)上缺乏P2X7受體的小鼠不能在LPS啟動和ATP刺激之后釋放IL1β，提供了P2X7受體在該路徑中作用的進(jìn)一步證據(jù)(Solle,M.、Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.，2001，276(1)，125-32)。除了L-選擇素從單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞脫落之外，肥大細(xì)胞中的脫粒和淋巴細(xì)胞中的凋亡均與P2RX7刺激相關(guān)聯(lián)。P2RX7也在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology1997，36(9)，1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人，CibaFoundSymp.1996，198，149-60和160-5；North，R.A.，Physiol.，2002修訂版，82(4)，1013-67)。除了其在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的作用之外，其還可通過其對突觸后和/或突觸前中樞以及外周神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的激活而在CNS內(nèi)的神經(jīng)傳遞方面具有重要功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001，21(18)，7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002，81(6)，1196-211)。使用原位雜交產(chǎn)生的最新數(shù)據(jù)展示P2X7受體mRNA廣泛分布在整個(gè)大鼠腦部中。尤其是，在顯著的高P2X7mRNA表達(dá)區(qū)中的是梨狀皮質(zhì)、海馬、腦橋核和脊髓的前角(Yu,Y.、Ugawa,S.等人，Brain.Res.，2008，1194，45-55)。因此，對于治療各種疾病狀態(tài)中使用P2X7離子通道阻滯劑而言，存在治療的合理依據(jù)。這些疾病包括但不限于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，諸如中風(fēng)或損傷，以及與神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥相關(guān)的疾病，諸如阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏病、癲癇、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、急性脊髓損傷、以及，腦膜炎、睡眠障礙、情緒障礙和焦慮癥、以及慢性、神經(jīng)性和炎性疼痛。此外，外周炎性疾病和自身免疫疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣道高反應(yīng)性、膿毒性休克、支氣管炎、腎小球腎炎、腸易激病、皮膚損傷、肺氣腫、肢帶型肌營養(yǎng)不良2B型、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病綜合征、動脈粥樣硬化、燒傷、脊髓損傷、骨質(zhì)增生性骨炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移、成肌細(xì)胞白血病、糖尿病、創(chuàng)傷、腦膜炎、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、缺血性心臟疾病、靜脈曲張和創(chuàng)傷，全部均是涉及P2X7參與的示例。此外，最近報(bào)道提出了P2RX7與慢性、炎性和神經(jīng)性疼痛的之間的聯(lián)系(Chessell,I.P.、Hatcher,J.P.等人，Pain，2005，114(3),386-96)?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)指示了P2X7受體在神經(jīng)元突觸傳遞的過程中的作用，因此，指示了P2X7拮抗劑作為用于治療神經(jīng)性疼痛的新型治療工具的潛在作用。從上述觀察來看，存在對可有效地用于治療神經(jīng)性疼痛、慢性炎性疼痛、發(fā)炎和神經(jīng)退行性病癥的P2X7拮抗劑的顯著需求。也作為P2X7受體拮抗劑的吲哚羧酰胺衍生物已經(jīng)例如在WO2009/108551中公開。作為P2X7受體拮抗劑的吡唑基乙酰胺衍生物描述于WO2008/138876以及L.J.Chambers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，3161-3164中；文章還公開了噻唑基乙酰胺衍生物。其它具有雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的P2X7受體拮抗劑已經(jīng)公開于WO2013/014587和WO2013/108227中。下文陳述了本發(fā)明的各種實(shí)施方式：1)本發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)酰胺衍生物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示0、1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-(C1-C2)烷基并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、鹵素或苯氧基；R4表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基、鹵素或苯基；并且R5表示氫或甲基；并且涉及此類化合物的鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)。根據(jù)實(shí)施方式1)所述的式(I)化合物可包含一個(gè)或多個(gè)立體或不對稱中心，諸如一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子。除非另有說明，否則在雙鍵處的取代基可以(Z)-或(E)-構(gòu)型存在。因此，式(I)的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選作為純立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體的混合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式分離。在本專利申請中，對于取代基或基團(tuán)可使用可變地連接的鍵。在這種情況下，是指取代基或基團(tuán)附接到環(huán)體系的任何碳原子上，向所述環(huán)體系中引入可變連接鍵，前體條件是所述碳原子不是已經(jīng)明確地被取代。例如，應(yīng)當(dāng)理解任何基團(tuán)R3可附接到不是已經(jīng)被取代的式(I)苯環(huán)的任何碳原子上。在p表示1的情況下，式(I)因此包括以下四個(gè)式：在p表示2的情況下，第二R3基團(tuán)可附接到式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中任一個(gè)的苯環(huán)的任何碳原子上，所述碳原子不是已經(jīng)被取代的，其中兩個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同。在p表示0的情況下，R3基團(tuán)不存在。本文所提供的定義旨在一致地適用于(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(IBn)、(IXO)和(IXC)的化合物，如在實(shí)施方式1)至26)中的任一個(gè)所限定的，并且參照使用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，除非另有明確陳述的定義提供更寬或更窄的定義。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語的定義或優(yōu)選的定義限定并可替換獨(dú)立于(以及組合)如本文所定義的任一個(gè)或所有其它術(shù)語的任何定義或優(yōu)選的定義的相應(yīng)術(shù)語。單獨(dú)地或組合地使用的術(shù)語“烷基”是指包含一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。術(shù)語“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自為整數(shù))，是指如前所定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。例如，(C1-C4)烷基基團(tuán)包含一至四個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在“R1”表示“(C1-C2)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上定義的(C1-C2)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例為甲基和乙基。優(yōu)選為甲基。在“R3”表示“(C1-C4)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上定義的(C1-C4)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選為甲基。在“R4”表示“(C1-C4)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上定義的(C1-C4)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選為甲基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“烷氧基”是指其中烷基基團(tuán)如上定義的烷基-O-基團(tuán)。術(shù)語“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)。例如，(C1-C4)烷氧基基團(tuán)包含一至四個(gè)碳原子。烷氧基基團(tuán)的代表性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在“R3”表示“(C1-C4)烷氧基”的情況下，該術(shù)語是指如上定義的(C1-C4)烷氧基基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選為甲氧基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“羥基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代。例如，羥基-(C1-C3)烷基基團(tuán)包含一至三個(gè)碳原子，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代。所述基團(tuán)的實(shí)例為羥基-甲基、羥基-乙基和羥基-丙基。在“R1”表示“羥基-(C1-C2)烷基”的情況下，術(shù)語是指如上定義的羥基-(C1-C2)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為羥基-甲基、1-羥基-乙基和2-羥基-乙基。優(yōu)選為羥基-甲基。在“R3”表示“羥基-(C1-C3)烷基”的情況下，術(shù)語是指如上定義的羥基-(C1-C3)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2基以及2-羥基-丙-2-基。優(yōu)選為羥基-甲基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”，是指如前定義的包含一或兩個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被如前定義的(C1-C2)烷氧基取代。所述基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。在“R3”表示“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如前定義的(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基和2-乙氧基-乙基。優(yōu)選為甲氧基-甲基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“羥基-(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代。例如，羥基-(C2-C3)烷氧基基團(tuán)包含兩至三個(gè)碳原子，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代。所述基團(tuán)的實(shí)例為2-羥基-乙氧基、2-羥基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基以及1-氧基-丙-2-氧基。在“R3”表示“羥基-(C2-C3)烷氧基”的情況下，術(shù)語是指如上定義的羥基-(C2-C3)烷氧基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為2-羥基-乙氧基、2-羥基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基以及1-羥基-丙-2-氧基。優(yōu)選為2-羥基-乙氧基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基”是指如前定義的包含一或兩個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被如前定義的羥基-(C2-C3)烷氧基取代。所述基團(tuán)的實(shí)例為(2-羥基-乙氧基)-甲基、1-(2-羥基-乙氧基)-乙基、2-(2-羥基-乙氧基)-乙基、(2-羥基-丙-1-氧基)-甲基、(3-羥基-丙-1-氧基)-甲基、(1-羥基-丙-2-氧基)-甲基、1-(2-羥基-丙-1-氧基)-乙基、1-(3-羥基-丙-1-氧基)-乙基、1-(1-羥基-丙-2-氧基)-乙基、2-(2-羥基-丙-1-氧基)-乙基、2-(3-羥基-丙-1-氧基)-乙基以及2-(1-羥基-丙-2-氧基)-乙基。在“R3”表示“羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上定義的羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為(2-羥基-乙氧基)-甲基、1-(2-羥基-乙氧基)-乙基、2-(2-羥基-乙氧基)-乙基、(2-羥基-丙-1-氧基)-甲基、(3-羥基-丙-1-氧基)-甲基、(1-羥基-丙-2-氧基)-甲基、1-(2-羥基-丙-1-氧基)-乙基、1-(3-羥基-丙-1-氧基)-乙基、1-(1-羥基-丙-2-氧基)-乙基、2-(2-羥基-丙-1-氧基)-乙基、2-(3-羥基-丙-1-氧基)-乙基以及2-(1-羥基-丙-2-氧基)-乙基。優(yōu)選為(2-羥基-乙氧基)-甲基。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“(C3-C6)環(huán)烷基”是指具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在“R3”表示“(C3-C6)環(huán)烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上所述的(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選為環(huán)丙基。術(shù)語“(Cx-Cy)氟烷基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)(并且可能的話全部)氫原子已經(jīng)被氟取代。例如，(C1-C3)氟烷基基團(tuán)包含一至三個(gè)碳原子，其中一至七個(gè)氫原子已經(jīng)被氟取代。在“R3”表示“(C1-C3)氟烷基”的情況下，術(shù)語是指如上所定義的(C1-C3)氟烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。優(yōu)選為三氟甲基。在“R4”表示“(C1-C3)氟烷基”的情況下，該術(shù)語是指如上所定義的(C1-C3)氟烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。優(yōu)選為三氟甲基。術(shù)語“(Cx-Cy)氟代烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的包含x至y個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)(并且可能的話全部)氫原子已經(jīng)被氟取代。例如(C1-C3)氟代烷氧基基團(tuán)包含一至三個(gè)碳原子，其中一至七個(gè)氫原子已經(jīng)被氟取代。在“R3”表示“(C1-C3)氟代烷氧基”的情況下，該術(shù)語是指如上所定義的(C1-C3)氟代烷氧基基團(tuán)。所述基團(tuán)的代表性實(shí)例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。優(yōu)選為三氟甲氧基。術(shù)語鹵素是指氟、氯或溴。在“R2”表示“鹵素”的情況下，該術(shù)語是指氟、氯或溴。優(yōu)選為氯。在“R3”表示“鹵素”的情況下，該術(shù)語是指氟、氯或溴。優(yōu)選為氯和溴。在“R4”表示“鹵素”的情況下，術(shù)語是指氟、氯或溴。優(yōu)選為溴。2)本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的式(I)化合物，其也為式(IBn)的化合物，其中n表示1、2或3；p表示1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-(C1-C2)烷基并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氰基或鹵素；并且R4表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基或鹵素；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)。3)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式2)所述的化合物，其中：n表示1、2或3；p表示1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氫或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素；并且R4表示氫、(C1-C4)烷氧、三氟甲基、氨基或鹵素；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。4)本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施方式2)所述的化合物，其中：n表示1、2或3；p表示1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氫或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示甲基、環(huán)丙基、甲氧基、羥基-甲基、2-羥基-乙氧基、(2-羥基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R4表示氫、甲基、三氟甲基、氨基或溴；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。