本發(fā)明涉及包含利那洛肽(linaclotide)或其可藥用鹽的延遲釋放藥物組合物，以及涉及用于制備和使用所述組合物的各種方法和工藝。優(yōu)先權(quán)聲明本申請按美國法典第35卷第119條第(e)款的規(guī)定，要求2013年12月11日提交的美國臨時專利申請No.61/914,951和2013年12月11日提交的美國臨時專利申請No.61/914,952的優(yōu)先權(quán)，這兩份臨時專利申請的全部內(nèi)容特此以引用方式并入本文。序列表本申請以引用方式合并了名稱為“IW140PCT1_ST25.txt”的序列表的全部內(nèi)容(578字節(jié))，該序列表最后修訂于2014年12月11日，且以電子方式與本申請一同提交。
背景技術(shù)：
：本領(lǐng)域已使用各種配制技術(shù)來開發(fā)藥物活性劑的延遲釋放組合物，包括使用腸溶性包衣或pH響應(yīng)性聚合物。然而，這些組合物的具體組分差別很大，并顯著依賴于特定藥物活性劑和所需的特性。例如，配制技術(shù)必須與藥物活性劑相容，還必須提供必要的溶出性能和穩(wěn)定性特性。美國專利No.7,304,036和No.7,371,727(均以引用方式并入本文)公開了充當(dāng)鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體激動劑的肽，這些肽用于治療胃腸(GI)疾病。所公開的一種特定肽是利那洛肽，其由下列氨基酸序列組成：CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr。利那洛肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：利那洛肽經(jīng)口施用，在美國已由FDA批準(zhǔn)用于治療伴有便秘的腸易激綜合征(IBS-c)和慢性特發(fā)性便秘(CIC)。利那洛肽已顯示出能影響人類胃腸的生理機(jī)能，包括可減輕內(nèi)臟痛、減輕腹脹和加快胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)，這可引起大便次數(shù)增加以及大便稠度改善。經(jīng)口施用的利那洛肽結(jié)合至腸腔面的GC-C受體后將該受體激活，由此在局部發(fā)揮作用。GC-C受體是哺乳動物腸道功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，存在于整個胃腸道腔面。GC-C受體響應(yīng)內(nèi)源激素鳥苷蛋白和尿鳥苷蛋白，還響應(yīng)來自熱穩(wěn)定腸毒素家族的腸道細(xì)菌肽(ST肽)。當(dāng)利那洛肽結(jié)合至GC-C受體時，第二信使環(huán)GMP(c-GMP)升高，氯離子和碳酸氫根分泌增加，引起腸液分泌增多、疼痛減輕。經(jīng)FDA批準(zhǔn)，利那洛肽以口服固體速釋膠囊制劑的形式施用，這種制劑是將層積了藥物的微丸填充到明膠膠囊內(nèi)而制成的。由于GC-C受體在整個胃腸道內(nèi)高水平表達(dá)，速釋制劑中的利那洛肽從上胃腸道開始激活GC-C受體，從而導(dǎo)致大量腸液流入下胃腸道。為減輕或緩解這種效應(yīng)，需要能將利那洛肽靶向釋放到胃腸道遠(yuǎn)段(即下段)的延遲釋放組合物。利那洛肽在下胃腸道靶向釋放可有助于避免胃腸道分泌過多流體，同時仍保持或改善利那洛肽治療胃腸疾病的腹部癥狀和腸道癥狀的功效。據(jù)估計(jì)，美國有1300萬成人患有IBS-c，3500萬成人患有CIC。還估計(jì)有1500萬成人罹患IBS-m。目前630萬成人正尋求治療，但他們并不滿意目前IBS-m治療的效果。罹患IBS、CIC和其他胃腸疾病的患者主訴的癥狀是腹痛或內(nèi)臟痛。因此，有必要開發(fā)療法，來進(jìn)一步緩解罹患IBS-c、IBS-m和CIC的成人感受到的內(nèi)臟痛，并增強(qiáng)這部分人群對疼痛的耐受度。此前已證實(shí)利那洛肽能減輕內(nèi)臟痛，這種內(nèi)臟痛被認(rèn)為是由胃腸道內(nèi)cGMP水平升高介導(dǎo)的。動物研究已表明，經(jīng)口施用的利那洛肽可治療源于下胃腸道的內(nèi)臟痛。然而，由于腸道內(nèi)環(huán)境具有還原性，據(jù)信大部分的口服利那洛肽劑量在到達(dá)遠(yuǎn)端結(jié)腸之前就已被降解。在接受利那洛肽治療的人類志愿者中，發(fā)現(xiàn)排泄物內(nèi)只有約5％的口服劑量。靶向下胃腸道的利那洛肽延遲釋放(“DR”)組合物可促使較高劑量的利那洛肽遞送到結(jié)腸，從而改善利那洛肽緩解與各種胃腸疾病相關(guān)的疼痛的功效。利那洛肽的這種DR組合物有可能將利那洛肽主要(或完全)釋放到下胃腸道中。因此，例如，DR制劑或組合物治療下胃腸道相關(guān)疾病的能力有望增強(qiáng)。另外，DR制劑或組合物相比速釋劑型可能可以降低不良事件(諸如腹瀉)發(fā)生率，原因是例如，其不會激活上胃腸道內(nèi)的GC-C受體，從而引起腸液總分泌量下降。與此同時，DR制劑或組合物還能保持或甚至改善利那洛肽治療胃腸疾病癥狀(諸如疼痛)的功效。盡管需要利那洛肽的延遲釋放組合物，但制備此類制劑仍困難重重，原因是利那洛肽的化學(xué)性質(zhì)本身不穩(wěn)定，例如在水分作用下會發(fā)生降解反應(yīng)，諸如水解、脫酰胺、異構(gòu)化和多聚化。在生產(chǎn)利那洛肽劑量較低的制劑時，這些困難可能加重。因此，目前一直需要利那洛肽的延遲釋放組合物，用于穩(wěn)定可靠地將利那洛肽遞送到胃腸道內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及表現(xiàn)出利那洛肽在下胃腸道延遲釋放的穩(wěn)定的利那洛肽固體口服劑型。此外，本發(fā)明提供了通過施用這些延遲釋放組合物來治療病癥的方法。本發(fā)明的延遲釋放組合物可用于治療各種病癥，但特別適用于治療胃腸疾病，諸如腸易激綜合征(“IBS”)(例如，伴有便秘的IBS(即“IBS-c”)、伴有腹瀉的IBS(即“IBS-d”)、或伴有便秘和腹瀉的混合型IBS(即“IBS-m”))、便秘(例如，慢性特發(fā)性便秘)、結(jié)腸癌、憩室炎、間質(zhì)性膀胱炎，以及腹痛或內(nèi)臟痛。根據(jù)一些實(shí)施例，提供了用于治療胃腸疾病或疼痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文公開的組合物。附圖說明圖1示出了包含100μg利那洛肽的延遲釋放片劑組合物在各種pH下的釋放曲線。圖2示出了包含25μg利那洛肽的延遲釋放片劑組合物在各種pH下的釋放曲線。圖3示出了不帶包衣和帶包衣的耐酸利那洛肽膠囊的溶出曲線。具體實(shí)施方式本文提供了利那洛肽的延遲釋放口服劑型(統(tǒng)稱“DR”)。迄今為止，利那洛肽唯一獲批的制劑是表現(xiàn)出速釋(“IR”)的膠囊。這些IR劑型在上胃腸道內(nèi)釋放其中所裝的大部分或全部利那洛肽。釋出的利那洛肽不僅在上胃腸道內(nèi)激活GC-C受體，刺激腸液分泌，也在下胃腸道內(nèi)發(fā)揮這些效應(yīng)，但程度較輕。IR劑型在上下胃腸道內(nèi)激活受體、刺激腸液分泌的程度之所以存在差異，部分歸因于下述事實(shí)：利那洛肽(一旦從IR劑型釋放)經(jīng)歷蛋白水解消化，因而部分甚至完全喪失激活GC-C受體的能力，尤其是其到達(dá)下胃腸道(諸如回腸、回腸末端、回盲瓣或結(jié)腸)的時候。本文所述的DR劑型在下胃腸道內(nèi)諸如靠近回盲瓣或在結(jié)腸內(nèi)(幾乎不在或完全不在胃、十二指腸和/或空腸內(nèi))釋放其中所裝的大部分或全部利那洛肽。因此，本發(fā)明的劑型能夠?qū)崿F(xiàn)在上胃腸道內(nèi)引起的流體總分泌量相比IR劑型減少，同時仍保持或改善治療IBS-c、CIC以及調(diào)節(jié)胃腸痛覺信號傳導(dǎo)的出色功效。IBS患者主訴的疾病癥狀是左下腹疼痛，故據(jù)信IBS的疼痛源自結(jié)腸。此外，DR劑型被認(rèn)為非常適合治療下胃腸道相關(guān)的疾病和障礙。由于DR劑型完全不會將(或只將很少一部分)利那洛肽釋放到胃和上胃腸道內(nèi)(利那洛肽在其中可被快速消化)，所以DR劑型的一些優(yōu)選實(shí)施例將摻入低劑量利那洛肽(與獲批IR劑型中的量相比)，盡管如此，仍將保持與用IR治療IBS-c和CIC癥狀時相同的功效水平。一般來講，鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體是位于胃腸上皮細(xì)胞頂端表面上的跨膜受體。這種受體具有細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單次跨膜區(qū)和C端鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域。配體結(jié)合至GC-C的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域后，細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域便催化GTP生成cGMP。在活體內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)cGMP的這種增加引發(fā)了一系列級聯(lián)事件，導(dǎo)致氯離子和碳酸氫根向腸腔的分泌量增多、腔內(nèi)pH升高、腔內(nèi)鈉吸收減少、流體分泌增多以及腸道轉(zhuǎn)運(yùn)加快。cGMP從上皮雙向分泌到粘膜和腸腔內(nèi)。通常，胃腸道的pH從胃(pH1.5-3)到回腸末端(pH7-8)逐漸升高，之后在結(jié)腸內(nèi)下降到5.5-7.0。利那洛肽結(jié)合至腸GC-C受體，這種受體是腸內(nèi)流體與電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)因子。利那洛肽是由氨基酸序列Cys1Cys2Glu3Tyr4Cys5Cys6Asn7Pro8Ala9Cys10Thr11Gly12Cys13Tyr14組成的肽。利那洛肽的任何合乎需要的形式都可用于組合物中，例如，利那洛肽的任何可藥用的鹽或水合物、任何分離和/或純化形式、或任何二硫化物形式。利那洛肽中的Cys1與Cys6之間、Cys2與Cys10之間、Cys5與Cys13之間具有二硫鍵。包含利那洛肽的DR組合物可用于治療多種疾病。在各種實(shí)施例中，患者正罹患胃腸疾??；患者正罹患選自下列的疾?。何改c動力障礙、慢性假性腸梗阻、結(jié)腸假性梗阻、炎性腸病、克羅恩氏病、十二指腸胃反流、消化不良、功能性消化不良、非潰瘍性消化不良、功能性胃腸疾病、功能性燒心、胃食管反流病(GERD)、胃輕癱、腸易激綜合征(例如，腹瀉為主型腸易激綜合征(IBS-d)、便秘為主型腸易激綜合征(IBS-c)和/或交替型(即混合型)腸易激綜合征(IBS-m))、術(shù)后腸梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性便秘、便秘、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎、睪丸痛、疼痛膀胱綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、外陰痛、直腸疼痛、憩室疾病或疼痛、與胃腸疾病相關(guān)的疼痛，以及與便秘相關(guān)的疾病和病癥(例如，與使用阿片止痛藥相關(guān)的便秘、術(shù)后便秘、與神經(jīng)病變相關(guān)的便秘，以及本文所述的其他病癥和疾病)?；颊呖梢罁?jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)(例如，羅馬II標(biāo)準(zhǔn))被診斷患有功能性胃腸疾病(例如IBS-c)。在一些實(shí)施例中，DR組合物包括腸溶性包衣微丸，這些微丸的微丸芯上施加有pH敏感性聚合物包衣，其中微丸芯已包被有利那洛肽且可能包被有聚合物底包衣。在另外的實(shí)施例中，可將具有腸溶性底包衣和保護(hù)性底包衣的微丸進(jìn)一步填充到膠囊中，以實(shí)現(xiàn)所需的單位劑量強(qiáng)度。在一些實(shí)施例中，所述聚合物在延遲釋放組合物內(nèi)充當(dāng)穩(wěn)定劑、保護(hù)性包衣，或充當(dāng)成膜劑。在其他實(shí)施例中，DR組合物包括腸溶性包衣片劑，這些片劑包含速釋片劑芯并包含單位劑量的利那洛肽，其中的利那洛肽只在腸遠(yuǎn)段的pH條件下溶出。在其他實(shí)施例中，DR組合物包括腸溶性包衣明膠或HPMC膠囊，從而膠囊在下胃腸道內(nèi)崩解得以實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，腸溶性或功能性包衣選自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、PVA、PVP、PVP-LP、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和硬脂酸、瓜爾膠以及卡波姆。在另外的實(shí)施例中，腸溶性包衣選自FS30D、S100、L100、L100-55、L30D-55、S、RL30D、RS30D、RS、EC或它們的混合物。延遲釋放組合物可包含任何有效量的利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含0.05μg至6mg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含1μg至2mg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含25μg至2mg利那洛肽，例如，50μg至1mg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至90μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至45μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至25μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含36μg至290μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.05μg、0.1μg、0.15μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、1.5μg、2μg、2.5μg、3μg、3.5μg、4μg、4.5μg、5μg、7.5μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、36μg、40μg、45μg、50μg、60μg、72μg、75μg、90μg、100μg、145μg、150μg、200μg、250μg、290μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、579μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含100μg至600μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含25μg、50μg、75μg、100μg、150μg、290μg、300μg、400μg、500μg或600μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含9μg、10μg、15μg、36μg、72μg、75μg、145μg、290μg、579μg或600μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含9μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含10μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含25μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含50μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含75μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含100μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含150μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含145μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含290μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中已發(fā)現(xiàn)，利那洛肽延遲釋放組合物的穩(wěn)定性可通過在組合物中包含適量空間位阻伯胺(如氨基酸)組分、陽離子(如金屬陽離子)組分和/或聚合物組分來提高或改善。