5)本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的式(I)化合物，其也是式(IXO)的化合物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示1或2；R1表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-(C1-C2)烷基并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素或苯氧基；并且R5表示氫或甲基；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。6)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式5)所述的化合物，其中：n表示1或2；m表示0；p表示1或2；R1表示氫并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基、氰基或鹵素；并且R5表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。7)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式5)所述的化合物，其中：n表示1或2；m表示0；p表示1或2；R1表示氫并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示甲基、環(huán)丙基、羥基-甲基、2-羥基-乙氧基、(2-羥基-乙氧基)-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R5表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。8)本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的式(I)化合物，其也是式(IXC)的化合物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示1或2；R1表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-(C1-C2)烷基并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素或苯氧基；R4表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、氨基、氫或苯基；并且R5表示氫或甲基；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。9)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式8)所述的化合物，其中：n表示1、2或3；m表示0；p表示1或2；R1表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-(C1-C2)烷基并且R2表示氫或鹵素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素；R4表示氫、(C1-C4)烷基、三氟甲基、氨基或鹵素；并且R5表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。10)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式8)所述的化合物，其中：n表示1、2或3；m表示0；p表示1或2；R1表示氫或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基團(tuán)；每個(gè)R3獨(dú)立地表示甲基、甲氧基、羥基-甲基、甲氧基-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；R4表示氫、甲基、三氟甲基、氨基或溴；并且R5表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。11)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至10)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：n表示1；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。12)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至10)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：n表示2；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。13)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至5)或8)至10)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：n表示3；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。14)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)、5)、8)或11)至13)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：m表示0；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。15)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至14)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：p表示2；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。16)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)、2)、5)、8)、9)或11)至15)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R1表示氫、甲基或羥基-甲基并且R2表示氯；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。17)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至15)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R1表示氫并且R2表示氯；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)18)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至15)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R1和R2表示-CH2CH2-基團(tuán)；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。19)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至5)或11)至18)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：第一R3基團(tuán)附接在相對于承載R1的碳原子的對位上并且表示氯；并且第二R3基團(tuán)不存在，或附接在相對于承載R1的碳原子的鄰位上并且表示甲基、環(huán)丙基、甲氧基、羥基-甲基、2-羥基-乙氧基、(2-羥基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。20)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至18)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：第一R3基團(tuán)附接在相對于承載R1的碳原子的對位上并且表示氯；并且第二R3基團(tuán)附接在相對于承載R1的碳原子的鄰位上并且表示甲基、羥基-甲基、氯或溴；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。21)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至4)或8)至20)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R4表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。22)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至4)或8)至20)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R4表示甲基或氨基；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。23)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)、5)、8)或11)至20)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中：R5表示氫；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。24)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1至23)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述雜環(huán)體系中的立體中心是(S)-構(gòu)型的；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。25)本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1至23)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述雜環(huán)體系中的立體中心是(R)-構(gòu)型的；并且涉及此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)。26)優(yōu)選的如實(shí)施方式(1)中限定的式(I)化合物選自：N-(4-氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3,4-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-溴-4,6-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羥甲基)芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-環(huán)丙基芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-氯-2-(三氟甲基)芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-((2-羥基乙氧基)甲基)芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(4-苯氧基芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-溴-4,6-二氯芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-3-氰芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羥甲基)芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲氧基芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-N-甲基-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,3-二氯芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2-氯-3-氰芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(4-(三氟甲基)芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羥甲基)芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-((S)-5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(2-羥乙氧基)芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(4-苯氧基芐基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(3-氯-2-甲基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-氨基-N-(2,4-二氯芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-溴-N-(2,4-二氯芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2-二氯-4-氟芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,3-二氯芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-2-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-溴-N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羥甲基)芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-溴-N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；N-(4-苯氧基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；2-氨基-N-(2,4-二氯芐基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；N-(2,4-二氯芐基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；(R)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；以及(S)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；或此類化合物的鹽(尤其是，藥學(xué)上可接受的鹽)；應(yīng)當(dāng)理解，對于上文列出的化合物中任一種，未明確指定的立體中心可以為絕對(R)-或絕對(S)-構(gòu)型；例如作為N-(2-溴-4,6-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺列出的化合物可以為(R)-N-(2-溴-4,6-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺、(S)-N-(2-溴-4,6-二氯芐基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺或它們的任何混合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明涉及以下根據(jù)實(shí)施方式1)所述的；或根據(jù)由依賴于實(shí)施方式1)的實(shí)施方式的特征所限定的實(shí)施方式1)所述的，或者根據(jù)一系列的從屬實(shí)施方式的特征限定的實(shí)施方式1)的化合物，例如以“依賴于依賴于實(shí)施方式1)的實(shí)施方式2)的實(shí)施方式3)”的形式所述的化合物。在實(shí)施方式依賴于多于一個(gè)其它實(shí)施方式的情況下，應(yīng)當(dāng)理解具體公開了每個(gè)組合。另外，在實(shí)施方式依賴多于一個(gè)其它實(shí)施方式并且所述其它實(shí)施方式中的一個(gè)或多個(gè)本身依賴一個(gè)或多個(gè)另外的實(shí)施方式的情況下，應(yīng)當(dāng)理解每個(gè)組合在關(guān)于給定的依賴關(guān)系和多重依賴關(guān)系可獲得的情況下具體公開。值得注意的是，得自彼此依賴的多于三個(gè)實(shí)施方式的級聯(lián)的實(shí)施方式可在遵守給定依賴關(guān)系或多種依賴關(guān)系下構(gòu)建并因此旨在被具體地公開?；谌缟衔乃_的實(shí)施方式1)至26)的依賴關(guān)系可能的，并因此旨在并由此以獨(dú)立形式公開的實(shí)施方式的代表性實(shí)例為：1，2+1，3+2+1，4+2+1，5+1，6+5+1，7+5+1，8+1，9+8+1，10+8+1，11+3+2+1，11+6+5+1，11+9+8+1，12+3+2+1，12+6+5+1，12+9+8+1，13+3+2+1，13+9+8+1，14+1，15+1，15+2+1，15+3+2+1，15+4+2+1，15+5+1，15+6+5+1，15+7+5+1，15+8+1，15+9+8+1，15+10+8+1，16+1，16+2+1，16+5+1，16+9+8+1，17+1，17+3+2+1，17+6+5+1，17+9+8+1，17+15+1，17+15+2+1，17+15+3+2+1，17+15+4+2+1，17+15+5+1，17+15+6+5+1，17+15+7+5+1，17+15+8+1，17+15+9+8+1，17+15+10+8+1，18+1，18+3+2+1，18+6+5+1，18+9+8+1，18+15+1，18+15+2+1，18+15+3+2+1，18+15+4+2+1，18+15+5+1，18+15+6+5+1，18+15+7+5+1，18+15+8+1，18+15+9+8+1，18+15+10+8+1，19+1，19+3+2+1，19+5+1，19+14+1，19+15+1，19+15+2+1，19+15+3+2+1，19+15+4+2+1，19+15+5+1，19+15+6+5+1，19+15+7+5+1，19+15+8+1，19+15+9+8+1，19+15+10+8+1，19+16+1，19+16+2+1，19+16+5+1，19+16+9+8+1，20+1，20+2+1，20+3+2+1，20+4+2+1，20+5+1，20+6+5+1，20+7+5+1，20+8+1，20+9+8+1，20+10+8+1，21+1，21+2+1，21+3+2+1，21+4+2+1，21+8+1，21+9+8+1，21+10+8+1，21+20+1，21+20+2+1，21+20+3+2+1，21+20+4+2+1，21+20+5+1，21+20+6+5+1，21+20+7+5+1，21+20+8+1，21+20+9+8+1，21+20+10+8+1，22+1，22+2+1，22+3+2+1，22+4+2+1，22+8+1，22+9+8+1，22+10+8+1，22+20+1，22+20+2+1，22+20+3+2+1，22+20+4+2+1，22+20+5+1，22+20+6+5+1，22+20+7+5+1，22+20+8+1，22+20+9+8+1，22+20+10+8+1，23+1，23+5+1，23+8+1，24+1，24+2+1，24+3+2+1，24+4+2+1，24+5+1，24+6+5+1，24+7+5+1，24+8+1，24+9+8+1，24+10+8+1，24+17+1，24+17+3+2+1，24+17+6+5+1，24+17+9+8+1，24+17+15+1，24+17+15+2+1，24+17+15+3+2+1，24+17+15+4+2+1，24+17+15+5+1，24+17+15+6+5+1，24+17+15+7+5+1，24+17+15+8+1，24+17+15+9+8+1，24+17+15+10+8+1，25+1，25+2+1，25+3+2+1，25+4+2+1，25+5+1，25+6+5+1，25+7+5+1，25+8+1，25+9+8+1，25+10+8+1，25+17+1，25+17+3+2+1，25+17+6+5+1，25+17+9+8+1，25+17+15+1，25+17+15+2+1，25+17+15+3+2+1，25+17+15+4+2+1，25+17+15+5+1，25+17+15+6+5+1，25+17+15+7+5+1，25+17+15+8+1，25+17+15+9+8+1，25+17+15+10+8+1和26+1；其中上述列表不應(yīng)當(dāng)理解為對基于如上文所公開的實(shí)施方式1)至26)的依賴關(guān)系也是可能的并且也是可預(yù)期的其它實(shí)施方式進(jìn)行限制。在上文列表中，數(shù)字是指與上文提供的其編號對應(yīng)的實(shí)施方式，而“+”表示依賴于另一個(gè)實(shí)施方式。不同的獨(dú)立的實(shí)施方式由逗號隔開。換句話講，例如“3+2+1”是指實(shí)施方式3)依賴于實(shí)施方式2)，而實(shí)施方式2)依賴于實(shí)施方式1)，即實(shí)施方式“3+2+1”對應(yīng)于被實(shí)施方式2)和3)的特征進(jìn)一步限定的實(shí)施方式1)。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的，尤其是2H(氘)標(biāo)記的式(I)化合物，所述化合物與式(I)化合物相同，不同的是一個(gè)或多個(gè)原子各自被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于在自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子取代。同位素標(biāo)記的，尤其是2H(氘)標(biāo)記的式(I)化合物及其鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氫被較重的同位素2H(氘)取代可導(dǎo)致更大的金屬穩(wěn)定性，導(dǎo)致例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減小，或可導(dǎo)致細(xì)胞色素P450酶的抑制減小，導(dǎo)致例如改善的安全特性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)化合物不是同位素標(biāo)記的，或者其僅被一個(gè)或多個(gè)氘原子標(biāo)記。在子實(shí)施方式中，式(I)化合物完全不被同位素標(biāo)記。同位素標(biāo)記的式(I)化合物可以類似于下文所述的方法，但使用合適試劑或原料的適當(dāng)同位素變量來制備。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指非毒性的、無機(jī)或有機(jī)酸和/或堿加成鹽，文獻(xiàn)，例如“Saltselectionforbasicdrugs”，Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。在將復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物組合物、疾病等時(shí)，這也旨在表示單個(gè)化合物、鹽等。根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適合用作藥物。尤其是，式(I)化合物調(diào)節(jié)P2X7受體，即其用作P2X7受體拮抗劑并可用于預(yù)防或治療與P2X7受體激活有關(guān)的疾病，諸如疼痛；神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎性疾病、骨和關(guān)節(jié)疾病、氣道阻塞性疾病、心血管疾病、眼部疾病、皮膚病、腹部和胃腸道疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、癌癥、其它自身免疫和過敏性疾病、以及其它具有炎性或免疫性組分的疾病。尤其是，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療疼痛。疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、與扭傷和拉傷相關(guān)的疼痛、慢性關(guān)節(jié)疼痛、與風(fēng)濕熱相關(guān)的疼痛、肌肉骨骼疼痛、下背部和頸部疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛、與癌癥和腫瘤侵襲相關(guān)的疼痛、關(guān)節(jié)和骨骼痛、非典型性面部疼痛、與偏頭痛相關(guān)的疼痛，牙痛和痛經(jīng)、包括緊張性頭痛和叢集性頭痛在內(nèi)的頭痛、與心肌缺血相關(guān)的疼痛、與腸功能紊亂有關(guān)的疼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、肌炎、與癌癥化療相關(guān)的疼痛和手術(shù)后的疼痛。神經(jīng)性疼痛尤其是包括糖尿病性神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、非特異性腰背痛、三叉神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛，以及由身體創(chuàng)傷、截肢、幻肢綜合征、脊柱手術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性病癥導(dǎo)致的疼痛。此外，神經(jīng)性疼痛病癥包括通常與非疼痛感覺相關(guān)的疼痛，如“發(fā)麻”(感覺異常和感覺遲鈍)、增加的觸摸敏感性(痛覺過敏)、無害刺激之后的疼痛感(動態(tài)、靜態(tài)、熱或冷觸誘發(fā)痛)、對傷害性刺激的敏感性增加(熱、冷、機(jī)械性痛覺過敏)、除去刺激之后持續(xù)的疼痛感(痛覺過敏)或選擇性感覺通路不存在或不足(痛覺遲鈍)。慢性關(guān)節(jié)疼痛病癥尤其是包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎。與功能性腸紊亂相關(guān)的疼痛尤其是包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛和過敏性腸綜合征。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎疾病。神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥性疾病包括阿爾茨海默氏病和其它癡呆癥，包括但不限于，克雅氏病(CJD)和新變異克雅氏病(nvCJD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、淀粉樣變性病、多發(fā)性硬化癥和其它脫髓鞘綜合征、腦動脈粥樣硬化和血管炎、顳動脈炎、重癥肌無力、亨廷頓氏病、路易體癡呆和帕金森氏病。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病。骨和關(guān)節(jié)疾病包括：關(guān)節(jié)炎，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)??；椎間盤退變；顳下頜關(guān)節(jié)退變；骨重塑疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合性結(jié)締組織疾??；脊柱關(guān)節(jié)病；牙周疾病，諸如牙周炎；與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，兩者均為例如原發(fā)性或繼發(fā)性的先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸椎和腰椎炎；斯蒂爾?。谎尻幮约怪P(guān)節(jié)病，其包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病以及骨疾病，諸如肺結(jié)核，包括帕茲病和蓬塞綜合征；急性和慢性晶體誘導(dǎo)滑膜炎，其包括尿酸鹽痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；白塞氏??；原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征；系統(tǒng)性硬化癥和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，其包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛癥；幼年型關(guān)節(jié)炎，其包括任何關(guān)節(jié)分布的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)的綜合征、和風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎，其包括巨細(xì)胞性動脈炎、Takayasu氏動脈炎、Churg-Strauss綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎、以及與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和副蛋白相關(guān)的血管炎；家族性地中海熱、穆-韋綜合征、和家族愛爾蘭熱病、菊池??；以及藥物誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)痛、肌腱炎、和包括營養(yǎng)不良和其它炎性肌病在內(nèi)的肌病。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療氣道阻塞性疾病。氣道阻塞性疾病包括：哮喘，其包括支氣管、過敏性、內(nèi)源性和外源性哮喘，運(yùn)動誘發(fā)的、藥物誘發(fā)的(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)和灰塵誘導(dǎo)的哮喘，可以是間歇性也可以是持續(xù)性，并且所有均是嚴(yán)重的，以及其它氣道高反應(yīng)性的病因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支氣管炎，其包括傳染性和嗜酸細(xì)胞性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾?。贿^敏性肺炎；肺纖維化，其包括隱纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、纖維化復(fù)雜抗腫瘤治療和慢性感染，其包括結(jié)核和曲霉菌以及真菌感染；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓性疾病，以及肺動脈高血壓；鎮(zhèn)咳活性，其包括治療與氣道炎癥和分泌狀況相關(guān)的慢性咳嗽、以及醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，其包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動性鼻炎；常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎，其包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉；和急性病毒感染，其包括普通感冒、和由于呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒導(dǎo)致的感染。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療心腦血管疾病。心血管疾病包括影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎癥和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)；缺血再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括感染性的(例如梅毒)；血管炎；以及近端外周靜脈病癥，包括靜脈炎和血栓形成，包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療眼部疾病。眼部疾病包括瞼緣炎；結(jié)膜炎，包括常年和春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脈絡(luò)膜炎；影響視網(wǎng)膜的自身免疫性、退行性或炎性疾?。谎垩?，其包括感性眼炎；結(jié)節(jié)病；以及眼睛的感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療皮膚病。皮膚病包括牛皮癬、皮膚燒傷、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病、和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物和光照性皮炎、脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、斑禿、男性型禿發(fā)、Sweet綜合征、Weber-Christian綜合征、多形性紅斑；感染性和非感染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育異常性病變；以及藥物引起的疾病，包括固定性藥疹。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療腹部和胃腸道疾病。腹部和胃腸道疾病包括肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝臟的纖維化和硬化；膽囊炎；急性和慢性胰腺炎；非炎性腹瀉；舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括反流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn氏病、包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢在內(nèi)的結(jié)腸炎；腹腔疾病、腸易激病/綜合征、以及與食物相關(guān)的過敏，其可具有遠(yuǎn)離腸的影響，例如偏頭痛、鼻炎或濕疹；例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植之后或輸血之后的同種異體移植物排斥，包括急性和慢性同種異體移植物排斥；以及慢性移植物抗宿主病；另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病。泌尿生殖系統(tǒng)疾病包括腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和Hunner潰瘍；急性和慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；外陰陰道炎；陰莖硬結(jié)癥；和男性和女性的勃起功能障礙。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療癌癥。癌癥的治療包括治療腦癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸和結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、皮膚癌和骨髓癌(包括白血病)和淋巴組織系統(tǒng)癌，諸如非霍奇金與霍奇金淋巴瘤；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)以及副腫瘤綜合征。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療其它自身免疫和過敏性疾病。其它自身免疫和過敏性疾病包括橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、以及抗磷脂綜合征。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療具有炎性或免疫性組分的其它疾病。具有炎性或免疫性組分的其它疾病包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征和副腫瘤綜合征。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療情緒障礙、抑郁、失眠和焦慮癥。另外，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療損傷引起的外傷和脊髓損傷。尤其是，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療選自下列疾病和病癥中一種、多種或全部的疾?。?)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、與扭傷和拉傷相關(guān)的疼痛、慢性關(guān)節(jié)疼痛、與風(fēng)濕熱相關(guān)的疼痛、肌肉骨骼疼痛、下背部和頸部疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛、與癌癥和腫瘤侵襲相關(guān)的疼痛、關(guān)節(jié)和骨骼痛、非典型性面部疼痛、與偏頭痛、牙痛和痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、包括緊張性頭痛和叢集性頭痛在內(nèi)的頭痛、與心肌缺血相關(guān)的疼痛、與腸功能紊亂有關(guān)的疼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、肌炎、與癌癥化療相關(guān)的疼痛和手術(shù)后的疼痛；神經(jīng)性疼痛尤其包括糖尿病性神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、非特異性腰背痛、三叉神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、以及由身體創(chuàng)傷、截肢、幻肢綜合征、脊柱手術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性病癥導(dǎo)致的疼痛。此外，神經(jīng)性疼痛病癥包括通常與非疼痛感覺相關(guān)的疼痛，如“發(fā)麻(pinsandneedles)”(感覺異常和感覺遲鈍)、增加的觸摸敏感性(痛覺過敏)、無害刺激之后的疼痛感(動態(tài)、靜態(tài)、熱或冷觸誘發(fā)痛)、對傷害性刺激的敏感性增加(熱、冷、機(jī)械性痛覺過敏)、除去刺激之后持續(xù)的疼痛感(痛覺過敏)或選擇性感覺通路不存在或不足(痛覺遲鈍)；慢性關(guān)節(jié)疼痛病癥尤其包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎；與功能性腸紊亂相關(guān)的疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛和過敏性腸綜合征；2)神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎疾病，諸如阿爾茨海默氏病和其它癡呆癥，包括但不限于，克雅氏病(CJD)和新變異克雅氏病(nvCJD)；淀粉樣變性??