這些組分(例如)通過防止利那洛肽延遲釋放組合物內(nèi)的利那洛肽降解(例如，水分引起的降解反應(yīng)，如水解反應(yīng)、脫酰胺反應(yīng)和/或多聚化反應(yīng))，減輕并/或降低該組合物內(nèi)利那洛肽降解的程度，來提高或增強(qiáng)這種組合物的穩(wěn)定性。例如，在一些實(shí)施例中已發(fā)現(xiàn)，向這種組合物中添加或加入適量陽離子(如Mg2+、Ca2+、Zn2+)提高了組合物在防止利那洛肽氧化降解方面的穩(wěn)定性。此外，在一些實(shí)施例中已發(fā)現(xiàn)，向組合物中加入適量空間位阻伯胺(例如氨基酸形式的空間位阻伯胺，如組氨酸)提高了組合物在防止(例如)甲醛或甲醛等同物與利那洛肽N端親核加成方面的穩(wěn)定性，例如通過充當(dāng)清除劑并且/或者對組合物進(jìn)行緩沖。此外，在一些實(shí)施例中已發(fā)現(xiàn)，向組合物中加入適量的空間位阻伯胺(如組氨酸)和陽離子(如Ca2+)兩者，提高了組合物防止利那洛肽水解及形成甲醛(Cys1-IMD)產(chǎn)物方面的穩(wěn)定性。在一些實(shí)施例中還已發(fā)現(xiàn)，向延遲釋放組合物中加入適量聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)提高了組合物的穩(wěn)定性，機(jī)理例如為：降低組合物內(nèi)利那洛肽的遷移率和/或反應(yīng)性(例如，通過與利那洛肽形成復(fù)合物或基質(zhì)(例如，玻璃態(tài)基質(zhì)和/或剛性基質(zhì))(如經(jīng)由玻璃化反應(yīng)))；防止利那洛肽與水分子之間形成氫鍵或減少兩者間形成的氫鍵的數(shù)量；以及/或者增強(qiáng)利那洛肽的三維結(jié)構(gòu)完整性。就這一點(diǎn)而言，在一些實(shí)施例中已發(fā)現(xiàn)，例如相比不包含陽離子和/或空間位阻伯胺和/或相同濃度的這些組分的類似組合物，將利那洛肽與特定濃度或摩爾比的陽離子和空間位阻伯胺組合于延遲釋放藥物組合物中，可引起組合物內(nèi)利那洛肽的穩(wěn)定性協(xié)同增強(qiáng)或改善。在一些實(shí)施例中，組合物可包含任何起穩(wěn)定作用的量的空間位阻伯胺組分。在其他實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于400:1與1:1之間。在另外的實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于200:1與50:1之間。在其他實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺(如氨基酸)與利那洛肽的摩爾比可介于100:1與1:100之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與1:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于90:1與2:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于80:1與5:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于70:1與10:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于60:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于50:1與30:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于40:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與25:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與50:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與70:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為5:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為10:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為20:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為25:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為30:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為40:1。用于加入延遲釋放組合物中的合適空間位阻伯胺例如為天然存在的氨基酸(如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、葡甲胺、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸)、合成氨基酸(如羊毛硫氨酸、茶氨酸或1-氨基環(huán)己烷)、氨基糖(如殼聚糖或葡萄糖胺)，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的氨基酸：亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含亮氨酸、甲硫氨酸，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含亮氨酸、異亮氨酸，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含亮氨酸、丙氨酸，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含亮氨酸。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含異亮氨酸。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含甲硫氨酸。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含丙氨酸。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含組氨酸。延遲釋放組合物可包含任何起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于300:1與1:1之間。在另外的實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于250:1與30:1之間。在其他實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比可介于100:1與1:100之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與1:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于90:1與2:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于80:1與5:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于70:1與10:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于60:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于50:1與30:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于40:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與20:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與25:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與50:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與70:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為5:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為10:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為20:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為25:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為30:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為40:1。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為60:1?？上蛩鼋M合物中加入任何合適的陽離子，例如任何合適的金屬陽離子或有機(jī)陽離子。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鉀、鎂、鋅、鋁、鐵、錫、錳、鉻、鈷、鎳、鋇、鈉，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鉀、鎂、鋅、鋁、錳、鉻、鈷、鎳、鋇、鈉，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鋁、鈣、鉀、鈉、鎂、錳、鋅，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鎂、錳、鋅，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含二價(jià)金屬陽離子。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的二價(jià)金屬陽離子：Al3+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Mn2+，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含Mg2+。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含Ca2+。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含Zn2+。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含鋁。此外，可將金屬陽離子以任何合適的形式添加到組合物中，例如，作為具有任何適當(dāng)?shù)目购怆x子的任何可藥用鹽來加入。合適的金屬鹽包括(例如)氯化鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、氯化鎂、醋酸鎂、醋酸鋅、氯化鋅，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含氯化鈣、氯化鎂、醋酸鋅，或者它們的任何組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含氯化鈣。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含氯化鎂。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含醋酸鋅。合適的有機(jī)陽離子包括(例如)氫氧化銨、D-精氨酸、L-精氨酸、叔丁胺、水合醋酸鈣、碳酸鈣、DL-蘋果酸鈣、氫氧化鈣、膽堿、乙醇胺、乙二胺、甘氨酸、L-組氨酸、L-賴氨酸、氫氧化鎂、N-甲基-D-葡糖胺、L-鳥氨酸鹽酸鹽、氫氧化鉀、鹽酸普魯卡因、L-脯氨酸、吡哆醇、L-絲氨酸、氫氧化鈉、DL-色氨酸、氨丁三醇、L-酪氨酸、L-纈氨酸、肉毒堿、?；撬帷⒓∷崽O果酸、精氨酸α酮戊二酸、鳥氨酸α酮戊二酸、醋酸精胺、氯化亞精胺，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，有機(jī)陽離子選自N-甲基D-葡糖胺、膽堿、精氨酸、賴氨酸、普魯卡因、氨丁三醇(TRIS)、精胺、N-甲基-嗎啉、葡萄糖胺、N,N-雙(2-羥乙基)甘氨酸、二氮雜二環(huán)十一烯、肌酸、精氨酸乙酯、金剛烷胺、金剛烷乙胺、鳥氨酸、牛磺酸、瓜氨酸，或者它們的組合或混合物。