；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；亨廷頓氏病；路易體癡呆和帕金森氏??；3)骨和關(guān)節(jié)疾病，諸如關(guān)節(jié)炎，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)?。蛔甸g盤退變；顳下頜關(guān)節(jié)退變；骨重塑疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病或骨壞死；多軟骨炎；硬皮??；混合性結(jié)締組織疾??；脊柱關(guān)節(jié)?。谎乐芗膊?，諸如牙周炎；白塞氏病；原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，其包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛癥；幼年型關(guān)節(jié)炎，其包括任何關(guān)節(jié)分布的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)的癥狀、和風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎，其包括巨細(xì)胞性動脈炎、Takayasu氏動脈炎、Churg-Strauss綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎、以及與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和副蛋白相關(guān)的血管炎；穆-韋綜合征、和家族愛爾蘭熱病、菊池??；以及藥物誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)痛、肌腱炎、和肌病；4)氣道阻塞性疾病，諸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)；囊性纖維化；肺氣腫；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾??；肺纖維化，其包括纖維化合并肺結(jié)核；與氣道炎癥和分泌情況有關(guān)的慢性咳嗽；5)心血管疾病，諸如炎癥和自身免疫性心肌??；6)眼部疾病，諸如影響視網(wǎng)膜的退行性或炎性疾??；7)皮膚病，諸如牛皮癬、皮膚燒傷、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病；和盤狀紅斑狼瘡；8)腹部和胃腸道疾病，諸如肝臟的纖維化和硬化；膽囊炎；急性和慢性胰腺炎；克羅恩??；結(jié)腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎；和腸易激綜合癥/綜合征；9)泌尿生殖系統(tǒng)疾病，諸如腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球腎炎；腎病綜合征；和膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎；以及10)其它自身免疫和過敏性疾病，諸如橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、以及抗磷脂綜合征。最優(yōu)選地，根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一個(gè)所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防或治療選自下列疾病和病癥中一種、多種或全部的疾?。?)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷和拉傷相關(guān)的疼痛；慢性關(guān)節(jié)疼痛；與風(fēng)濕熱相關(guān)的疼痛；肌肉骨骼疼痛(優(yōu)選的)；下背部和頸部疼痛；炎癥性疼痛；神經(jīng)病理性疼痛(優(yōu)選的)；內(nèi)臟疼痛；與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛；與癌癥和腫瘤侵襲相關(guān)的疼痛；關(guān)節(jié)和骨骼疼痛；非典型性面部疼痛；與偏頭痛、牙痛和痛經(jīng)相關(guān)的疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛和叢集性頭痛；與心肌缺血相關(guān)的疼痛；與腸功能紊亂相關(guān)的疼痛；交感神經(jīng)維持疼痛；肌炎；與癌癥化療相關(guān)的疼痛；以及手術(shù)后疼痛；神經(jīng)性疼痛尤其包括糖尿病性神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、非特異性腰背痛、三叉神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、以及由身體創(chuàng)傷、截肢、幻肢綜合征、脊柱手術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性病癥導(dǎo)致的疼痛。此外，神經(jīng)性疼痛病癥包括通常與非疼痛感覺相關(guān)的疼痛，如“發(fā)麻”(感覺異常和感覺遲鈍)、增加的觸摸敏感性(痛覺過敏)、無害刺激之后的疼痛感(動態(tài)、靜態(tài)、熱或冷觸誘發(fā)痛)、對傷害性刺激的敏感性增加(熱、冷、機(jī)械性痛覺過敏)、除去刺激之后持續(xù)的疼痛感(痛覺過敏)或選擇性感覺通路不存在或不足(痛覺遲鈍)；慢性關(guān)節(jié)疼痛病癥尤其包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年關(guān)節(jié)炎；與功能性腸紊亂相關(guān)的疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛和過敏性腸綜合征；2)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；3)慢性阻塞性肺疾病(COPD)；以及4)克羅恩病。本發(fā)明還涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥物組合物和制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物包含根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一項(xiàng)所述的至少一種式(I)化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性劑，以及任選的載體和/或稀釋劑和/或助劑。根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如以用于腸內(nèi)給藥(諸如尤其是口服)或胃腸外給藥(包括局部應(yīng)用或吸入)的藥物組合的形式用作藥物。藥物組合物的制備可以本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式進(jìn)行(參見例如，Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版]，所述方法通過將任選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)混合的所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與合適的非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常用的藥物助劑一起形成蓋侖制劑給藥形式。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療本文所述疾病或病癥的方法，所述方法包括將藥物活性量的根據(jù)實(shí)施方式1)至26)中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于受試者。如果適當(dāng)和有利的話，本文中對于式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(IBn)、(IXO)和(IXC)化合物的任何提及應(yīng)當(dāng)被理解為還是指此類化合物的鹽(并且尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)。式(I)化合物所指示的優(yōu)選當(dāng)然參照施用于式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(IBn)、式(IXO)和式(IXC)的化合物以及式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(IBn)、式(IXO)和式(IXC)的化合物的鹽和藥學(xué)上可接受的鹽。這同樣適用于作為藥物的這些化合物，包含這些化合物作為活性成分的藥物組合物，或這些化合物用于制造用于治療根據(jù)本發(fā)明所述的疾病的藥物的用途。除非在關(guān)于溫度使用時(shí)，置于數(shù)值“X”之前的術(shù)語“約”(或者替代地“大約”)在本申請中是指從X減去X的10％到X加上X的10％的區(qū)間，并且優(yōu)選是指從X減去X的5％到X加上X的5％的區(qū)間。在溫度的特定情況下，置于溫度“Y”之前的術(shù)語“約”(或者替代地“大約”)在本申請中是指從Y減去10℃到Y(jié)加上10℃的區(qū)間，并且優(yōu)選是指從Y減去5℃到Y(jié)加上5℃的區(qū)間。另外，如本文所用，術(shù)語“室溫”(RT)是指約25℃的溫度。每當(dāng)單詞“之間”用于描述數(shù)字范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，所示范圍的端點(diǎn)明確地包括在所述范圍內(nèi)。例如：如果溫度范圍被描述為介于40℃和80℃之間，則這是指端點(diǎn)40℃和80℃包括在所述范圍內(nèi)；或者如果變量被限定為介于1至4之間的整數(shù)，則這是指變量為整數(shù)1、2、3或4。式(I)化合物可通過下文給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或類似方法來制造。最優(yōu)化反應(yīng)條件可隨特定反應(yīng)物或所用的溶劑而變化，但此類條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化程序來確定。如果不另外指明，通用基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X如對式(I)所限定的。所使用的其它縮寫在實(shí)驗(yàn)部分中定義。在一些情況下，通用基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X可與下面方案中所示的組合不相容，并因此將需要使用保護(hù)基團(tuán)(PG)。保護(hù)基團(tuán)的使用在本領(lǐng)域中是已知的(參見例如，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。就該討論而言，將假設(shè)此類保護(hù)基團(tuán)必要時(shí)在適當(dāng)?shù)奈恢弥小Ｖ苽涫?I)的化合物：式(I)的化合物可通過使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶試劑，諸如EDC.HCl/HOBt、碳二亞胺/HOAt、HATU/HOAt或PyBOP，以及堿，如DIPEA，在溶劑，如DCM、THF或DMF中，優(yōu)選在介于RT和45℃的溫度下，使羧酸(II)與胺(III)反應(yīng)來制備(方案1)。方案1：合成式(I)的化合物其中R4表示CF3的式(I)化合物可使用Pd2(dba)3、CuI、Ph3As和2,2-二氟-2-(氟代磺?；?乙酸甲酯，在脫氣溶劑如DMF中，在介于80℃和120℃的溫度下，經(jīng)由Pd(0)介導(dǎo)的程序，由其中R4表示溴的式(I)化合物制備。如果不可商購獲得，則式(II)的化合物可按照下面方案和實(shí)驗(yàn)部分中概述的程序來制備。其中X表示-CH2-且R4表示氫、(C1–C4)烷基、苯基或氨基的式(II)化合物，可由甲基酯(IV)，例如環(huán)己-2-烯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.，1999，7，1505-1511)，通過形成溴醇/氧化順序，使用(1)在THF/H2O混合物中，在約RT的溫度下的NBS，以及(2)在溶劑如DCM中，在約室溫的溫度下的氧化劑諸如DMP，來制備，以形成α-溴酮(方案2)。在溶劑諸如二噁烷或EtOH中，在介于60℃和110℃的溫度下，與硫脲或硫代酰胺衍生物(VI)的縮合(R4表示氫、(C1–C4)烷基、苯基或NH2)，提供噻唑(VII)。如果不可商購獲得，則硫代酰胺(VI)可用P4S10或Lawesson試劑在溶劑如二噁烷和甲苯中，在介于60℃和110℃的溫度下，由對應(yīng)的酰胺制成。甲基酯(VII)的皂化可在標(biāo)準(zhǔn)條件諸如LiOH在THF/MeOH/H2O混合物中的溶液，優(yōu)選在介于0℃和45℃的溫度下進(jìn)行，以形成式(IIa)的化合物。方案2：合成式(IIa)的化合物(R4表示氫、(C1–C4)烷基、苯基、氨基或鹵素)其中R4分別表示氯或溴的式(II)化合物，可經(jīng)由如下方法制成：分別使用Cu(II)Cl2或Cu(II)Br2以及tBu-硝酸鹽，在MeCN中，在介于RT和60℃之間的溫度下，使其中R4表示氨基的式(VII)化物進(jìn)行Sandmeyer型反應(yīng)，之后在大約RT的溫度下，在溶劑混合物如THF/MeOH/H2O中，用堿諸如LiOH進(jìn)行皂化(方案2)。其中R4表示氟的式(II)的化合物可通過以下方法制備：在介于-50℃和RT之間的溫度下，在溶劑如Et2O中，用HBF4和NOBF4處理其中R4表示氨基的式(VII)化合物，之后在大約RT的溫度下，在溶劑混合物如THF/MeOH/H2O中，用堿諸如LiOH進(jìn)行皂化(方案2)。替代地，其中X表示-CH2-且R4表示氫和氨基的式(II)的化合物可由對應(yīng)的環(huán)烷-2-烯酮(VIII)通過以下方法制備：(1)在大約RT的溫度下，在溶劑如THF中，在降冰片二烯的存在下，由Ni(cod)2和Gd(OTf)3催化TMS-CN的加成，并且(2)在大約0℃的溫度下，在THF/H2O混合物中，使用親電性溴源諸如NBS將所得的硅烯醇醚溴化，以形成α-溴酮(IX)(方案3)。氨基噻唑(X)通過在介于60℃和100℃之間的溫度下在溶劑諸如二噁烷中使對應(yīng)的α-溴酮(IX)與硫脲縮合而制成。在介于60℃和100℃之間的溫度下使用含水濃HCl水解形成羧酸(IIb)，其中R4表示氨基。任選地，可在介于60℃和80℃之間的溫度下，在THF中利用tBu-亞硝酸鹽，將式(X)的氨基噻唑重氮化，以提供相應(yīng)的噻唑。在介于60℃和100℃之間的溫度下使用含水濃HCl水解腈基團(tuán)形成羧酸(IIb)，其中R4表示氫。方案3：合成式(IIb)的化合物(R4表示氫或氨基)其中X表示-O-，n表示2或3，并且R4表示氫的式(II)化合物可通過以下方法制備：(1)在-78℃下在溶劑如THF中分別將3-(三叔丁基二甲硅烷氧基)丙醛或4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁醛加成到5-鋰化2,4-二氯噻唑(得自-20℃和RT之間溫度下在溶劑如THF中的2,4-二氯噻唑和強(qiáng)非親核堿如LDA溶液)，以及(2)在介于RT和回流的溫度下，在溶劑諸如DCM中，使用DHP和催化劑如PPTS保護(hù)所得的羥基基團(tuán)以形成中間體(XII)(方案4)。環(huán)化前體(XIII)可通過以下方法制備：(1)在介于-100℃和-40℃之間的溫度下在溶劑如THF中使用烷基鋰物質(zhì)如nBuLi進(jìn)行脫氯，以及(2)在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如THF中用氟化物源如TBAF進(jìn)行處理。環(huán)化成式(XIV)的化合物可分別在溶劑如DMF或tBuOH中用堿諸如NaH或KOtBu來進(jìn)行，或通過鈀介導(dǎo)的程序，在介于80℃和110℃之間的溫度下，在溶劑諸如甲苯中，使用Pd(OAC)2、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1,1'-聯(lián)萘和堿如Cs2CO3來進(jìn)行。式(IIc)的化合物通過如下方法獲得：(1)在酸性條件下，在大約RT的溫度下在溶劑混合物如THF/H2O中使用例如催化量的PTSA除去THP保護(hù)基，(2)Mitsunobu反應(yīng)，以及(3)在介于60℃和100℃之間的溫度下使用含水濃HCl水解腈。Mitsunobu反應(yīng)可在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如THF中由丙酮氰醇、(nBu)3P和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶來進(jìn)行。方案4：合成式(IIc)的化合物，其中n表示2或3其中X表示其中X表示-O-，n表示1，并且R4表示氫的式(II)化合物可通過以下方法制備：在介于120℃和150℃之間的溫度下，使4-溴噻唑(XV)與DL-1,2-異丙叉甘油的鈉鹽反應(yīng)，并且隨后在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如MeCN中利用親電溴源如NBS進(jìn)行溴化(方案5)。所得的5-溴噻唑(XVI)隨后利用如下物質(zhì)進(jìn)行處理：(1)在約回流的溫度下在溶劑如MeOH中，催化量的酸如PPTS，(2)在約RT的溫度下，在溶劑如DCM中的原甲酸三甲酯，(3)在約RT的溫度下，在溶劑如DCM中的AcBr，以及(4)在約RT的溫度下在溶劑如MeOH中的碳酸鹽堿如K2CO3，以形成環(huán)氧乙烷(XVII)。在介于-78℃和RT之間的溫度下，環(huán)氧乙烷(XVII)在醚溶劑如THF中的溶液連續(xù)用烷基鋰試劑如nBuLi、三烷基甲硅烷氯化物如TIPSCl、并再用烷基鋰試劑如nBuLi處理以形成二氫呋喃并噻唑(XVIII)。利用1)在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如DCM中的DessMartin試劑以及(2)在約0℃的溫度下在緩沖水溶液中的亞氯酸鈉，其中tBuOH作為共溶劑并且2-甲基-2-丁烯作為清除劑的兩步氧化程序提供羧酸(XIX)。除去甲硅烷基保護(hù)基以形成式(IId)化合物可在介于0℃和RT的溫度下在溶劑如THF中利用氟化物源如TBAF來進(jìn)行。方案5：合成式(IId)化合物式(III)化合物，如果不可商購獲得，則可按照下面方案以及實(shí)驗(yàn)部分中所概述的程序來制備。其中R5表示氫并且m表示1或2的式(III)化合物可由其中X優(yōu)選為溴化物或碘化物并且Ra表示經(jīng)取代的苯基-(C1-C2)烷基的鹵化物(XX)，在優(yōu)選介于RT和65℃之間的溫度下在溶劑如CH3CN、EtOH或DMF中利用NaCN或KCN氰化來制備(方案6)。所形成的腈(XXI)可在溶劑如NH3的MeOH溶液中通過用雷尼鎳(RaneyNickel)作為催化劑加氫來還原。替代地，可使用還原劑，諸如優(yōu)選在介于0℃和65℃之間的溫度下在THF中的BH3，或諸如優(yōu)選在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如THF或Et2O中的LiAlH4，以形成胺(IIIa)。類似地，其中R1和R5表示氫并且m表示0(諸如芐基)的式(III)化合物可通過還原其中Ra表示經(jīng)取代的苯基的腈(XXI)來制備(并且顯而易見地通過在THF中用BH3還原)。