所述組合物可包含任何起穩(wěn)定作用的量的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含按其總重量計(jì)1重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含按其總重量計(jì)1重量％至10重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含按其總重量計(jì)2重量％至4重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至75重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至55重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至35重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至30重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含5重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含10重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含15重量％至25重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至22重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至22重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含5重量％至22重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含10重量％至22重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至20重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至20重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含5重量％至20重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含10重量％至20重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至15重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至5重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至95重量％，例如，5重量％至95重量％、15重量％至95重量％、25重量％至95重量％、35重量％至95重量％、45重量％至95重量％、0.1重量％至85重量％、1重量％至85重量％、5重量％至85重量％、15重量％至85重量％、25重量％至85重量％、35重量％至85重量％、0.1重量％至80重量％、1重量％至80重量％、5重量％至80重量％、15重量％至80重量％、25重量％至80重量％、35重量％至80重量％、0.1重量％至75重量％、1重量％至75重量％、5重量％至75重量％、15重量％至75重量％、25重量％至75重量％、35重量％至75重量％、0.1重量％至65重量％、1重量％至65重量％、5重量％至65重量％、15重量％至65重量％、25重量％至65重量％、35重量％至65重量％、0.1重量％至60重量％、1重量％至60重量％、5重量％至60重量％、15重量％至60重量％、25重量％至60重量％、或35重量％至60重量％的聚合物。在一些實(shí)施例中，所述聚合物在延遲釋放組合物內(nèi)充當(dāng)穩(wěn)定劑、保護(hù)性包衣，或充當(dāng)成膜劑。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的摩爾比介于80:1與300:1之間，例如介于100:1與200:1之間，介于110:1與190:1之間，或甚至介于120:1與180:1之間。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的摩爾比大于約80:1，例如大于約100:1，或甚至大于約120:1。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的重量比介于10:1與300:1之間，例如介于80:1與200:1之間，介于100:1與180:1之間，或甚至介于110:1與150:1之間。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的重量比介于100:1與500:1之間，例如介于200:1與400:1之間，介于250:1與350:1之間，或甚至介于300:1與350:1之間。用于加入延遲釋放組合物中的合適聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇低過氧化物(PVA-LP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、甲基丙烯酸酯聚合物、環(huán)糊精、糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、殼聚糖、瓜爾膠、黃原膠、聚氧化乙烯(如聚乙烯聚丙烯氧化物)、聚乙烯基磺酸鈉、聚乙二醇、聚精氨酸、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆(如，購自巴斯夫公司(BASF)的產(chǎn)品)、藻酸鹽、海藻糖、蔗糖、菊粉，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含選自下列的聚合物：PVP、PVA、甲基丙烯酸酯聚合物、環(huán)糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、殼聚糖、瓜爾膠、黃原膠、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚精氨酸、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含PVP、PVA、聚氧化乙烯，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含PVP、PVA，或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含PVP。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含PVA。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含兩種或更多種穩(wěn)定劑。例如，所述組合物可包含起穩(wěn)定作用的量的聚合物和起穩(wěn)定作用的量的空間位阻伯胺。此外，所述組合物可包含起穩(wěn)定作用的量的聚合物和起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。另外，所述組合物可包含起穩(wěn)定作用的量的空間位阻伯胺和起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的聚合物、起穩(wěn)定作用的量的空間位阻伯胺和起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的選自下列的氨基酸：組氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些氨基酸的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的選自下列的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些氨基酸的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或者這些氨基酸的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP和起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的選自下列的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些氨基酸的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的選自下列的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些氨基酸的混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或者這些氨基酸的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA和起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP和起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP和起穩(wěn)定作用的量的二價(jià)金屬陽離子。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP，和起穩(wěn)定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA和起穩(wěn)定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA和起穩(wěn)定作用的量的二價(jià)金屬陽離子。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA，和起穩(wěn)定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含起穩(wěn)定作用的量的選自亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸的氨基酸；以及起穩(wěn)定作用的量的選自Mg2+、Ca2+、Zn2+的二價(jià)金屬陽離子或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的選自亮氨酸和異亮氨酸的氨基酸；以及起穩(wěn)定作用的量的選自Mg2+、Ca2+的二價(jià)金屬陽離子或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的選自亮氨酸和甲硫氨酸的氨基酸；以及起穩(wěn)定作用的量的選自Ca2+、Zn2+的二價(jià)金屬陽離子或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，和起穩(wěn)定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的陽離子和起穩(wěn)定作用的量的空間位阻伯胺。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含陽離子和空間位阻伯胺，其中陽離子與空間位阻伯胺的摩爾比(如Ca2+與亮氨酸的摩爾比)至少為1.5:1，例如至少為2:1、至少為2.5:1、至少為3:1、至少為4:1、或甚至至少為5:1(例如，摩爾比介于1.5:1與5:1之間，例如，介于2:1與4:1之間)。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含：(i)起穩(wěn)定作用的量的PVP或PVA，(ii)起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，以及(iii)起穩(wěn)定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價(jià)金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸和起穩(wěn)定作用的量的金屬陽離子。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA、起穩(wěn)定作用的量的組氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVP、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含起穩(wěn)定作用的量的PVA、起穩(wěn)定作用的量的亮氨酸，以及起穩(wěn)定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如氨基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與10:1之間；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)5重量％至25重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如氨基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間，或甚至介于50:1與30:1之間)；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與10:1之間；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)5重量％至25重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間)；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％(如5重量％至25重量％)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間，或甚至介于50:1與30:1之間)；(iii)Ca2+，其中Ca2+與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如氨基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與10:1之間；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至70重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如氨基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間，或甚至介于50:1與30:1之間)；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與10:1之間；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與40:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至70重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間)；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％(如45重量％至70重量％)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸與利那洛肽的摩爾比介于100:1與30:1之間(例如，介于60:1與30:1之間，或甚至介于50:1與30:1之間)；(iii)Ca2+，其中Ca2+與利那洛肽的摩爾比介于100:1與60:1之間。