方案6：合成式(IIIa)和(IIIb)的化合物替代地，式(XXI)的腈可由其中Ra表示經(jīng)取代的苯基-(C1-C2)烷基或經(jīng)取代的苯基的式(XXII)羧酸開始，通過在標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成條件下，諸如EDC.HCl/HOBt在溶劑如DCM或DMF和氨中的溶液，制備對應(yīng)的羧酰胺(XXIII)來合成(方案6)。在優(yōu)選介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑諸如DCM中在Et3N的存在下使用TFAA作為脫水劑，可將羧酰胺(XXIII)脫水成腈(XXI)。替代地，可以兩步法，從其中Ra表示經(jīng)取代的苯基-(C1-C2)烷基或經(jīng)取代的苯基的式(XXIV)的醛，經(jīng)由在標(biāo)準(zhǔn)條件下諸如在介于RT和60℃之間的溫度下在溶劑如EtOH中，使用鹽酸羥胺形成對應(yīng)的肟(XXV)，之后優(yōu)選在介于0℃和RT的溫度在溶劑如乙酸中使用鋅粉，或者通過在優(yōu)選介于RT和60℃之間的溫度下在溶劑如THF中使用BH3來還原相應(yīng)的肟，來制備其中R5表示氫或m表示0、1或2的式(III)化合物(方案6)。其中R5表示甲基的式(III)化合物可通過式(IIIa)的伯胺的還原胺化反應(yīng)來合成，所述反應(yīng)使用甲醛，通過在優(yōu)選介于RT和45℃之間的溫度下，在溶劑如EtOH中在合適的催化劑如PtO2或雷尼鎳(RaneyNickel)存在下，或者在介于RT和65℃之間的溫度下，在溶劑如MeOH或ClCH2CH2Cl中在還原劑諸如NaBH4或NaBH(OAc)3存在下，經(jīng)由催化加氫來進(jìn)行。替代地，在介于0℃和RT之間的溫度下，在合適溶劑如THF或DMF中在堿如NaH的存在下，可進(jìn)行用MeI的甲基化(方案6)。式(XXVI)的化合物可按照方案7中概述的程序來制備，其中R3為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基取代基，并且其中“芳基”是指如式(III)所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代。Rb表示式(III)化合物的R5NH-(CH2)m-CHR1-部分的前體，諸如氰基、氰基-(C1-C2)烷基、甲?；?、或PGN-(C1-C3)烷基，其中PG表示胺保護(hù)基團(tuán)。在Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基基團(tuán)的情況下，式(III)的化合物可根據(jù)對于式(XXI)化合物轉(zhuǎn)換成式(IIIa)化合物所述的程序由式(XXVI)化合物制成(方案6)。在Rb表示甲?；鶊F(tuán)的情況下，式(III)的化合物可根據(jù)對于式(XXIV)化合物轉(zhuǎn)換成式(IIIa)化合物所述的程序由式(XXVI)化合物制成(方案6)。在Rb表示PGN-(C1-C3)烷基基團(tuán)，其中PG表示鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基團(tuán)的情況下，可由式(XXVI)的化合物通過在約RT的溫度下在溶劑如EtOH中，利用例如肼除去鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，制成式(III)的化合物。式(XXVI)的化合物，其中R3為(C1-C4)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代，其中Rb表示PGN-(C1-C3)烷基并且PG表示胺保護(hù)基團(tuán)如鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，可通過鈴木型偶聯(lián)反應(yīng)，由其中作為R3前體的X為鹵素原子(優(yōu)選地溴化物)的式(XXVII)化合物制備。鈴木型偶聯(lián)反應(yīng)可在優(yōu)選介于RT和100℃之間的溫度下，在溶劑諸如甲苯和二噁烷中在合適的堿如K3PO4和鈀催化劑如乙酸鈀與三苯基膦的存在下，例如由(C1-C4)烷基硼酸衍生物或(C3-C6)環(huán)烷基硼酸衍生物(例如乙基硼酸)來進(jìn)行。式(XXVI)的化合物，其中R3為(C1-C4)烷氧基或羥基-(C2-C3)烷氧基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代，其中Rb表示甲?；⑶杌蚯杌?(C1-C2)烷基，可由相應(yīng)的式(XXVIII)苯酚通過烷基化反應(yīng)制成，所述反應(yīng)使用堿如K2CO3或Cs2CO3，在溶劑如DMF中，在適當(dāng)?shù)耐榛噭┲T如(C1-C4)烷基-L或羥基-(C2-C3)烷基-L的存在下進(jìn)行，其中L表示離去基團(tuán)，諸如溴化物或碘化物(例如，碘甲烷)。式(XXVI)的化合物，其中R3為羥甲基、(C1-C2)烷氧基甲基或羥基-(C2-C3)烷氧基甲基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通過以下方法由式(XXIX)的相應(yīng)甲基化化合物制成：(1)優(yōu)選在介于40℃和80℃之間的溫度下，在溶劑諸如氯苯中在催化量的AIBN存在下，使用標(biāo)準(zhǔn)條件如NBS，進(jìn)行Wohl-Ziegler型溴化反應(yīng)，并且(2)之后用例如NaOH、NaOMe、NaOEt或AcO-(C2-C3)烷基-ONa進(jìn)行相應(yīng)芐基溴化物的取代反應(yīng)。式(XXVI)的化合物，其中R3為羥乙基、(C1-C2)烷氧基乙基或羥基-(C2-C3)烷氧基乙基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通過以下方法由其中X表示鹵素的式(XXVII)化合物制備：(1)優(yōu)選在介于RT和80℃之間的溫度下，在溶劑如DMF中，在合適的催化劑諸如與任選地與溴化鋅組合的二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀存在下，使用例如乙基三丁基乙酸三甲錫進(jìn)行Stille型偶聯(lián)反應(yīng)，并且(2)之后優(yōu)選在介于0℃和RT之間的溫度下，由溶劑如二甘醇二甲醚中的NaBH4或由溶劑如THF中的LiAlH4還原對應(yīng)的酯，并且任選地，(3)之后，在溶劑如DMF中，在適當(dāng)?shù)耐榛噭┲T如(C1-C2)烷基-L或羥基-(C2-C3)烷基-L，其中L表示離去基團(tuán)，諸如溴化物或碘化物(例如，碘甲烷)的存在下，使用堿如K2CO3或Cs2CO3進(jìn)行烷基化反應(yīng)。式(XXVI)的化合物，其中R3為羥丙基并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基團(tuán)，所述苯基(1)任選由一個(gè)其它的R3基團(tuán)取代，(2)由R2基團(tuán)取代，以及(3)由Rb基團(tuán)取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通過以下方法由其中X表示鹵素的式(XXVII)化合物制備：(1)優(yōu)選在介于RT和100℃之間的溫度下，在溶劑諸如DMF中，在堿諸如Et3N和合適的鈀催化劑如四(三苯膦)鈀的存在下，使用例如丙烯酸甲酯進(jìn)行Heck型偶聯(lián)，并且(2)之后優(yōu)選在介于0℃和RT之間的溫度下，由溶劑如二甘醇二甲醚中的NaBH4或由溶劑如THF中的LiAlH4還原對應(yīng)的不飽和酯。方案7：合成式(XXVI)的化合物其中R5表示氫，m表示0并且R1表示羥基-(C1-C2)烷基的式(III)的化合物可由氨基酸衍生物(XXX)制備，其中Rc表示苯基，所述苯基由R2取代并任選地由一個(gè)或兩個(gè)R3取代，并且R表示(C1-C4)烷基(優(yōu)選地甲基或乙基)，所述制備經(jīng)由以下方法進(jìn)行：優(yōu)選在介于0℃和RT之間的溫度下，利用溶劑諸如THF中的LiAlH4或BH3，或者通過使用在MeOH中的NaBH4來還原，以形成相應(yīng)的氨基醇(方案8)。其中R5表示甲基的式(IIId)化合物可在如對于合成式(IIIb)化合物所述的甲基化條件下進(jìn)行合成。方案8：合成式(IIIa)和(IIId)的化合物其中R5表示氫，m表示0，并且R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的式(III)的化合物可以兩步法由酮(XXXI)制備，其中R3表示鹵素并且p表示0、1或2，所述制備經(jīng)由以下方法進(jìn)行：(1)使用標(biāo)準(zhǔn)條件如任選在NaOAc存在下，在溶劑如MeOH中的O-甲基羥胺進(jìn)行肟形成，以形成式(XXXII)的化合物，并且(2)優(yōu)選在介于RT和60℃之間的溫度下，在溶劑如THF中，在還原劑如BH3存在下進(jìn)行加氫反應(yīng)以形成式(IIIe)的胺，其中m表示0并且R3表示鹵素(方案9)。其中R5表示甲基的式(IIIf)化合物，可在上述甲基化條件下制備。其中R5表示氫，m表示1或2，并且R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的式(III)的化合物可通過以下方法制備：在溶劑如NH3的MeOH溶液中，利用H2和雷尼鎳(RaneyNickel)作為催化劑來還原腈(XXXIII)，其中q表示0或1，并且R3表示鹵素(方案9)。替代地，可使用還原劑諸如優(yōu)選在介于0℃和65℃之間的溫度下，在THF中的BH3，或者諸如優(yōu)選在介于0℃和RT之間的溫度下在溶劑如THF或Et2O中的LiAlH4，以形成式(IIIe)的胺，其中m表示1或2。其中R5表示甲基的式(IIIf)化合物，可在上述甲基化條件下制備。其中q表示0的腈(XXXIII)可經(jīng)由其中R3表示鹵素的酮(XXXI)來制備，所述制備通過在介于0℃和RT之間的溫度下，在溶劑如DME/EtOH中，利用TosMIC和堿如tBuOK進(jìn)行vanLeusen反應(yīng)來進(jìn)行。其中q表示1的腈(XXXIII)可以兩步法由其中R3表示鹵素的酮(XXXI)來制備，所述制備經(jīng)由以下方法進(jìn)行：(1)在介于0℃和RT之間的溫度下，在溶劑如THF中，利用(EtO)2P(＝O)CH2CN和堿諸如NaH或tBuOK進(jìn)行Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，以及(2)在介于RT和65℃之間的溫度下，在溶劑如MeOH中，利用H2和催化劑如承載在炭上的Pd進(jìn)行還原。方案9：合成式(IIIe)和(IIIf)的化合物替代地，其中R1和R5表示氫并且m表示0的式(III)化合物可由苯胺衍生物(XXXIV)制備，其中芳基是指苯基，所述苯基由R2取代并任選由R3取代，所述制備通過在溶劑如MeCN中，使用Cu(II)鹽如CuCl2、tBu-亞硝酸鹽以及1,1-二氯乙烯進(jìn)行Meerwein芳基化型反應(yīng)，之后優(yōu)選在甲醇鈉存在下在MeOH中回流，并且隨后用濃H2SO4處理來進(jìn)行，所述制備優(yōu)選在介于RT和90℃之間的溫度下進(jìn)行(方案10)。使用標(biāo)準(zhǔn)條件，諸如在水和合適的有機(jī)溶劑(諸如MeOH、EtOH或THF)的混合物中的NaOH或LiOH，水解獲得的酯衍生物，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXV)化合物。優(yōu)選在約100℃的溫度下在合適的溶劑如甲苯中使用DPPA進(jìn)行Curtius重排，之后在約0℃的溫度下用水或三甲基硅酸鉀處理，導(dǎo)致式(IIIg)的化合物，其中R5為氫。其中R5表示甲基的式(IIIh)的化合物在上述甲基化條件下制備。方案10：合成式(IIIg)和(IIIh)的化合物實(shí)驗(yàn)部分簡寫(如本文和上文說明書中所用)Ac乙酰基AIBN偶氮二異丁腈anh.無水a(chǎn)q含水Ar氬氣nBu丁基tBu叔丁基CC柱層析cod1,5-環(huán)辛二烯conc.濃縮的comb.混合dba二亞芐基丙酮DCM二氯甲烷DHP3,4-二氫-2H-吡喃DIPA二異丙基胺DIPEA二異丙基乙胺DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMP戴斯馬丁氧化劑DMSO二甲亞砜DPPA疊氮磷酸二苯酯Et乙基EDC.HClN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽h小時(shí)HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽Hept庚烷HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑水合物HV高真空LC-MS液相色譜-質(zhì)譜LDA二異丙基氨基鋰M摩爾Me甲基MeCN乙腈min分鐘NBSN-溴代琥珀酰亞胺NMR核磁共振org.有機(jī)PG保護(hù)基團(tuán)Ph苯基PPTS對甲苯磺酸吡啶鎓PTSA對甲苯磺酸PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽RT室溫sat.飽和的soln.溶液TBAF四正丁基氟化銨TBS叔丁基二甲基甲硅烷Tf三氟甲烷磺?；鵗FA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫呋喃THP四氫吡喃TIPS三異丙基硅烷基TMS三甲基硅烷基TosMIC對甲苯磺酰甲基異腈tR保留時(shí)間UV紫外Vis可見A.所用的表征方法核磁共振：BruckerAvance400，400MHz；給出相對于所用溶劑的化學(xué)位移，以ppm為單位；多樣性：s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，耦合常數(shù)以Hz為單位給出。分析性HPLC-MS法：HPLC-MS分析在具有DionexUltimateHPG-3000泵和DionexUltimate3000光電二極管陣列檢測器的ThermoMSQ質(zhì)譜儀上進(jìn)行。(1)洗脫液：A：H2O+0.05％HCOOH，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-2.0min)，95％B(2.0min-2.3min)；流速：1.8mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR以min為單位給出；柱：AscentisExpressC18，2.7μm，2.1×50mm。(2)洗脫液：A：H2O+0.05％NH4OH，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-2.0min)，95％B(2.0min-2.3min)；流速：1.8mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR以min為單位給出；柱：AscentisExpressC18，2.7μm，2.1×50mm。HPLC-MS分析在具有DionexHPG-3200RS泵(或AgilentG4220A)和DionexDAD-3000RS光電二極管陣列檢測器(或AgilentG4212A)的ThermoMSQPlus質(zhì)譜儀上進(jìn)行。(3)洗脫液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.5min)；流速：4.5mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR以min為單位給出；柱：WatersXBridgeC18，2.5μm，4.6×30mm。(4)洗脫液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：2％B→40％B(0.0min-0.8min)，40％B→95％B(0.8min-1.2min)，95％B(1.2min-1.5min)；流速：4.5mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR以min為單位給出，柱：WatersXBridgeC18，2.5μm，4.6×30mm。(5)洗脫液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.5min)；流速：4.5mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR以min為單位給出，柱：WatersAtlantisT3，5μm，4.6×30mm。所用的純化方法制備型LC-MS方法：制備型HPLC-MS純化在配備有二元梯度模塊(2545)、HPLC泵(515)、光電二極管陣列檢測器(2998)和質(zhì)量檢測器(3100)的Waters系統(tǒng)上進(jìn)行。酸性洗脫液：A：H2O+0.1％HCOOH，B：CH3CN+0.1％HCOOH；堿性洗脫液：A：H2O+0.1％NH4OH，B：CH3CN+0.1％NH4OH；流速：40mL/min；柱：WatersXBridgeC18，5μmOBDTM，19×50mm。正常梯度：75％A(0.0min-0.2min)，75％A→65％A(0.2min-0.3min)，65％A→35％A(0.3min-3.2min)，35％A→5％A(3.2min-3.3min)，5％A(3.3min-4.3min)。極性梯度：90％A(0.0min-0.2min)，90％A→80％A(0.2min-0.3min)，80％A→50％A(0.3min-3.2min)，50％A→5％A(3.2min-3.3min)，5％A(3.3min-4.3min)。酸性堿性極性梯度(A)(C)正常梯度(B)(D)制備型HPLC/MS純化在配備有Gilson215自動進(jìn)樣器、Gilson333/334泵、DionexMSQPlus檢測器系統(tǒng)以及DionexUVD340U(或DionexDAD-3000)UV檢測器的GilsonHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行。酸性洗脫液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；堿性洗脫液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％NH4OH；流速：75mL/min；柱：WatersXBridgeC18，10μm，30×75mm。正常梯度：80％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)。極性梯度：90％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)。酸性堿性極性梯度(E)(G)正常梯度(F)(H)方法(I)：洗脫液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；梯度：100％B(0.0min-1.0min)，100％B→80％B(1.0min-3.5min)，80％B→5％B(3.5min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)；流速：75mL/min；柱：WatersAtlantisT3OBD，10μm，30×75mm。方法(J)：洗脫液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；梯度：90％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)；流速：75mL/min；柱：WatersAtlantisT3OBD，10μm，30×75mm。柱層析(CC)(方法K)：CC使用硅膠60Merck(0.063-0.200mm)或者使用購自的預(yù)包裝盒(SNAPKP-SilTM)來進(jìn)行。萃取(方法L,M)：(L)：反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)過MgSO4干燥，并在真空中濃縮。