延遲釋放組合物(如延遲釋放片劑)還可包含任何一種或多種填充劑。合適的填充劑包括但不限于淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、羥丙基甲基纖維素、果糖、甲基纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、右旋糖、葡聚糖、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、預(yù)糊化淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、甘露醇、明膠、海藻糖、赤蘚醇、麥芽糖醇、乳糖、葡萄糖，或者它們的組合或混合物。在一些實(shí)施例中，填充劑為異麥芽酮糖醇。在一些實(shí)施例中，填充劑為明膠。在一些實(shí)施例中，填充劑為甘露醇。在一些實(shí)施例中，填充劑為預(yù)糊化淀粉。在一些實(shí)施例中，填充劑為微晶纖維素。延遲釋放組合物(如延遲釋放片劑)可包含任何適宜濃度的填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為0.1重量％至99重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為1重量％至95重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為10重量％至90重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為20重量％至90重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為25重量％至85重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為30重量％至80重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為40重量％至70重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為10重量％至60重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為20重量％至50重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含按其總重量計(jì)濃度為至少20重量％，例如至少40重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的一種或多種填充劑。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物(如延遲釋放膜)包含一種或多種增塑劑。合適的增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油、丙三醇、甘油一醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、蓖麻油、乙酰化單酸甘油酯、山梨醇或它們的組合。在示例性實(shí)施例中，制劑中增塑劑的濃度可為約0重量％至約30重量％，例如，約1重量％至約20重量％、約0重量％至約10重量％、約1重量％至約5重量％，或者甚至0重量％至約4重量％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物包含成膜劑、水溶性聚合物、pH敏感性聚合物、可生物降解的聚合物或它們的組合。可用于本發(fā)明的口腔溶出制劑的水溶性聚合物、pH敏感性聚合物或可生物降解的聚合物包括但不限于纖維素衍生物、合成聚合物、聚丙烯酸酯和天然樹膠。例如，用于本發(fā)明的口腔溶出制劑的水溶性聚合物可包括但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸丁酸纖維素、直鏈淀粉、葡聚糖、酪蛋白、普魯蘭、明膠、果膠、瓊脂、卡拉膠、黃原膠、黃芪膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、環(huán)糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸鈉、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯或它們的混合物。在示例性實(shí)施例中，制劑中水溶性聚合物的濃度可為約20重量％至約90重量％，優(yōu)選介于約40重量％至約80重量％之間。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物是L100，其pH閾值為6.0。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物是S100，其pH閾值為7.0。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物是L-30D，其pH閾值為5.6。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物是FS30D，其pH閾值為6.8。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物是L00-55，其pH閾值為5.5。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為5.0。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為4.5-4.8。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯50，其pH閾值為5.2。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯55，其pH閾值為5.4。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為醋酸纖維素偏苯三酸酯，其pH閾值為4.8。在一些實(shí)施例中，pH敏感性聚合物為醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為5.0。本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本發(fā)明后應(yīng)當(dāng)理解，可加入其他組分來增強(qiáng)延遲釋放組合物的一種或多種特性。在一些實(shí)施例中，例如，延遲釋放組合物可包含一種或多種崩解劑、潤滑劑、防結(jié)塊添加劑、抗微生物劑、消泡劑、乳化劑、表面活性劑、緩沖劑和/或著色劑。合適的崩解劑包括(例如)瓊脂、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其他淀粉、預(yù)糊化淀粉、粘土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠，以及它們的混合物。在一些實(shí)施例中，崩解劑為交聯(lián)聚維酮。在一些實(shí)施例中，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。合適的潤滑劑包括(例如)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、syloid硅膠(200，美國馬里蘭州巴爾的摩格雷斯公司(W.R.GraceCo.,Baltimore,MDUSA))、合成二氧化硅的凝聚型氣溶膠(美國德克薩斯州普萊諾贏創(chuàng)德固賽公司(EvonikDegussaCo.,Plano,TXUSA))、熱解二氧化硅(CAB-O-SIL，美國馬薩諸塞州波士頓卡博特公司(CabotCo.,Boston,MAUSA))，以及它們的混合物。合適的防結(jié)塊添加劑包括(例如)硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、滑石、甘油酯(glyceryl)，以及它們的混合物?？?例如)用作利那洛肽組合物的防腐劑的合適抗微生物添加劑包括(例如)苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、氯丁醇、脫氫醋酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、百里酚，以及它們的混合物。所述組合物還可包含任何合適的可藥用的載體或介質(zhì)。合適的可藥用載體包括(例如)任何溶劑、分散劑、pH緩沖劑、包衣、促吸收劑、控釋劑，以及一種或多種惰性賦形劑(如填充劑、淀粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑)等等。另外，所述組合物可包含任何所需的附加組分、添加劑和/或物質(zhì)，例如，表面活性添加劑、分散添加劑、保濕劑、助懸劑、增溶劑、緩沖劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑等。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含一種或多種與利那洛肽相互作用的離子物質(zhì)。所述組合物還可包含任何合適的pH緩沖劑。在一些實(shí)施例中，pH緩沖劑以足以實(shí)現(xiàn)利那洛肽等電點(diǎn)的量存在于所述組合物中。就這一點(diǎn)而言，所述組合物可具有任何所需的pH。在一些實(shí)施例中，所述組合物的pH為2至5(例如，pH為2至4.5，pH為2至4，pH為2.5至4，pH為2.5至3.5，pH為2.5至3，或者甚至pH為3)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含利那洛肽和水解產(chǎn)物，例如，包含或具有以下結(jié)構(gòu)的水解產(chǎn)物：所述組合物可包含任何所需濃度的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于7重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于6重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于4重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于3重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于2重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于1重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的水解產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含利那洛肽和氧化產(chǎn)物，例如，包含或具有以下結(jié)構(gòu)的氧化產(chǎn)物：另外，或作為替代，所述組合物包含利那洛肽和下述氧化產(chǎn)物：其具有示出的結(jié)構(gòu)，但在示出的六個半胱氨酰硫中的任一個或多個處發(fā)生氧化。所述組合物可包含任何所需濃度的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于7重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于6重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于4重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于3重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于2重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于1重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含利那洛肽和乙?；a(chǎn)物，例如，包含或具有以下結(jié)構(gòu)的乙酰化產(chǎn)物：所述組合物可包含任何所需濃度的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于7重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于6重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于4重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于3重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于2重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于1重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的乙?；a(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的乙酰化產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含利那洛肽和一種或多種選自下列的肽：i.肽(“Cys1-IMD”)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：ii.水解肽(“Asp7”)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：iii.乙?；?“Cys1-N-乙?；?或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：iv.利那洛肽三硫化物肽或其可藥用鹽，其中所述肽包含氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr，其中附加的硫原子可連接到六個半胱氨酰硫中的任一個上；v.肽(“Des-Tyr14”)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：或者vi.肽(Cys1-α-酮)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：在一些實(shí)施例中，肽Cys1-α-酮可以以其水合形式或其可藥用鹽形式存在，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)：本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到，肽Cys1-α-酮易于在其水合物與酮形式之間轉(zhuǎn)化。在一些實(shí)施例中，肽Cys1-α-酮占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，占所述組合物重量不足約1.5％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，肽Cys1-α-酮占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，肽Cys1-IMD占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3.5％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，肽Cys1-IMD占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，水解肽(“Asp7”)占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3.5％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，水解肽(“Asp7”)占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，乙?；?“Cys1-N-乙酰基”)占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3.5％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，乙?；?“Cys1-N-乙酰”)占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，利那洛肽三硫化物肽占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3.5％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，利那洛肽三硫化物肽占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，肽Des-Tyr14占所述組合物重量不足約15％，占所述組合物重量不足約10％，占所述組合物重量不足約7％，占所述組合物重量不足約5％，占所述組合物重量不足約4％，占所述組合物重量不足約3.5％，占所述組合物重量不足約3％，占所述組合物重量不足約2％，或占所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實(shí)施例中，肽Des-Tyr14占所述組合物重量約0.01％至約15％，占所述組合物重量約0.05％至約10％，占所述組合物重量約0.05％至約7％，或占所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含利那洛肽和任何所需濃度的多聚體。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的多聚體。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的多聚體。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含有效量的利那洛肽和任何所需量的還原形式利那洛肽。如本文所用，術(shù)語“還原形式利那洛肽”是指在半胱氨酸氨基酸之間沒有二硫鍵的利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的還原形式利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的還原形式利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含有效量的利那洛肽和任何所需量的湊集形式(scrambledform)利那洛肽。如本文所用，術(shù)語“湊集形式利那洛肽”是指在Cys1與Cys10之間、Cys1與Cys13之間、Cys1與Cys5之間、Cys1與Cys2之間、Cys2與Cys6之間、Cys2與Cys13之間、Cys2與Cys5之間、Cys5與Cys6之間和/或Cys5與Cys10之間有二硫鍵的利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的湊集形式利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含少于10重量％的湊集形式利那洛肽。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約10重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約8重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約7重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約6.5重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約6重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約5.5重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約5重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約4重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約3重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約2.5重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約2重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物的總降解物濃度小于約1重量％。在一些實(shí)施例中，所述組合物可通過噴霧干燥制備，其中噴霧干燥是用于制備藥物微粒(如微膠囊或微球)的技術(shù)。經(jīng)噴霧干燥的肽在溶出時通常保留其生物活性，而且可具有有用的物理特征(包括均勻粒度和球體形狀)。另外，由噴霧干燥制備的微粒通常是自由流動的，這有助于藥物制造工藝(諸如形成片劑和填充膠囊)。噴霧干燥工藝還因?yàn)榭梢子诎幢壤糯笠员闩R床制造與商業(yè)制造而具有實(shí)用性。在一個實(shí)施例中，噴霧緩沖劑包含HCl、組氨酸、1.5％PVA和0.6％滑石。該配方可用于生產(chǎn)36μg至290μg之間的較低劑量范圍。所述組合物在施用時會溶出，從而在胃腸道內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域中釋放利那洛肽。所述制劑可在由多種不同因素決定的時間段內(nèi)釋放利那洛肽。這些因素包括制劑的尺寸、利那洛肽的濃度，以及利那洛肽分散于整個制劑的方式。例如，通過改變制劑的厚度與表面積，可調(diào)節(jié)溶出速率。厚制劑的溶出速率將小于其他方面類似的薄制劑，因而可能需要施用高劑量利那洛肽。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在目標(biāo)pH條件下的崩解時間短于約60分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在目標(biāo)pH條件下的崩解時間短于約30分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短于約25分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短于約20分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短于約15分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短于約10分鐘。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后，在不到約30分鐘內(nèi)崩解。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后，在不到約25分鐘內(nèi)崩解。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后，在不到約20分鐘內(nèi)崩解。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后，在不到約15分鐘內(nèi)崩解。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后60分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約40％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約50％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約60％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約70％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后15分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境后約2至約2小時之間，釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于5的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實(shí)施例中，延遲釋放組合物在接觸大于7的pH后30分鐘內(nèi)釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實(shí)施例中，可通過將利那洛肽的IR組合物和DR組合物合并在一種劑型中，來配制利那洛肽組合物。例如，可通過將IR微丸與DR微丸填充到一個膠囊內(nèi)，來制備利那洛肽DR膠囊。視藥物釋放曲線的要求而定，這種膠囊內(nèi)的IR微丸和DR微丸的量可從1重量％至99重量％變化。在一些實(shí)施例中，例如，DR膠囊包含至少約50％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約55％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約60％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約65％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約70％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約75％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約80％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約85％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約90％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約92％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約94％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約96％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，膠囊包含至少約98％DR微丸，其余的是IR微丸。在一些實(shí)施例中，利那洛肽DR組合物被配制用于將利那洛肽遞送到回腸、回腸末端或結(jié)腸。在一些實(shí)施例中，利那洛肽DR組合物被配制用于將利那洛肽遞送到結(jié)腸。所述組合物可用于治療響應(yīng)于GC-C受體激動劑治療的其他疾病、障礙或病癥。所述組合物可用于治療患者(如哺乳動物或人類)的任何胃腸疾病和/或病癥，或者與此相關(guān)的炎癥或疼痛。本發(fā)明的延遲釋放組合物可用于治療各種病癥，但特別適用于治療胃腸疾病，諸如腸易激綜合征(“IBS”)(例如，伴有便秘的IBS(即“IBS-c”)、伴有腹瀉的IBS(即“IBS-d”)、或伴有便秘和腹瀉的混合型IBS(即“IBS-m”))、便秘(例如，慢性特發(fā)性便秘)、結(jié)腸癌、憩室炎、間質(zhì)性膀胱炎，以及腹痛或內(nèi)臟痛。適當(dāng)?shù)拇祟愇改c疾病和病癥還包括但不限于腸易激綜合征、伴有便秘的腸易激綜合征、結(jié)腸癌、消化不良(包括功能性消化不良或非潰瘍性消化不良)、胃腸動力障礙、功能性胃腸疾病、胃食管反流病(GERD)、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、功能性燒心、胃輕癱、慢性假性腸梗阻(或結(jié)腸假性梗阻)，與便秘相關(guān)的疾病和病癥例如慢性便秘、阿片類藥物所致便秘、術(shù)后便秘(術(shù)后腸梗阻)，以及與神經(jīng)病變相關(guān)的便秘，或這些胃腸疾病和病癥的癥狀的組合(諸如腸易激綜合征與慢性便秘的組合)、與神經(jīng)病變相關(guān)的便秘(例如，與帕金森氏病相關(guān)的便秘)、與囊性纖維化或甲狀腺疾病相關(guān)的便秘。在一些實(shí)施例中，提供了用于治療被診斷患有一種或多種胃腸疾病或病癥的患者(如哺乳動物或人類)的胃腸疾病的方法，其中該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物。在一些實(shí)施例中，治療胃腸疾病的方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。所述胃腸疾病選自：腸易激綜合征(IBS)、便秘、功能性胃腸疾病、胃食管反流病、功能性燒心、炎性腸病、消化不良、憩室炎疼痛、內(nèi)臟痛或腹痛、前列腺炎、睪丸痛、腹腔炎癥或內(nèi)臟炎癥、膀胱疼痛綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、外陰痛或直腸疼痛。在一些實(shí)施例中，便秘為慢性便秘、特發(fā)性便秘、慢性特發(fā)性便秘、術(shù)后腸梗阻所致便秘、或使用阿片類藥物引起的便秘。在其他實(shí)施例中，腸易激綜合征為伴有便秘的腸易激綜合征(IBS-c)、伴有腹瀉的腸易激綜合征(IBS-d)或混合型腸易激綜合征(IBS-m)。在一些實(shí)施例中，提供了治療疾病的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。在一些實(shí)施例中，所述疾病是選自下列的癌癥：結(jié)腸直腸/局部轉(zhuǎn)移結(jié)腸直腸癌、腸息肉、巴雷特食道癥、胃腸道癌、肺癌、上皮細(xì)胞癌或癌前期生長或轉(zhuǎn)移性生長、息肉、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、睪丸癌。在一些實(shí)施例中，提供了用于在有需要的患者中預(yù)防胃腸道癌或增生或者預(yù)防胃腸道癌或增生復(fù)發(fā)的方法，該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物或口服劑型。