殘余物懸浮在DCM中并過濾。(M)：反應(yīng)混合物過濾，將殘余物溶于DCM中，用飽和NaHCO3水溶液、檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)過MgSO4干燥，并在真空中濃縮。研磨(方法N)：(N)：殘余物懸浮在DCM中并過濾?？赏ㄟ^制備型手性HPLC將外消旋物分離成它們的對映體。以下實(shí)例解釋說明本發(fā)明，但完全不限制其范圍。A.制備前體和中間體：A.1合成羧酸衍生物(II)A.1.1合成4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸A.1.1.12-溴-3-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯在0℃下，將NBS(9.08g，51.0mmol)加入環(huán)己-2-烯羧酸甲酯(5.96g，42.5mmol)[Bioorg.Med.Chem.1999,7,1505-1511]的THF/H2O(500mL，9:1)溶液中。使混合物升溫至RT并攪拌2h。隨后，加入飽和Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液，并且使混合物在真空中濃縮。將殘余物分配在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水多次洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物溶于DCM(386mL)中，并在0℃下加入DMP(24.5g，57.9mmol)。使混合物升溫至RT并攪拌2h。隨后，混合物通過加入飽和Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液淬滅，用H2O稀釋，并用DCM萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(0-0.5％MeOH/DCM)純化，提供黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(dd，J＝6.7，1.0Hz，0.2H)，4.65(d，J＝3.7Hz，0.8H)，3.75，3.75(2s，3H)，3.16-3.01，2.85-2.79，2.47-2.39，2.35-2.29(4m，3H)，2.28-1.95，1.88-1.79，1.72-1.59(3m，4H)。A1.1.2.4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯在0℃下，將充分粉碎的P4S10(9.35g，21.0mmol)加入甲酰胺(4.73g，105.0mmol)在二噁烷(28.5mL)中的混合物中。隨后，將混合物密封的小瓶中在100℃下攪拌1.5h，冷卻至RT并過濾。將濾液加入2-溴-3-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(2.06g，8.76mmol)在二噁烷(16.5mL)中的混合物中，并在密封的小瓶中在80℃下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^加入飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(10-40％EtOAc/Hept)純化，提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.47min；[M+H]+：198.16.A.1.1.3.4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸將4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(1.22g，6.11mmol)和LiOH.H2O(0.39g，9.17mmol)在THF/MeOH/H2O(60mL，3:1:1)中的混合物在RT下攪拌75min。將所述混合物酸化至pH＝3，并用DCM萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以提供黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.32min；[M+H]+：184.21。A.1.2.合成2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸A.1.2.1.2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯將2-溴-3-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(1.00g，4.25mmol)和硫脲(0.36g，4.68mmol)的EtOH(16mL)溶液在70℃下攪拌過夜。隨后，混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(0-1％MeOH/DCM)純化，提供黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.37min；[M+H]+：213.19。A.1.2.2.2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸將2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(52mg，0.24mmol)和LiOH.H2O(12mg，0.29mmol)在THF/MeOH/H2O(2.5mL，3:1:1)中的混合物在RT下攪拌2h?；旌衔镉肏Cl水溶液中和并在真空中濃縮。在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下，使用粗制黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.28min；[M+H]+：199.14。A.1.3合成2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸A.1.3.1.2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯將2-溴-3-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(150mg，0.64mmol)和硫代乙酰胺(53mg，0.70mmol)的EtOH(3mL)溶液在85℃下攪拌過夜。隨后，混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。混合的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(0-40％EtOAc/Hept)純化，提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.44min；[M+H]+：212.17。A.1.3.2.2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸將2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(59mg，0.28mmol)和LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)在THF/MeOH/H2O(2.5mL，3:1:1)中的混合物在RT下攪拌2h。混合物酸化至pH＝3并且用EtOAc萃取。混合的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。LC-MS(3)：tR＝0.30min；[M+H]+：198.17。A.1.4.合成2-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸A.1.4.1合成2-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯將2-溴-3-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(100mg，0.43mmol)和硫代苯甲酰胺(64mg，0.47mmol)的EtOH(2mL)溶液在85℃下攪拌過夜。隨后，混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(2-15％EtOAc/Hept)純化，提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.83min；[M+H]+：273.85。A.1.4.2.合成2-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸將2-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(12.0mg，0.044mmol)和LiOH.H2O(2.7mg，0.065mmol)在THF/MeOH/H2O(1mL，3:1:1)中的混合物在RT下攪拌45min?；旌衔锼峄羛H＝3并且用DCM萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。LC-MS(3)：tR＝0.66min；[M+H]+：260.13。A.1.5.合成2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸A.1.5.1.2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯在RT下，在Ar氣氛下將2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(735mg，3.46mmol)分批加入溴化銅(II)(1160mg，5.19mmol)、亞硝酸叔丁酯(595mg，5.19mmol)和MeCN(65mL)的混合物中。將所述混合物在RT下攪拌20min，然后在55℃下攪拌15min。混合物在真空下濃縮，并通過CC(0-30％EtOAc/Hept)純化以提供黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.74min；[M+H]+：275.98。A.1.5.2.2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸將2-溴-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(150mg，0.54mmol)和LiOH.H2O(34mg，0.81mmol)在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1)中的混合物在RT下攪拌90min?；旌衔镉肏2O稀釋并用DCM萃取。將含水層酸化至pH＝3并用DCM萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。LC-MS(3)：tR＝0.57min；[M+H]+：262.03。A.1.6.合成5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-羧酸A.1.6.1.2-溴-3-氧代環(huán)戊烷甲腈將二環(huán)[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.84g，9.14mmol)、之后將Gd(OTf)3(1.84g，3.05mmol)、2-環(huán)戊烯-1-酮(5.00g，60.9mmol)和TMS-CN(9.25g，91.4mmol)加入Ni(cod)2(0.84g，3.04mmol)在THF(160mL)中的脫氣溶液中，并將混合物在RT下攪拌4小時(shí)。隨后，將混合物用固體NaHCO3和飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。殘余物，黃色油，溶于THF/H2O(450mL，9:1)中。在0℃下，加入NBS(11.98g，67.3mmol)，并且將混合物在0℃下攪拌30min。隨后，將混合物用飽和Na2SO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將混合的有機(jī)層用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物重新溶于EtOAc中，用5％NaHCO3水溶液和鹽水多次洗滌，混合的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮以提供棕色液體。1H-NMR(CDCl3)δ：4.42(d，J＝7.7Hz，0.5H)，4.34(d，J＝5.8Hz，0.5H)，3.43-3.40(m，0.5H)，3.33-3.28(m，0.5H)，2.72-2.26(m，4H)。A.1.6.2.2-氨基-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲腈將2-溴-3-氧代環(huán)戊烷甲腈(由A.1.7.1粗制，約13g)和硫脲(13.77g，181mmol)在二噁烷(600mL)中的混合物在80℃中攪拌1h。使混合物冷卻至RT，用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空中濃縮。借助于CC(2-20％MeOH(0.5％Et3N)/DCM)純化以提供棕色固體。LC-MS(3)：tR＝0.19min；[M+H]+：166.06。A.1.6.3.5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲腈向2-氨基-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲腈(1.00g，6.05mmol)的THF(54mL)溶液中加入亞硝酸叔丁酯(1.04g，9.08mmol)，并將混合物在65℃下攪拌3h。隨后，將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。借助于CC(10-80％EtOAc/Hept)純化以提供黃色油。LC-MS(4)：tR＝0.52min；[M+H]+：151.13。A.1.6.4.5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-羧酸在封閉的試管中，將5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲腈(265mg，1.59mmol)的濃HCl水溶液在90℃下攪拌45min，將混合物調(diào)節(jié)至pH＝3并用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮以提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.33min；[M+H]+：170.03。A.1.7.合成5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-羧酸A.1.7.1.2-氨基-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲腈先將二環(huán)[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.50g，5.45mmol)、之后將Gd(OTf)3(1.10g，1.82mmol)、2-環(huán)庚烯-1-酮(5.00g，36.3mmol)和TMS-CN(5.51g，54.5mmol)加入Ni(cod)2(0.50g，1.82mmol)在THF(100mL)中的脫氣溶液中，并將混合物在RT下攪拌4小時(shí)。隨后，混合物用固體NaHCO3和飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物，黃色油，溶于THF/H2O(200mL，9:1)中。在0℃下，加入NBS(5.53g，31.0mmol)，并且將混合物在0℃下攪拌30min。隨后，混合物用飽和Na2SO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮，將殘余物重新溶于EtOAc中，并用5％NaHCO3水溶液和鹽水多次洗滌，混合的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮并將所得的殘余物經(jīng)SiO2塞用EtOAc/Hept(1:1)作為洗脫液進(jìn)行過濾。在真空中濃縮之后，將殘余物，棕色油，和硫脲(6.34g，83.2mmol)溶于二噁烷(330mL)中，并將混合物在80℃下攪拌2h。隨后，混合物用飽和NaHCO3水溶淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。借助于CC(2-20％MeOH/DCM)純化，提供棕色油。LC-MS(3)：tR＝0.34min；[M+H]+：194.21。A.1.7.2.5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲腈向2-氨基-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲腈(1.00g，5.17mmol)的THF(46mL)溶液中加入亞硝酸叔丁酯(0.65g，5.68mmol)，并將混合物在65℃下攪拌2.5h。隨后，將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。借助于CC(2-40％EtOAc/Hept)、CC(0-1.5％MeOH/DCM)和制備型HPLC(F)純化，提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.51min；[M+H]+：179.23。A.1.7.3.5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-羧酸在封閉的試管中，將5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲腈(151mg，0.84mmol)在濃HCl(2mL)水溶液中的溶液在90℃下攪拌1h。將混合物調(diào)節(jié)至pH＝3并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮以提供米色固體。LC-MS(3)：tR＝0.36min；[M+H]+：198.20。A.1.8.合成2-氨基-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-羧酸在封閉的試管中，將2-氨基-5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚并[d]噻唑-8-甲腈(300mg，1.40mmol)在濃HCl(7mL)水溶液中的溶液在90℃下攪拌1h。將混合物調(diào)節(jié)至pH＝3，在真空下濃縮，重新溶于DMF/MeCN/H2O混合物中并過濾。濾液通過制備型HPLC(J)純化以提供黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.34min；[M+H]+：213.20。A.1.9.合成6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸A.1.9.1.3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇在-20℃下，將n-BuLi的己烷溶液(2.3M，10.9mL，25.0mmol)加入DIPA(3.5mL，25.0mmol)的THF(102mL)溶液中。將溶液在-20℃下攪拌30min，然后將其冷卻至-78℃，并且加入2,4-二氯噻唑(3.50g，22.7mmol)的THF(16mL)溶液。將混合物在-78℃下攪拌30min，然后，加入3-[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-1-丙醛(4.51g，22.7mmol)，并且將混合物在-78℃下攪拌1h。