在一些實(shí)施例中，癌或增生為結(jié)腸直腸癌、腸息肉或胃腸上皮細(xì)胞的癌前期生長或轉(zhuǎn)移性生長。在一些實(shí)施例中，所述組合物或口服劑型與有效量的COX-2抑制劑同時施用或循序施用。高度選擇性COX-2抑制劑和選擇性COX-2抑制劑的例子包括依托考昔、羅非考昔、魯米考昔、伐地考昔、塞來考昔舒林酸、雙氯芬酸、美洛昔康和依托度酸。抑制COX-2的非選擇性NSAID包括萘普生、布洛芬、水楊酸鈉和二氟尼柳。如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”或“防止”意指相比未用本文所述組合物治療過的患者，阻止、延緩癌或增生的發(fā)作(即，延長疾病有臨床表現(xiàn)之前的時間)或復(fù)發(fā)，并且/或者降低患上癌或增生的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施例中，提供了用本文所述的組合物和口服劑型治療小兒患者的胃腸疾病的方法。在一些實(shí)施例中，提供了用于治療被診斷患有一種或多種胃腸疾病或病癥的小兒患者的胃腸疾病的方法，其中該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物或口服劑型。在一些實(shí)施例中，提供了使用所述組合物和口服劑型治療胃腸疾病的方法，所述胃腸疾病包括但不限于胃腸動力障礙、腸易激綜合征、便秘為主型腸易激綜合征(IBS-c)、混合型腸易激綜合征(IBS-m)、慢性便秘、慢性特發(fā)性便秘、阿片類藥物所致便秘、術(shù)后便秘(術(shù)后腸梗阻)、與神經(jīng)病變相關(guān)的便秘、與囊性纖維化或甲狀腺疾病相關(guān)的便秘、消化不良(包括功能性消化不良或非潰瘍性消化不良)、胃輕癱、胃腸動力障礙、功能性胃腸疾病、胃食管反流病(GERD)、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、功能性燒心、慢性假性腸梗阻(或結(jié)腸假性梗阻)、內(nèi)臟痛、腹痛、骨盆痛、肛裂疼痛、與外陰痛相關(guān)的疼痛、與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛、與纖維肌痛相關(guān)的疼痛、功能性腹痛、間質(zhì)性膀胱炎疼痛、憩室炎、與憩室炎相關(guān)的疼痛，以及與腹型口炎性腹瀉相關(guān)的疼痛。在一些實(shí)施例中，提供了用本文所述的組合物和口服劑型治療小兒患者的IBS-c、IBS-m或慢性便秘(如慢性特發(fā)性便秘)的方法。在一些實(shí)施例中，提供了在有需要的小兒患者中治療IBS-c的方法。在一些實(shí)施例中，提供了在有需要的小兒患者中治療慢性特發(fā)性便秘的方法。在一些實(shí)施例中，用于治療或緩解疼痛的方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。在一些實(shí)施例中，所述疼痛選自內(nèi)臟痛；腹痛；骨盆痛；或與下列相關(guān)的疼痛：胃腸疾病、性病、膀胱疼痛綜合征、憩室炎疼痛、前列腺炎、睪丸痛、子宮內(nèi)膜異位癥、外陰痛、直腸疼痛或間質(zhì)性膀胱炎。在一些實(shí)施例中，所述疼痛選自骨盆痛、與直腸炎相關(guān)的疼痛、肛裂疼痛、與外陰痛相關(guān)的疼痛、與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛、與纖維肌痛相關(guān)的疼痛、功能性腹痛、間質(zhì)性膀胱炎疼痛、與性病相關(guān)的疼痛、憩室炎、與憩室炎相關(guān)的疼痛，以及與腹型口炎性腹瀉相關(guān)的疼痛。在另一個實(shí)施例中，所述方法用于在有需要的患者中提高腸動力，包括向該患者施用有效量的所述組合物。腸動力涉及胃、小腸、結(jié)腸和直腸的自發(fā)協(xié)調(diào)舒張(dissention)和收縮，作用是在消化過程中運(yùn)送食物通過胃腸道。在一些實(shí)施例中，所述疾病為術(shù)后腸梗阻或使用阿片類藥物引起的便秘。在示例性實(shí)施例中，所述方法可包括向有需要的患者施用治療有效量的所述藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)受試對象的期望結(jié)果(諸如期望的治療和/或癥狀緩解)所需的包含利那洛肽或其可藥用鹽的組合物的有效量取決于若干公知的因素，諸如待治療疾病的類別和嚴(yán)重程度，以及待治療患者的年齡、體重，等等。在一些實(shí)施例中，所述組合物或口服劑型作為片劑、膠囊或小藥囊施用給有需要的小兒患者。在一些實(shí)施例中，打開裝有所述組合物的小藥囊，將內(nèi)容物撒在食物(諸如蘋果醬)上或攪拌進(jìn)食物(諸如蘋果醬)中，或者攪拌進(jìn)飲料(諸如水)中。在一些實(shí)施例中，用流體(諸如水)送服整粒膠囊，或打開膠囊將內(nèi)容物撒在食物上、或攪拌進(jìn)食物或飲料中。片劑可被整個吞下，可被壓碎并攪拌進(jìn)食物或飲料中，或者可被配制成咀嚼片。所述藥物組合物的施用是其疾病或障礙的有效治療方案的受試對象或患者優(yōu)選地是人類，但也可為任何動物，包括臨床試驗(yàn)、篩選實(shí)驗(yàn)或活性實(shí)驗(yàn)背景下的試驗(yàn)動物。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解，本文所述的方法、化合物和組合物特別適用于施用給任何動物(尤其是哺乳動物)，包括但決不限于人類、嚙齒動物和非嚙齒動物(諸如貓科或犬科受試對象)、農(nóng)畜(諸如但不限于?？?、馬科、山羊、綿羊和豬科受試對象)、野生動物(不論是生活在野外、還是在動物園里)、研究動物(諸如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等)、禽類物種(諸如雞、火雞、鳴禽等)例如用于獸醫(yī)醫(yī)療應(yīng)用的禽類物種。在一些實(shí)施例中，利那洛肽組合物可被配制為經(jīng)直腸施用的直腸劑型。直腸劑型包括但不限于直腸栓劑、直腸泡沫劑或氣霧劑、灌腸劑、直腸凝膠劑和直腸軟膏劑。在一些實(shí)施例中，直腸劑型可施用給有需要的患者。在一些實(shí)施例中，直腸劑型可施用給患者以治療腹痛或直腸疼痛，源自肛裂、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病或炎性腸病的疼痛。在一些實(shí)施例中，直腸劑型可施用給小兒患者或老年患者。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的成人有效劑量范圍為每天口服25μg至6mg。在一些實(shí)施例中，劑量范圍為每天口服15μg至2mg。在一些實(shí)施例中，成人劑量范圍為每天口服50μg至1mg(例如，15μg、36μg、50μg、72μg、100μg、145μg、150μg、200μg、250μg、290μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、579μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg)。在一些實(shí)施例中，成人劑量范圍為每天口服36μg至290μg。在一些實(shí)施例中，劑量范圍為每天口服100μg至600μg。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服50μg、100μg、150μg、200μg、300μg、400μg、500μg或600μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服50μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服100μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服145μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服200μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服290μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服400μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服500μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，劑量為每天口服600μg利那洛肽。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.05μg至2mg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.05μg至100μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至90μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至50μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至25μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至10μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至5μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至1μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg至0.5μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.1μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.15μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.25μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服0.5μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服3.5μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服15μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服36μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服45μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服60μg。在一些實(shí)施例中，利那洛肽的小兒有效劑量范圍為每天口服90μg。在一些實(shí)施例中，單位劑型等于日劑量。在一些實(shí)施例中，單位劑型在當(dāng)天任何時間隨食物一同施用、在當(dāng)天任何時間不隨食物一同施用，或在整夜禁食后隨食物一同施用(例如，隨早餐一同施用)。在一些實(shí)施例中，單位劑型一天施用一次、一天施用兩次或一天施用三次。在一些實(shí)施例中，一份、兩份或三份單位劑型將包含口服日劑量的利那洛肽。判斷施用給患者的化合物的精確量將是主治醫(yī)師的責(zé)任。然而，所用劑量將取決于多種因素，包括患者的年齡和性別、待治療的確切疾病及其嚴(yán)重程度。在一些實(shí)施例中，所述組合物作為單一療法施用。在一些實(shí)施例中，所述組合物基本上由有效量的利那洛肽組成。在一些實(shí)施例中，所述組合物由有效量的利那洛肽組成。在一些實(shí)施例中，所述組合物直接施用給患者，例如以延遲釋放片劑或延遲釋放膠囊的形式施用。在一些實(shí)施例中，所述組合物先溶出、崩解并且/或者混合于食物或飲料之上或之內(nèi)，再施用給患者(如老年患者或小兒患者)。在一些實(shí)施例中，所述組合物先溶出或崩解于任選包含穩(wěn)定劑、防腐劑、甜味劑等物質(zhì)的液體、溶液或流體中，再施用給患者(如老年患者或小兒患者)。在一些實(shí)施例中，所述組合物為多劑量組合物，也就是說，包含兩份、三份、五份、七份、十份、十五份、二十份、二十五份、三十份、四十份、五十份、六十份、七十份、八十份、九十份或更多份日劑量的利那洛肽。在其他實(shí)施例中，所述組合物作為聯(lián)合療法的一部分施用。例如，組合物可與其他藥物或療法聯(lián)合使用，所述其他藥物或療法用于治療、預(yù)防、抑制和/或緩解本發(fā)明化合物可對其起作用的疾病或病癥。利那洛肽可與其他藥物共同施用或共同配制。在一個實(shí)施例中，利那洛肽組合物可與用于治療胃腸疾病的其他藥物共同施用，所述其他藥物包括但不限于抑酸劑，諸如組胺-2受體激動劑(H2A)和/或質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。在一個實(shí)施例中，利那洛肽組合物可與用于治療胃腸疾病的其他藥物共同施用，所述其他藥物包括5-ASA(諸如美沙拉嗪)。此類其他藥物可按此前常用的途徑和量，與本發(fā)明化合物同時施用或循序施用。在同時使用本發(fā)明化合物與一種或多種其他藥物時，可采用除該本發(fā)明化合物之外還包含此類其他藥物的藥物單位劑型。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了包含本發(fā)明化合物之外還包含一種或多種其他活性組分的那些組合物?？墒褂萌舾煞椒▉碓u價(jià)利那洛肽組合物的生物活性，包括但不限于免疫測定法(如酶聯(lián)免疫吸附測定法)、放射免疫測定法、免疫放射測定法、凝膠電泳法(如SDS-PAGE)、高效液相色譜法(HPLC)和/或高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)。在一些實(shí)施例中，采用包括下列步驟的方法來評估所述組合物的生物活性：固定利那洛肽，將利那洛肽與鳥苷酸環(huán)化酶C(GCC)一起溫育，將GCC結(jié)合的利那洛肽與抗GCC的抗體一起溫育，將GCC抗體結(jié)合的利那洛肽與抗GCC抗體的熒光標(biāo)記抗體一起溫育，然后通過使用讀板機(jī)測量熒光強(qiáng)度來檢測結(jié)合于GCC抗體的利那洛肽。隨后可根據(jù)溶液的熒光讀數(shù)來計(jì)算藥物濃度。例如，可使用以下方法(但也可使用其他方法)評估和定量利那洛肽組合物的生物活性。將所述組合物加入裝有60ml磷酸鹽緩沖劑(pH為4.5)的容量瓶中，振搖容量瓶60分鐘。然后取出0.2ml上清液，加入涂有GC-C受體的96孔板的一個或多個孔中。將板密封，37℃下溫育2小時。溫育結(jié)束后，取出樣品，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)對板進(jìn)行洗滌。然后將結(jié)合的利那洛肽與標(biāo)記有異氰酸熒光素(FITC)的GC-C(諸如購自西格瑪奧德里奇股份有限公司(Sigma-AldrichInc.))一同置于封閉緩沖液中，室溫下溫育1小時。溫育后，用PBS洗滌各孔。例如使用讀板機(jī)，檢測最終產(chǎn)物的熒光強(qiáng)度。然后根據(jù)溶液的熒光讀數(shù)來計(jì)算利那洛肽濃度。定義如本文所用，術(shù)語“延遲釋放”除非另外指明，否則是指所述組合物在胃腸道的目標(biāo)區(qū)域內(nèi)溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存于制劑、組合物或劑型中。延遲釋放組合物包括持續(xù)釋放組合物、胃內(nèi)滯留組合物、靶向釋放組合物(例如，結(jié)腸釋放組合物或靶向回盲瓣的組合物等)、延長釋放組合物和/或這些組合物的組合。如本文所用，術(shù)語“延遲釋放組合物”(“DR”)除非另外指明，否則是指所述組合物是在口服施用后不立即釋放利那洛肽而在之后的其他時間釋放利那洛肽的劑型。如本文所用，術(shù)語“延長釋放組合物”除非另外指明，否則是指所述組合物是在施用后的一段延長時間內(nèi)釋放利那洛肽的劑型。這使得給藥頻率比速釋組合物低。如本文所用，“崩解”和“釋放”除非另外指明，否則在本文中是指包含利那洛肽的膠囊、膜、微丸或片劑在口腔環(huán)境中溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存于制劑形式中(例如，pH高于5或7)或磷酸鹽緩沖溶液中，并保持在37±1℃。術(shù)語“從……釋放”在涉及利那洛肽從所述組合物釋放時，除非另外指明，否則在本文中是指利那洛肽不再留存于組合物形式中。如本文所用，術(shù)語“進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境”除非另外指明，否則是指所述組合物接觸患者體內(nèi)的目標(biāo)器官或其區(qū)段，或患者體內(nèi)打算讓利那洛肽在其中釋放的一段胃腸道(例如pH高于5或7)。如本文所用，術(shù)語“下胃腸道(GI)”除非另外指明，否則是指胃腸道的遠(yuǎn)段，例如回腸、回腸末端、回盲瓣或結(jié)腸。如本文所用，術(shù)語“上胃腸道(GI)”除非另外指明，否則是指胃腸道的近段，例如胃、十二指腸和/或空腸。如本文所用，術(shù)語“穩(wěn)定劑”除非另外指明，否則是指以起穩(wěn)定作用的量加入所述組合物中的聚合物、空間位阻伯胺(如氨基酸)或陽離子(如金屬陽離子)組分。例如，聚合物穩(wěn)定劑是以起穩(wěn)定作用的量加入所述組合物中的聚合物。相似地，空間位阻伯胺穩(wěn)定劑是以起穩(wěn)定作用的量加入所述組合物中的空間位阻伯胺。此外，陽離子穩(wěn)定劑是以起穩(wěn)定作用的量加入所述組合物中的陽離子。如本文所用，“起穩(wěn)定作用的量”除非另外指明，否則是指所述組合物內(nèi)聚合物、空間位阻伯胺(如氨基酸)或金屬陽離子組分的這樣的濃度，在該濃度下，該組分使組合物中利那洛肽的穩(wěn)定性相比不含起穩(wěn)定作用的量的同一組分的類似組合物提高。如本文所用，術(shù)語“基本上所有”除非另外指明，否則是指至少約90％，例如至少約95％，或者甚至至少約99％。如本文所用，術(shù)語“分離和純化的”除非另外指明，否則是指純度至少為95％(例如，純度至少為96％、至少為97％、至少為98％，或者甚至至少為99％)，其中純度例如由使用HPLC測得的色譜純度衡量。如本文所用，“治療有效量”除非另外指明，否則是指在將利那洛肽或其可藥用鹽施用于哺乳動物以便治療病況、疾病或病癥時，利那洛肽或其可藥用鹽的足以實(shí)現(xiàn)治療(如下文所定義)的量?！爸委熡行Я俊睂⒁暬衔?、疾病及其嚴(yán)重程度以及待治療的哺乳動物的年齡、性別、體重、身體狀況和響應(yīng)性而變化。例如，利那洛肽或其可藥用鹽或水合物的治療有效量可為能有效治療胃腸疾病的量，所述胃腸疾病包括腸易激綜合征、便秘為主型腸易激綜合征、慢性便秘、阿片類藥物所致便秘和/或消化不良。如本文所用，“可藥用”除非另外指明，否則是指對于動物或人類活體內(nèi)的應(yīng)用來說，在生物學(xué)或藥理學(xué)上是相容的，優(yōu)選地是指已獲得聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或已載入美國藥典或其他公認(rèn)的藥典，可用于動物，更具體而言可用于人體。如本文所用，術(shù)語“治療”除非另外指明，否則在本文中用來指緩解、減輕、預(yù)防和/或管理受試對象所患疾病的至少一種癥狀，所述疾病包括例如胃腸疾病，諸如腸易激綜合征、便秘為主型腸易激綜合征、慢性便秘、阿片類藥物所致便秘、消化不良或這些疾病的癥狀的組合。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語“治療”也表示阻止、延緩疾病發(fā)作(即，延長疾病有臨床表現(xiàn)之前的時間)，并且/或者降低患上疾病或疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語“治療”還用來指與如上所定義的術(shù)語“治療”對應(yīng)的行為。如本文所用，術(shù)語“添加劑”除非另外指明，否則是指可藥用的添加劑。可藥用的添加劑包括但不限于粘結(jié)劑、崩解劑、分散添加劑、潤滑劑、助流劑、抗氧化劑、包衣添加劑、稀釋劑、表面活性劑、調(diào)味添加劑、保濕劑、促吸收添加劑、控釋添加劑、防結(jié)塊添加劑、抗微生物劑(如防腐劑)、著色劑、干燥劑、增塑劑和染料。如本文所用，“賦形劑”除非另外指明，否則是指任何可藥用的添加劑、填充劑、粘結(jié)劑或物質(zhì)。如本文所用，“應(yīng)激條件”除非另外指明，否則是指40℃和75％相對濕度(RH)。如本文所用，術(shù)語“約”和“大約”除非另外指明，否則是指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的特定值的可接受誤差范圍，該可接受誤差范圍將部分取決于該特定值的測量或測定方式，也就是測量系統(tǒng)的局限性。例如，根據(jù)本領(lǐng)域的實(shí)踐，“約”可意指在1個標(biāo)準(zhǔn)偏差或超過1個標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍內(nèi)。作為另一種選擇，與所述組合物有關(guān)的“約”可意指加上或減去最多20％、優(yōu)選最多10％的范圍。作為另一種選擇，尤其是與生物體系或生物過程有關(guān)的術(shù)語“約”，可意指處于數(shù)值的數(shù)量級內(nèi)，優(yōu)選處于數(shù)值的5倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選處于數(shù)值的2倍范圍內(nèi)。本申請和權(quán)利要求書中描述的具體數(shù)值，除非另有說明，否則術(shù)語“約”意指在該具體數(shù)值的可接受誤差范圍內(nèi)。除非另外指明，否則本文中引用的所有重量百分比(即，“重量％”和w/w)都是相對于藥物組合物的總重量測得的。術(shù)語“基本上由……組成”及其變型形式在用于指涉組合物時，在本文中用來指所述組合物包含利那洛肽和其他所需的不具藥物活性的添加劑、賦形劑和/或組分(例如，聚合物、空間位阻伯胺、陽離子、填充劑、粘結(jié)劑、載體、賦形劑、稀釋劑、崩解添加劑、潤滑劑、溶劑、分散劑、包衣添加劑、促吸收添加劑、水解產(chǎn)物、甲醛亞胺產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物、乙酰化產(chǎn)物、脫酰胺產(chǎn)物、多聚體、控釋添加劑、防結(jié)塊添加劑、抗微生物添加劑、防腐劑、增甜添加劑、著色劑、調(diào)味劑、干燥劑、增塑劑、染料等)，而且不包含其他活性藥物成分。實(shí)例以下實(shí)例僅僅是舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)樵陂喿x本公開內(nèi)容后，被本發(fā)明所涵蓋的許多變型形式和等同形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。使用幾種配制方法來將利那洛肽靶向下胃腸道。(i)可將包含pH敏感性聚合物包衣的腸溶性包衣微丸施加于微丸芯，所述微丸芯已包被有利那洛肽并可能包被有底包衣?？蓪⑦@些微丸進(jìn)一步填充到膠囊中，以實(shí)現(xiàn)所需的單位劑量強(qiáng)度。(ii)具有含單位劑量利那洛肽的速釋片劑芯的腸溶性包衣片劑可用僅在腸遠(yuǎn)段的pH條件下才溶出的包衣進(jìn)行包被，使得利那洛肽將在下胃腸道中釋放。(iii)可將腸溶性包衣施加于明膠或HPMC膠囊，使得膠囊僅在下胃腸道中崩解和溶出。可將載有利那洛肽的微丸或片劑填充到膠囊中，以實(shí)現(xiàn)延遲釋放。(iv)另外，將速釋微丸填充到適當(dāng)?shù)膭┝繌?qiáng)度，其中膠囊殼由腸溶性聚合物材料制成。該腸溶性膠囊殼可原樣使用，或可用pH敏感性聚合物進(jìn)一步包被，以實(shí)現(xiàn)所需的pH釋放曲線和釋放部位。利那洛肽或其可藥用鹽可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備和純化，例如，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行化學(xué)合成或重組表達(dá)，然后進(jìn)行純化。用于微丸的利那洛肽包衣溶液的制備：將大約32g至42g純化水與鹽酸混合，以形成pH介于1.5與2.0之間的溶液。將陽離子(如果使用的話)以一定量加入溶液中以提供所需的濃度，并且將溶液混合足夠的時間以產(chǎn)生澄清的溶液。將空間位阻伯胺(如果使用的話)以一定量加入溶液中以提供所需的濃度，并且將溶液混合足夠的時間以產(chǎn)生澄清的溶液。然后根據(jù)需要加入其他添加劑，諸如抗氧化劑。測試溶液的pH，并視需要加入鹽酸以產(chǎn)生pH介于1.5與2.0之間的溶液。然后將粘結(jié)劑加入溶液中，接著將混合物攪拌足夠的時間以獲得澄清的溶液。將所需量的利那洛肽加入溶液中，并混合30至100分鐘以提供包衣溶液。在一個實(shí)施例中，包衣溶液包含利那洛肽、組氨酸、1.5％PVA和0.6％滑石。該配方可用于產(chǎn)生36至290μg之間的劑量范圍。活性微丸的制備：將大約30至36g干燥微晶纖維素微丸加入微型柱流化床包衣機(jī)(MiniColumnFluidBedCoater)中。在微晶纖維素微丸進(jìn)行層積之前，對微晶纖維素微丸進(jìn)行流化和加熱。接下來，將包衣溶液層積到微丸上。通過控制入口溫度、噴霧速率、霧化壓力和空氣體積，將噴霧溫度控制在24℃至55℃之間。將全部包衣溶液層積到微丸上后，干燥微丸。該過程的產(chǎn)物被稱為活性微丸。具有保護(hù)性包衣的活性微丸的制備：將大約35g活性微丸加入微型柱流化床包衣機(jī)中。先對活性微丸進(jìn)行流化和加熱，然在用(例如，乙基纖維素水分散體，15％w/w，F(xiàn)MC生物聚合物公司(FMCBiopolymer)，ECD-30)、(例如，EPOPE-EL，Roehm藥用聚合物公司(RoehmPharmaPolymers))或(例如，AMB分散體，20％w/w，卡樂康公司(Colorcon))進(jìn)行包被。接下來，將包衣溶液層積到微丸上。通過控制入口溫度、噴霧速率、霧化壓力和空氣體積，將噴霧溫度控制在24℃至55℃之間。將全部包衣溶液層積到微丸上后，干燥微丸。實(shí)例1延遲釋放利那洛肽微丸延遲釋放微丸可以幾種方式制造：A.腸溶性包衣微丸延遲釋放微丸包含可被設(shè)計(jì)成耐受胃中的低pH，而僅在下胃腸道的pH(pH>5)下快速分解并釋放活性利那洛肽的包衣。該類別的功能性聚合物包括：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和硬脂酸、瓜爾膠以及卡波姆。腸溶性包衣溶液/懸浮液可包含腸溶聚合物，或者增塑劑、潤濕材料、抗結(jié)塊劑和(水性的或有機(jī)的)稀釋劑的組合。通常將增塑劑加入聚合物包衣中以促進(jìn)膜包衣形成?？上葘⒌装率┘佑诶锹咫膶臃e微丸上，然后施加腸溶性包衣，以將利那洛肽與腸溶性聚合物分隔開，從而改善穩(wěn)定性。實(shí)例2包被FS30D的DR利那洛肽微丸表1利那洛肽微丸芯組合物編號名稱重量百分比％重量/批次(克)1利那洛肽*0.0616.12PVA1.002503氯化鈣0.32804組氨酸0.681705MCC微丸97.4824,3706滑石，Imperial0.51257純化水*95.5613,0008鹽酸適量--總干重100.0425,011.1表2包被FS30D的利那洛肽延遲釋放微丸組合物*在包被過程中去除水制造工藝：A.包衣溶液的制備微丸包被從包衣溶液的制備開始。稱取PlasACRYLTM放入容器中，并用立式混合器對其進(jìn)行攪拌。稱取FS30D，并一邊攪拌一邊將其緩慢加入PlasACRYLTM容器中。稱取純化水，并一邊攪拌一邊將其緩慢加入PlasACRYLTM/懸浮液中。將懸浮液混合10分鐘，然后使其通過0.5mm篩子。由此制得的聚合物懸浮液就可用于微丸包被。B.微丸包被將Wurster流化床升溫至40℃。稱取利那洛肽微丸芯，并加入Wurster中。將微丸升溫至35℃。在保持溫度為28℃至32℃、霧化空氣壓力為3巴的同時，用FS30D懸浮液進(jìn)行微丸包被。包被結(jié)束時，將排出的微丸放入空氣循環(huán)的烘箱中，在40℃下干燥2小時。實(shí)例3具有PVP底包衣且包被FS30D的延遲釋放利那洛肽微丸表3具有PVP底包衣且包被FS30D的利那洛肽延遲釋放微丸組合物制造工藝：A.底包衣溶液的制備在容器中，稱取1000g純化水，并一邊攪拌一邊將其加入預(yù)先稱取的PVP中?；旌显撊芤褐敝脸吻?。B.使微丸包被底包衣將Wurster流化床升溫至60℃。稱取利那洛肽微丸芯，并加入Wurster中。先將微丸升溫至50℃，然后開始微丸包被。在包被期間，將產(chǎn)品溫度控制在45℃至50℃。完成包被后，將微丸在45℃至50℃的產(chǎn)品溫度下干燥30分鐘。C.FS30D包被實(shí)例1提供了包被FS30D的利那洛肽微丸的制造步驟。可用作底包衣的材料包括聚合物(諸如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素)、淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、泊洛沙姆、聚右旋糖、蟲膠、殼聚糖、藻酸鹽、果膠、聚乙二醇、瓜爾膠、白蛋白，以及糖類(諸如甘露醇、乳糖、異麥芽酮糖醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、右旋糖、赤蘚醇、三氯蔗糖等)，或它們的組合。底包衣在微丸配方中的含量在1重量％至60重量％范圍內(nèi)變化。實(shí)例4包被(L100-55)的利那洛肽微丸表4包被的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物*在包被過程中去除水制造工藝：A.PVP溶液的制備在不銹鋼廣口瓶中，稱取2000g水。一邊攪拌一邊加入PVP?；旌显撊芤褐敝脸吻濉７Q取亮氨酸和氯化鈣，并一邊攪拌一邊將其加入PVP溶液中?；旌显撊芤褐敝脸吻濉⒃撊芤赫{(diào)節(jié)至pH2，然后加入利那洛肽，并混合直至再次獲得澄清溶液。B.懸浮液的制備在不銹鋼廣口瓶中，稱取8000g蒸餾水。稱取并加入水中。用立式混合器將懸浮液混合20分鐘。使懸浮液通過#60目篩網(wǎng)。C.包被稱取異麥芽酮糖醇微丸并加入升溫至50℃的Wurster流化床中。開始噴射藥物溶液，產(chǎn)品溫度在40℃左右。