隨后，將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。借助于CC(2-15％EtOAc/Hept)純化，以提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝1.08min；[M+H]+：342.08。A.1.9.2.5-(3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-2,4-二氯噻唑?qū)?-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇(6.62g，19.3mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(8.9mL，96.7mmol)和PPTS(0.49g，1.93mmol)在DCM(75mL)中的溶液在回流下攪拌2h。隨后，在真空下除去揮發(fā)物，并借助于CC(1-10％EtOAc/Hept)純化殘余物，以提供無色油產(chǎn)物，其為異構(gòu)體混合物。LC-MS(3)：tR＝1.27min；1.28min；[M+H]+：426.11；426.10。A1.9.3.5-(3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4-氯噻唑在-78℃下，將n-BuLi的己烷溶液(2.2M，9.6mL，21.0mmol)加入5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-2,4-二氯噻唑(6.89g，16.2mmol)的THF(125mL)溶液中。在-78℃下將混合物攪拌45min，通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取。混合的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。借助于CC(2-20％EtOAc/Hept)純化，以提供黃色油產(chǎn)物，其為異構(gòu)體混合物。LC-MS(3)：tR＝1.15min；1.16min；[M+H]+：392.17；392.17。A1.9.4.3-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇在0℃下，將TBAF的THF溶液(1M，19.2mL，19.2mmol)加入5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4-氯噻唑(6.27g，16.0mmol)的THF(80mL)溶液中。使混合物升溫至RT并攪拌過夜。然后，將混合物通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。借助于CC(20-85％EtOAc/Hept)純化提供黃色油產(chǎn)物，其為異構(gòu)體混合物。LC-MS(3)：tR＝0.55min；0.57min；[M+H]+：278.11；278.10。A.1.9.5.7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑?qū)?-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(520mg，1.87mmol)的MePh(10mL)溶液加入裝有Pd(OAc)2(63mg,0.28mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(140mg，0.35mmol)和Cs2CO3(915mg,2.81mmol)的Ar填充的小瓶中。將所述小瓶密封并置于預(yù)熱的油浴(100℃)中過夜。隨后，混合物用DCM稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中濃縮。借助于CC(20-80％EtOAc/Hept)純化提供黃色油產(chǎn)物，其為異構(gòu)體混合物。LC-MS(3)：tR＝0.60min；0.64min；[M+H]+：241.94；241.94。A.1.9.6.6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇將7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑(895mg，3.71mmol)和PTSA(141mg，0.74mmol)在THF/H2O(7.4mL，1:1)中的溶液在RT下攪拌過夜?；旌衔镉肈CM稀釋，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。借助于CC(40-100％EtOAc/Hept)純化提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.23min；[M+H]+：158.15。A.1.9.7.6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲腈在0℃下，向6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇(0.65g，4.14mmol)、丙酮氰醇(880mg，10.3mmol)和(n-Bu)3P(1.67g，8.27mmol)在THF(79mL)中的混合物中加入1,1'-(偶氮二甲酰)二哌啶(2.09g，8.27mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min，然后使其升溫至RT并攪拌2h。隨后，將反應(yīng)混合物用二異丙基醚稀釋、過濾并在真空中濃縮。借助于CC(5-70％EtOAc/Hept)純化提供黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.36min；[M+H]+：167.13。A.1.9.8.6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸在60℃下將6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲腈(462mg，2.78mmol)的在HCl(32％，13.9mL)水溶液中的溶液攪拌30min。在冰浴冷卻下，將混合物的pH調(diào)節(jié)至約3，并且混合物用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空下濃縮以提供米色固體。LC-MS(3)：tR＝0.33min；[M+H]+：186.18。A.1.10.合成5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸A.1.10.1.4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)噻唑?qū)aH(礦物油中的60％分散體，12.19g，305.3mmol)分批加到DL-1,2-異亞丙基甘油(16.11g，1218mmol)中，并且將混合物攪拌直至氣體釋放停止(RT下約30min，之后在60℃下2h)。隨后，加入4-溴噻唑(20.00g，121.9mmol)并且將混合物在140℃下攪拌45min。隨后，反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空中濃縮。對殘余物進(jìn)行蒸餾并且除去揮發(fā)物(HV，60℃)。借助于CC(5-40％EtOAc/Hept)純化以提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.52min；[M+H]+：216.20。A.1.10.2.5-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)噻唑在0℃下，在90min期間將NBS(11.94g，67.1mmol)加入4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)噻唑(13.75g，63.9mmol)的MeCN(320mL)溶液中。將混合物在0℃下進(jìn)一步攪拌30min，然后其通過加入5％NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取。混合的有機(jī)層用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。LC-MS(3)：tR＝0.74min；[M+H]+：294.13。A.1.10.3.5-溴-4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)噻唑?qū)?-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)噻唑(18.80g，63.9mmol)和PPTS(0.80g，3.19mmol)在MeOH(256mL)中的溶液在回流下攪拌3小時(shí)。加入更多PPTS(0.40g，1.60mmol)，并將混合物在回流下攪拌另外2h?；旌衔镌谡婵障聺饪s，將殘余物溶于MeOH(256mL)中并在回流下攪拌2h?；旌衔镌谡婵障聺饪s，將殘余物溶于DCM(256mL)中并用原甲酸三甲酯(10.5mL，95.8mmol)處理。在RT下將混合物攪拌過夜。隨后，加入附加的原甲酸三甲酯(3.5mL，31.9mmol)，并且將混合物在RT下攪拌1h。然后，混合物在真空下濃縮，將殘余物溶于DCM(256mL)中，用AcBr(5.73mL，76.7mmol)處理，并在RT下攪拌90min。隨后，混合物在真空下濃縮，將殘余物溶于MeOH(320mL)中，并將K2CO3(17.66g，128mmol)加入混合物中。將混合物在RT下攪拌90min之后，將混合物過濾并將濾液倒入冷的飽和NH4Cl水溶液中?；旌衔镉肊tOAc萃取，混合的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。殘余物借助于CC(2-40％EtOAc/Hept)純化以提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.60min；[M+H]+：236.06。A.1.10.4.(2-(三異丙基甲硅烷基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇在-78℃下，在30min期間將n-BuLi的己烷溶液(2.18M，16.7mL，36.4mmol)加入5-溴-4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)噻唑(7.17g，30.4mmol)的THF(564mL)溶液中。在-78℃下將混合物攪拌2h，然后加入TIPSCl(6.63mL，31.0mmol)，使混合物升溫至RT，并在RT下攪拌30min。隨后，將混合物冷卻至-78℃并用n-BuLi的己烷溶液(2.18M，13.9mL，30.4mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2h，然后將其用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。殘余物先借助于CC(100gKP-Sil，EtOAc/Hept5-50％)，之后借助于CC(5-50％EtOAc/Hept)純化以提供黃色油。LC-MS(3)：tR＝1.01min；[M+H]+：314.13。A.1.10.5.2-(三異丙基甲硅烷基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸2-(三異丙基甲硅烷基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇(1.77g，5.64mmol)的DCM(56mL)溶液在0℃下用DMP(2.87g，6.77mmol)在1h期間分批處理。將混合物在0℃下攪拌2h，然后使其升溫至RT并攪拌2h。隨后，混合物用飽和Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液淬滅并用DCM萃取?；旌系挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。將殘余物溶于叔-BuOH(16mL)和2-甲基-2-丁烯(4mL)中，并經(jīng)過30min在0℃下用NaH2PO4(2.64g，16.9mmol)和NaClO2(0.96g，8.46mmol)在H2O(5mL)中的溶液逐滴處理。將混合物在RT下攪拌45min，然后在真空中除去揮發(fā)物，殘余物用H2O稀釋，用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。LC-MS(3)：tR＝0.99min；[M+H]+：328.24。A.1.10.6.5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸在0℃下將TBAF的THF溶液(1M，4.9mL，4.90mmol)加入2-(三異丙基甲硅烷基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸(1.62mg，4.90mmol)的THF(25mL)溶液中。在0℃下將混合物攪拌30min，加入AcOH(0.42mL，7.35mmol)，并在真空中除去揮發(fā)物。借助于制備型HPLC(I)純化殘余物以提供無色固體。LC-MS(3)：tR＝0.30min；[M+H]+：172.05。A.2.合成胺(III)A.2.1.合成2,4-二氯-6-環(huán)丙基芐基胺A.2.1.1.合成2-(2-溴-4,6-二氯芐基)異吲哚啉-1,3-二酮向1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯(1.98mmol)[J.Med.Chem.1992，35，4221-4229]在10mLCH3CN中的溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(1.98mmol)和K2CO3(5.93mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌6h，然后在RT下攪拌過夜。加入飽和NaHCO3水溶液并用DCM將混合物萃取3次?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空下濃縮以獲得期望的產(chǎn)物，其為米色固體。LC-MS(3)：tR＝0.99min；1HNMR(CDCl3)δ：7.91-7.71(m，4H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，5.13(s，2H)。A.2.1.2.合成2,4-二氯-6-環(huán)丙基芐基胺向2-(2-溴-4,6-二氯芐基)異二氫吲哚-1,3-二酮(1.96mmol)在16mL甲苯和0.8mL水中的溶液中加入K3PO4(6.85mmol)、PPh3(0.23mmol)、環(huán)丙基硼酸(2.35mmol)和Pd(OAc)2(0.15mmol)。將混合物在80℃下攪拌24h，此時(shí)加入另一部分環(huán)丙基硼酸(1.96mmol)和Pd(OAc)2(0.15mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌另外的4天，冷卻至RT，用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生粗制白色固體。將該固體溶于15mLEtOH中并加入12.6mL一水合肼。在RT下攪拌30min之后，加入EtOAc。水相用1MNaOH溶液堿化并用EtOAc萃取3次。混合有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。由CC(購自Biotage的KP-NHTM)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為紅色/棕色油。LC-MS(3)：tR＝0.60min；[M+H]+：216.15。A.2.2.合成(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇A.2.2.1.合成2-(溴甲基)-4,6-二氯芐腈將2,4-二氯-6-甲基芐腈(16.9mmol)的34mL氯苯溶液加熱至50℃，同時(shí)加入NBS(18.6mmol)。燒瓶用Ar吹掃，然后仍然在50℃下立即加入AIBN(1.69mmol)。然后在78℃下攪拌反應(yīng)混合物。在2h和4h之后，加入另一部分AIBN(1.69mmol)，并加熱至78℃持續(xù)過夜。然后蒸發(fā)掉溶劑，將所得的殘余物重新溶于Et2O中并通過過濾除去剩余的固體。濾液用2NHCl溶液和鹽水洗滌兩次。將其經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用CC(0-100％EtOAc/Hept)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為淡黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.88min；1HNMR((CD3)2SO)δ：8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，4.79(s，2H)。A.2.2.2.合成3,5-二氯-2-氰基芐基乙酸酯向2-(溴甲基)-4,6-二氯芐腈(15.1mmol)在30mLAcOH中的溶液中加入NaOAc(75.7mmol)。將懸浮液加熱至100℃并持續(xù)2h。將溶劑蒸發(fā)，并且將殘余物分配到DCM和水中。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用CC(5-70％EtOAc/Hept)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為白色固體。LC-MS(5)：tR＝0.88min；1HNMR((CD3)2SO)δ：8.02(s，1H)，7.76(s，1H)，5.23(s，2H)，2.12(s，3H)。A.2.2.3.合成(2-(氨甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇向3,5-二氯-2-氰基芐基乙酸酯(11.7mmol)在50mLTHF中的溶液中加入BH3的溶液(50mmol，THF中的1M的溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至75℃并持續(xù)7小時(shí)，并且然后冷卻至0℃。加入水，之后加入MeOH并將混合物濃縮。將殘余物溶于水和EtOAc中，用1NHCl溶液酸化并用DCM萃取。然后水相用1MNaOH溶液堿化，并用DCM萃取?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用CC(0-10％MeOH/DCM；1％Et3N)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為淺粉色固體。LC-MS(5)：tR＝0.42min；1HNMR((CD3)2SO)δ：7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，4.60(s，2H)，3.76(s，2H)。A.2.3.合成2,4-二氯-6-甲氧基芐胺A.2.3.1.合成2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛向4,6-二氯水楊醛(2.69mmol)在5mLDMF中的溶液中加入K2CO3(5.39mmol)之后加入碘甲烷(2.96mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并持續(xù)3.5h。在RT下，混合物用EtOAc稀釋并用水，然后用鹽水洗滌3次。混合有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生期望的化合物，其為米色固體。LC-MS(3)：tR＝0.78min；1HNMR((CD3)2SO)δ：10.30(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32(s，1H)，3.39(s，3H)。A.2.3.2.合成2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟將2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛(2.39mmol)在5mLDMF中的溶液冷卻至0℃并加入NaOAc(2.63mmol)，之后加入鹽酸羥胺(2.63mmol)。移除冰浴，然后在RT下將反應(yīng)混合物攪拌10min?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用水和鹽水洗滌一次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生期望的化合物，其為白色固體。LC-MS(3)：tR＝0.73min；[M+H]+：220.14。A.2.3.3.合成2,4-二氯-6-甲氧基芐胺將2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟(2.24mmol)在3mLAcOH中的懸浮液冷卻至0℃，并且加入鋅粉(8.53mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。將其經(jīng)硅藻土墊過濾并用EtOAc和MeOH洗滌。將濾液濃縮并重新溶于水中(用2NHCl溶液調(diào)節(jié)到pH4)。用EtOAc洗滌一次，水相用1MNaOH溶液堿化，用EtOAc和DCM萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生期望的化合物，其為黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.47min；[M+CH3CN+H]+：246.99。A.2.4.合成2-(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇A.2.4.1.合成2-(3,5-二氯-2-甲?；窖趸?乙酸乙酯向4,6-二氯水楊醛(3.72mmol)在5mLDMF中的溶液中加入Cs2CO3(3.72mmol)，之后加入KI(3.72mmol)和2-溴乙酸乙酯(8.68mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃并持續(xù)4h，并且然后在RT下攪拌3天?；旌衔镉肊tOAc稀釋，并用水，然后用鹽水洗滌3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮，用CC(20-100％EtOAc/Hept)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為米色固體。LC-MS(5)：tR＝0.86min；[M+H]+：227.12。A.2.4.2.合成2-(3,5-二氯-2-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯將2-(3,5-二氯-2-甲?；窖趸?乙酸乙酯(1.48mmol)在2.5mLDMF中的溶液冷卻至0℃，并加入NaOAc(1.62mmol)，之后加入鹽酸羥胺(1.62mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)混物在RT下攪拌1.5h?；旌衔镉肊tOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌一次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用使用Hept和EtOAc的CC純化產(chǎn)生期望的化合物，其為白色固體。LC-MS(5)：tR＝0.81min；[M+H]+：292.25。A.2.4.3.合成2-(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇將2-(3,5-二氯-2-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(1.15mmol)在2mLAcOH中的懸浮液冷卻至0℃，并加入鋅粉(4.36mmol)。將反應(yīng)混物在RT下攪拌1h。將其經(jīng)硅藻土墊過濾并用EtOAc和MeOH洗滌。將濾液濃縮并重新溶于水中(用2NHCl溶液調(diào)節(jié)到pH4)。將其用EtOAc洗滌一次，水相用1MNaOH溶液堿化，用EtOAc和DCM萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生期望的化合物，其為白色固體。LC-MS(5)：tR＝0.46min；[M+H]+：236.01。A.2.5合成2-氯-3-氰基芐胺A.2.5.1合成3-(溴甲基)-2-氯芐腈將2-氯-3-甲基苯甲腈(6.6mmol)在25mL氯苯中的溶液加熱至50℃，此時(shí)加入NBS(7.9mmol)。燒瓶用Ar吹掃，然后仍然在50℃下立即加入AIBN(0.66mmol)。然后將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2h。蒸發(fā)掉溶劑，將所得的殘余物重新溶于Et2O中并1NHCl溶液和鹽水洗滌3次。將其經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用CC(0-15％EtOAc/Hept)純化產(chǎn)生期望的化合物，其為白色固體。LC-MS(3)：tR＝0.78min；1HNMR((CD3)2SO)δ：7.98(m，2H)，7.58(t，H)，4.80(s，2H)。A.2.5.2.合成2-氯-3-氰基芐胺向3-(溴甲基)-2-氯芐腈(0.87mmol)在9mLDMF中的溶液中加入NaN3(1.3mmol)，并且將所得的棕色溶液在RT下攪拌20min。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將粗制疊氮化物重新溶于4.3mLTHF和0.1mL水中。加入三苯基膦(1.04mmol)并將混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用0.1NHCl溶液酸化直至pH3并且將其用Et2O萃取3次。水相用1MNaOH溶液堿化并用DCM萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以獲得期望的產(chǎn)品，其為淡黃色油。LC-MS(3)：tR＝0.31min；[M+CH3CN+H]+：208.04。A.2.6.合成2,4-二氯-6-甲氧基甲基芐胺A.2.6.1合成2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苯甲腈向2-(溴甲基)-4,6-二氯芐腈(1.04mmol)(A.2.2.1.)在2.5mLMeOH中的懸浮液中加入NaOMe的溶液(1.27mmol，0.5MMeOH溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并持續(xù)1小時(shí)。混合物在真空中濃縮，重新溶于EtOAc中，并且然后將其用KHSO4的水溶液洗滌兩次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以產(chǎn)生期望的產(chǎn)品，其為橙色油。LC-MS(3)：tR＝0.84min；1HNMR((CD3)2SO)δ：7.97(s，1H)，7.67(s，1H)，4.59(s，2H)，3.37(s，3H)。A.2.6.2.合成2,4-二氯-6-甲氧基甲基芐基胺將BH3溶液(3.5mL，1MTHF溶液)加入2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苯甲腈(0.88mmol)的3mLTHF溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并持續(xù)2小時(shí)。在0℃下，滴加3.5mLMeOH并且攪拌混合物直至氣體釋放結(jié)束。仍然在冷卻下加入10％NaOH的水溶液。在真空下除去溶劑，殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以獲得期望的產(chǎn)品，其為橙色油。LC-MS(3)：tR＝0.45min；[M+H]+：220.26。A.2.7.合成2-三氟甲基-3-氯芐胺該化合物使用類似于2-氯-3-氰基芐胺(A.2.5)所述的方法，用1-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯代替2-氯-3-甲基苯甲腈來制備。LC-MS(3)：tR＝0.44min；[M+CH3CN+H]+：250.99。A.2.8.合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺A.2.8.1.合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮O-甲基肟向5,7-二氯-1-茚酮(0.34mmol)在2mLMeOH中的溶液中加入O-甲基羥胺HCl(0.34mmol)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌17h并且然后加熱至50℃并持續(xù)24h。將混合物冷卻至RT，用水稀釋并用EtOAc萃取3次。混合有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以獲得期望的產(chǎn)品，其為白色固體。LC-MS(3)：tR＝0.99min；[M+H]+：229.96。A.2.8.2.合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺將BH3溶液(0.6mL，1MTHF溶液)加入5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮O-甲基肟(0.31mmol)在1mLTHF中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并持續(xù)3小時(shí)。加入1MNaOH水溶液并加熱至60℃持續(xù)另外24h。在真空下除去溶劑，殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋并用EtOAc萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以獲得期望的產(chǎn)品，其為無色油。LC-MS(3)：tR＝0.46min；[M+H]+：202.03。A.2.8.3.5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺的手性分離將外消旋5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺分離成相應(yīng)的對映異構(gòu)體，其使用制備型手性HPLC(Daicel，ChiralPakAY-H，5μm，20x250mm；Hept/EtOH90/100.1％DEA，流速16mL/min)；檢測：UV210nm手性分析HPLC(Daicel，ChiralPakAY-H，5μm，250x4.6mm，Hept0.05％DEA/EtOH0.05％DEA90/10，流速0.8mL/min)，檢測：UV210nm對映異構(gòu)體A：tR＝7.57min；對映異構(gòu)體B：tR＝8.59min。A.2.9.合成2-溴-4,6-二氯芐胺該化合物使用類似于2-氯-3-氰基芐胺(A.2.5.)所述的方法，用1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯[J.Med.Chem.1992，35，4221]代替3-(溴甲基)-2-氯苯甲腈來制備。LC-MS(3)：tR＝0.45min；[M+CH3CN+H]+：294.83。A.2.10.合成2-((2-(氨基甲基)-3,5-二氯芐基)氧基)乙醇A.2.10.1.合成2-((3,5-二氯-2-氰基芐基)-氧基)乙酸乙酯向2-(溴甲基)-4,6-二氯苯甲腈(1.3mmol)(A.2.2.1.)和乙酸2-羥基乙基酯(1.43mmol)在7mLTHF中的溶液中加入NaH(1.95mmol，60％的在油中的懸浮液)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜，然后倒入1MHCl溶液中?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次。混合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。用CC(0-25％EtOAc/Hept)純化產(chǎn)生期望化合物，其為橙色油。LC-MS(3)：tR＝0.82min；[M+H]+：287.89。A.2.10.2.合成2-((2-氨基甲基)-3,5-二氯芐基)氧基)乙醇將BH3溶液(1.46mL，1MTHF溶液)加入2-((3,5-二氯-2-氰基芐基)氧基)乙酸乙酯(0.36mmol)在1.5mLMeOH中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并持續(xù)3h。在0℃下，滴加1.5mLMeOH并攪拌混合物直至氣體釋放結(jié)束。仍然在冷卻下加入10％NaOH水溶液。在真空下除去溶劑，殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取3次?；旌嫌袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮以獲得期望的產(chǎn)品，其為黃色固體。LC-MS(3)：tR＝0.43min；[M+H]+：250.20。B.實(shí)施例的制備B.1.合成式(I)的化合物(通用程序)將對應(yīng)羧酸(II)(0.30mmol)、對應(yīng)胺(III)(0.36mmol)、HOBt(0.45mmol)、EDC.HCl(0.45mmol)和DIPEA(0.90mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在RT下攪拌過夜。將混合物過濾并且濾液通過上文列出的純化方法純化以產(chǎn)生期望的酰胺(I)。對于合成N-(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,6-二氫呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺(實(shí)施例11)、N-(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊并[d]噻唑-6-甲酰胺(實(shí)施例27)和N-(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺(實(shí)施例41)而言，將通過如A.2.8.3所述的手性分離獲得的5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺的對映異構(gòu)體B用作式(III)的胺。B.2.合成N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(實(shí)施例58)向2-溴-N-(2,4-二氯-6-甲基芐基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(12mg，0.0276mmol)(實(shí)施例61)的DMF(0.5mL)脫氣溶液中順序加入碘化銅(I)(26mg，0.1380mmol)、三苯胂(3.4mg，0.0111mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(1.4mg，0.0014mmol)以及2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(26mg，0.1380mmol)。所得的懸浮液在100℃下攪拌4.5h。將混合物過濾并且濾液通過制備型HPLC(F)純化。LC-MS(3)：tR＝0.97min；[M+H]+：422.97。實(shí)施例列表II.生物檢測A體外檢測根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)方法測定式(I)化合物的P2X7受體拮抗活性。B實(shí)驗(yàn)方法：細(xì)胞系生成和YO-PRO檢測細(xì)胞系生成一般根據(jù)制定的分子克隆方案進(jìn)行。尤其是，根據(jù)制造商的說明，使用QiagenRNeasy試劑盒(Qiagen，CH)從人體全血中提取RNA。隨后制備cDNA(SuperscriptII，InvitrogenAG，CH)并且用以下引子擴(kuò)增人類P2X7基因(genbank序列號：BC011913)：ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT和CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。隨后擴(kuò)增序列連接到pcDNA3.1(+)用NotI、NheI酶切的質(zhì)粒。根據(jù)制造商的說明，使用脂質(zhì)體2000(InvitrogenAG，CH)，用pcDNA3.1(+).hP2X7轉(zhuǎn)染人胚胎腎(HEK)細(xì)胞(ATCCCRL–1573，Manassas，VA，USA)。24小時(shí)暴露于DNA之后，在250μg遺傳霉素存在下，使細(xì)胞胰蛋白酶化，并以低密度重新接種。然后在連續(xù)兩輪克隆期間，通過連續(xù)的限制性的稀釋用目視檢測來選擇抗遺傳霉素細(xì)胞。通過施用ATP并記錄YO-PRO1所得的吸收來篩選P2X7表達(dá)的單獨(dú)克隆體?；赗NA和蛋白質(zhì)表達(dá)選擇特定細(xì)胞克隆體。穩(wěn)定表達(dá)P2X7的HEK細(xì)胞被用于使用YO-PRO1分析篩選藥物。細(xì)胞在37℃下在濕潤的5％CO2培養(yǎng)箱中生長至以貼壁培養(yǎng)匯合(每3-4天，用DMEM、10％FCS、1％青霉素/鏈霉素、250μg/ml遺傳霉素分離1/5)。貼壁的細(xì)胞通過用胰蛋白酶(1ml/165cm2盤)培養(yǎng)2分鐘來分離，然后用10mlPBS(不具有Mg2+和Ca2+)洗掉，并重新懸浮于DMEM、10％FCS、1％青霉素/鏈霉素中，無遺傳霉素。在384孔的黑壁、干凈的底板上，在50μl全培養(yǎng)液中，接種10’000細(xì)胞/孔(檢測前48小時(shí))或25’000/孔(Vi-cellXR(BeckmanCoulter)(檢測前24小時(shí))，所述底板之前涂覆有10μl/孔多聚-l-賴氨酸，在37℃下培育30-60分鐘，并用PBS洗滌一次。從孔中除去培養(yǎng)基并且將包含0.5μMYO-PRO-1的50μl檢測緩沖液加入孔中。通過使用BioMek(BeckmanCoulter)將拮抗劑的10mMDMSO溶液連續(xù)稀釋到PBS中來制備拮抗劑化合物的溶液。每種濃度均一式兩份地進(jìn)行。對于IC50測量而言，測量10個(gè)濃度點(diǎn)(10μM為最高濃度，之后進(jìn)行9個(gè)連續(xù)稀釋步驟1/3)。用本發(fā)明的拮抗劑以及250μM最終濃度的ATP培養(yǎng)細(xì)胞90分鐘。在該時(shí)間段內(nèi)，獲取四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)包括在數(shù)秒內(nèi)進(jìn)行的多個(gè)測量結(jié)果的平均值。使用適用于YO-PRO-1熒光(激發(fā)485/20，發(fā)射530/25)的濾光器，在FLIPRtetra(MolecularDevices)中測量熒光。FLIPRtetra配備有分子器件篩選工作(MolecularDevicesScreenWorks)系統(tǒng)控制軟件以限定并運(yùn)行實(shí)驗(yàn)方案。對于拮抗劑活性測量而言，最大的強(qiáng)度表達(dá)為對于拮抗活性的由EC50值推導(dǎo)的值的百分比(對于表達(dá)人類重組P2X7受體的HEK-293細(xì)胞而言，0.25mMATP)。對于IC50測量而言，最大強(qiáng)度相對于化合物的濃度作圖以確定IC50值。示例性化合物的相對于P2X7受體的拮抗活性(IC50值)顯示在表1中。表1