完成噴射藥物溶液后，干燥微丸30分鐘，產(chǎn)品溫度在40℃左右。開始噴射包衣，保持產(chǎn)品溫度為約30℃。包被結(jié)束時，干燥微丸30分鐘，產(chǎn)品溫度為約30℃。包被的利那洛肽DR微丸的溶出為了在不同腸道pH中實(shí)現(xiàn)藥物溶出，可將(L100-55，在高于5.5的pH下溶出)替換為其他甲基丙烯酸酯聚合物，諸如L(在pH6下溶出)、S和FS30D(在pH7下溶出)或它們的組合。例如，(i)形式1：使用包被的微丸，在pH>5.5下實(shí)現(xiàn)藥物溶出；(ii)形式2：使用具有L/S(50:50)的包衣，在pH>6.5下實(shí)現(xiàn)藥物釋放；(iii)形式4：用FS30D包被微丸，在pH7下實(shí)現(xiàn)藥物釋放。另外，可將這些類型的微丸中的兩種或更多種放入膠囊中，以在胃腸道的不同區(qū)域提供脈沖給藥。例如，在一個膠囊中，將DR微丸與形式1的微丸組合，或使用形式1和形式2的微丸的組合，或形式2和形式3的微丸的組合，或形式1、形式2和形式3的微丸的組合等。實(shí)例5包被HPMCAS的利那洛肽DR微丸表5包被HPMCAS的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物實(shí)例6包被乙基纖維素的利那洛肽DR微丸表6包被乙基纖維素的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物編號名稱重量百分比％量/批(g)1利那洛肽層積微丸75.310002乙基纖維素15.062003檸檬酸三乙酯4.4358.84滑石4.74635月桂基硫酸鈉0.476.36純化水*-3000總干重1001328.1同樣，可用其他腸溶性聚合物(諸如，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP))和其他共聚物包被利那洛肽微丸。為了促進(jìn)聚合物膜形成，將增塑劑(諸如，檸檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇(PEG)、乙?；瘑嗡岣视王?AMG)或它們的組合)加入聚合物包衣溶液中。另外，將表面活性劑(諸如，月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯)加入包衣溶液中作為潤濕劑。為了確保腸溶性藥物釋放，以5％至80％的重量百分比施加聚合物包衣，具體取決于微丸的尺寸和組成以及底包衣的特性。實(shí)例7延遲釋放利那洛肽片劑可將利那洛肽配制成用于延遲藥物釋放的片劑。與等體積的微丸相比，片劑具有小得多的比表面積，這使得它們可能較不易發(fā)生環(huán)境因素(諸如，濕度、氧化、脫酰胺等)引起的降解。另外，當(dāng)需要腸溶性包衣時，較小表面積的片劑可變得有利，因?yàn)楦采w該劑型的表面需要少得多的包衣材料。腸溶性包衣片劑可將腸溶性包衣施加于片劑包衣鍋中，并且用于延遲釋放微丸的包衣可用于片劑，以形成延遲釋放片劑。片劑上的包衣聚合物量可在5％至60％(增重率)范圍內(nèi)變化，具體取決于片劑的尺寸、形狀和表面特性?？蓪⒌装率┘佑谄瑒┥?，以將利那洛肽與腸溶性或功能性包衣分隔開。實(shí)例8表7包被FS30D的利那洛肽延遲釋放(DR)片劑組合物制造工藝：A.片劑可通過如下方式制備制粒溶液：將PVP、組氨酸和氯化鈣溶于水中，調(diào)節(jié)溶液pH至2，然后溶解利那洛肽。通過將制粒溶液噴射到填充劑異麥芽酮糖醇上，在流化床中進(jìn)行制粒。制粒結(jié)束時，干燥顆粒30分鐘。然后將顆粒與片劑組分(包括異麥芽酮糖醇、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和滑石)共混直至均勻，并壓制成片劑。B.腸溶性包衣FS30D懸浮液可按照實(shí)例1所述那樣制備。為進(jìn)行片劑包被，將利那洛肽片劑芯放入包衣鍋中并升溫至35℃。開始用FS30D懸浮液進(jìn)行片劑包被，保持產(chǎn)品溫度為28℃至32℃、霧化空氣壓力為3巴。包被結(jié)束時，排出片劑并將其放入空氣循環(huán)的烘箱中，在40℃下干燥2小時。同樣，還可施加其他腸溶性包衣(諸如，L、S、乙基纖維素、HPMCAS、PVAP、CAP、CAS等)，以形成各種增重率的延遲釋放片劑。腸溶性包衣顆粒還可將腸溶性包衣施加于藥物顆粒上，并且可通過將腸溶性包衣顆粒壓制成片劑來制造延遲釋放片劑。顆粒具有增大的表面積，需要更大量的包衣才能完全覆蓋顆粒表面。片劑崩解后，腸溶性包衣顆粒以比片劑更一致的方式釋放利那洛肽。如果單個或幾個顆粒的包被失效，這將對利那洛肽劑型的總體性能具有較小影響。實(shí)例9表8包被FS30D的利那洛肽延遲釋放(DR)顆粒組合物DR基質(zhì)片劑還可配制基質(zhì)片劑以實(shí)現(xiàn)延遲藥物釋放。用于腸溶性包衣的聚合物可用作利那洛肽顆粒的填充劑，或用作片劑的基質(zhì)(填充劑)。實(shí)例10表9用DR顆粒制成的利那洛肽DR基質(zhì)片劑實(shí)例11表10利那洛肽DR基質(zhì)片劑在上述兩個實(shí)例中，可將L100替換為在片劑中的重量百分比或增重率為5％至90％的其他腸溶聚合物(S、FS30D、HPMCAS、HPMCP、CAP、CAS、PVAP等)。實(shí)例12用于延遲釋放利那洛肽的腸溶性包衣膠囊除了將腸溶性包衣直接施加于微丸、顆粒或片劑上，還可將其施加于膠囊上?？稍谔畛涞哪z囊上進(jìn)行膠囊包被。首先要對膠囊進(jìn)行除塵，以形成干凈光滑的表面。為了避免在膠囊帽與膠囊體之間的連接部周圍形成包衣缺陷，在包被之前對經(jīng)清潔的膠囊進(jìn)行鑲邊。在包衣鍋中用腸溶性包衣包被經(jīng)鑲邊的膠囊。可將腸溶性包衣施加于明膠或HPMC膠囊上，并且可根據(jù)膠囊的尺寸和特性，以5％至60％的增重率施加該腸溶性包衣。實(shí)例13包含利那洛肽的延遲釋放組合物可將包含利那洛肽的延遲釋放膠囊配制成靶向回腸或結(jié)腸。將所述組合物配制成包括基于腸溶性包衣的pH觸發(fā)釋放，所述腸溶性包衣屬于硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或者包被利那洛肽的微丸?？蓪⑺鼋M合物配制成還包含穩(wěn)定添加劑，諸如二價(jià)陽離子和氨基酸。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結(jié)劑和保護(hù)層。利那洛肽或具有PVA外包衣的利那洛肽(作為微丸、膠囊或片劑)可包被有額外的腸溶性包衣(例如，F(xiàn)S30D、S100、L100、L100-55、L30D-55)，這些腸溶性包衣以pH依賴的方式溶解，以在適當(dāng)?shù)膒H7下釋放到胃腸道的回腸中。腸溶性包衣可由共混物組成，所述共混物將不同類型的S100/L100以不同比率組合、將S100/L100-55以各種比率組合、將FS30D/L30D-55、S/RS或EC以各種比率組合。所述組合物還可包含其他賦形劑，包括增塑劑，諸如檸檬酸三乙酯。所述包衣還可包含作為懸浮固體的崩解劑，以加快相關(guān)pH觸發(fā)釋放，從而得到作為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/S的混合體系。為便于加工，可使用抗粘劑(例如，滑石、200或PlasAcrylTM)防止微丸粘結(jié)。另外，可施加兩種包衣(包括部分中和的包衣體系)，以確保到達(dá)胃腸道中的所需pH區(qū)域后，就能迅速釋放?？蓪⒕彌_劑(諸如，磷酸氫鉀)包含在兩種膜中的一種中。另外的非pH依賴性膜包衣包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，例如，AS-HF)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP，例如，)或蟲膠。實(shí)例14具有DR顆粒/微丸和IR顆粒/微丸的利那洛肽組合物可通過將IR顆粒和DR顆粒壓制成一個片劑來配制DR片劑?；蛘?，可將IR和DR制劑整合成一種制劑，以實(shí)現(xiàn)所需的溶出動力學(xué)。例如，可將速釋藥物層作為外層或下層施加于包含DR部分的微丸/顆粒上，如下文所示。表11具有IR外層的利那洛肽DR微丸組合物*在制造過程中去除產(chǎn)品中的水實(shí)例15利那洛肽持續(xù)釋放(SR)制劑在持續(xù)釋放制劑中，利那洛肽以緩慢而穩(wěn)定的模式在數(shù)小時至數(shù)天時間內(nèi)釋放，從而長時間保持血流中的有效藥物含量，并通過降低給藥頻率來提高患者的依從性。使藥物持續(xù)釋放的最常用方法是通過形成基質(zhì)體系，在基質(zhì)體系中埋植活性藥物?；|(zhì)體系通常涉及使用以下類別的釋放控制材料：1)具有高膠凝能力的親水聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、carbopol、瓜爾膠、瓊脂、藻酸鹽、甘露糖、半乳糖、黃原膠、殼聚糖、改性淀粉、聚丙烯酰胺、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)等；2)疏水材料，諸如聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纖維素、丙烯酸酯聚合物以及它們的共聚物；3)可生物降解的聚合物，諸如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酸酐、聚原酸酯等。實(shí)例16包含利那洛肽的pH和定時釋放組合物可將組合了腸溶性包衣(pH依賴性釋放)和定時釋放包衣的延遲釋放組合物施加于硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或包被利那洛肽的微丸上。所述組合物可用穩(wěn)定添加劑(諸如，二價(jià)陽離子和氨基酸)配制。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結(jié)劑和保護(hù)層。羥丙基纖維素可用作定時釋放聚合物，或用作利那洛肽或包被有額外保護(hù)性PVA層的利那洛肽上方的外包衣。所述組合物可包被有pH依賴性釋放腸溶性包衣(例如，)?？稍趦煞N不同包衣上施加在pH6.8下溶解的FS外包衣(以便釋放到回腸和回盲瓣區(qū)域中)。具有FS的內(nèi)包衣的包衣配方可包含：FS30D、L30D-55、單硬脂酸甘油酯、80和水?？墒┘覴L-RS內(nèi)層，以允許藥物持續(xù)釋放到結(jié)腸中。如此前所述那樣將兩層施加于包被有利那洛肽或包被有具有保護(hù)性PVA包衣的利那洛肽的微丸上。具有RL–RS的內(nèi)包衣的包衣配方可包含RL30D、RS30D、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、80和水。實(shí)例17包含利那洛肽的pH和微生物觸發(fā)釋放組合物可用pH依賴性釋放腸溶性包衣與微生物觸發(fā)釋放層(例如，可生物降解的聚合物)的組合來配制利那洛肽的延遲釋放組合物，所述組合可施加于硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或包被利那洛肽的微丸上。所述組合物還可包含穩(wěn)定添加劑，諸如二價(jià)陽離子或氨基酸。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結(jié)劑和保護(hù)層?？缮锝到獾木酆衔锟捎米骼锹咫幕虬挥蓄~外保護(hù)性PVA層的利那洛肽上方的外包衣，起到釋放功能。可生物降解的聚合物可為基于植物、動物或微生物來源的天然多糖(諸如，果膠、殼聚糖、硫酸軟骨素、半乳甘露聚糖和直鏈淀粉)的膜包衣。這些組合物可包含混合包衣或包衣組合，例如這些包衣具有HPMC/果膠、乙基纖維素/果膠、醋酸纖維素/果膠、殼聚糖/果膠或果膠/(例如，RS30D)。所述組合物可包含額外的賦形劑，諸如增塑劑。PVA可例如與殼聚糖組合用作成膜聚合物。這些組合物還可包含額外的pH依賴性腸溶性包衣(例如，)，以更有效地將利那洛肽釋放到回腸。實(shí)例18示例性肽的含量和純度的測量可使用配有ChemstationRevA.09.03軟件或等同物的Agilent1100系列LC系統(tǒng)，通過反相梯度液相色譜法測定利那洛肽的含量和純度。使用YMCProTMC18柱(尺寸：3.0×150mm，3.5μm，馬薩諸塞州米爾福德的沃特世公司(WatersCorp.,Milford,MA))或等同物，并將其保持在40℃。流動相A(MPA)由含0.1％三氟乙酸的水組成，而流動相B(MPB)由95％乙腈：5％水(含0.1％三氟乙酸)組成。使用如下梯度完成利那洛肽的洗脫：在28分鐘內(nèi)0％至47％MPB，然后在4分鐘內(nèi)升至100％MPB，在100％MPB下保持5分鐘以洗滌柱子。通過如下方式進(jìn)行柱的再平衡：在1分鐘內(nèi)返回至0％MPB，然后在100％MPA下保持10分鐘。流速為0.6mL/min，并在220nm處完成紫外檢測。實(shí)例19體外藥物釋放測試使用USPXXIVII型槳式溶出度儀(型號PTWS，德國海恩堡的PharmaTest公司(PharmaTest,Hainburg,Germany))，通過溶出度測試評估包被片劑的利那洛肽釋放。將900ml溶出介質(zhì)保持在37.0±0.5℃下，以100rpm的槳速一式三份地進(jìn)行測試。首先將片劑在0.1N鹽酸(pH1.2)中測試30分鐘或2小時，模擬胃內(nèi)滯留，然后在與小腸pH條件類似的不同pH和離子組成的緩沖介質(zhì)中測試6小時。可在如下兩種藥典級緩沖介質(zhì)中并在pH6.8至7.4下評估利那洛肽釋放：0.067M混合磷酸鈉與磷酸鉀(索倫森氏)緩沖液和0.05M磷酸鉀緩沖液，以及離子組成與腸液相似的pH7.4多元電解質(zhì)鹽溶液(漢克斯)緩沖液。所有緩沖液均用去離子水新鮮制備，并在使用之前鼓入氦氣，以除去空氣。從該劑型釋放的利那洛肽量可通過如實(shí)例16中所述的反相梯度液相色譜法測定。實(shí)例20使用包被有果膠和乙基纖維素的微丸進(jìn)行溶出度研究可制備包含不同量的果膠和的三種包衣制劑，并將其在利那洛肽微丸上包被至不同的膜厚度。通過如下方式制備包衣制劑1(F1)：將蒸餾水中2％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水混合，得到按重量計(jì)1:12的果膠(P)與(S)比率。以類似方式制備包衣制劑2(F2)，但使用蒸餾水中3％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水，得到按重量計(jì)1:6的果膠(P)與(S)比率。通過如下方式制備包衣制劑3(F3)：將蒸餾水中5％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水混合，得到按重量計(jì)1:3的果膠(P)與(S)比率。使用實(shí)驗(yàn)室AeromaticStrea-1流化床包衣機(jī)(馬里蘭州哥倫比亞的Niro-Aeromatic公司(Niro-Aeromatic,Columbia,MD))進(jìn)行包被。在50℃的入口溫度下進(jìn)行包被，并且使用兔式蠕動泵(馬薩諸塞州沃本的瑞寧儀器公司(RaininInstrumentCo.Inc.,Woburn,MA))和25psi霧化空氣壓力，以2ml/min噴射速率通過1.0mm噴嘴施加包衣溶液。將包衣溶液包被到利那洛肽微丸上，得到不同的包衣厚度。膜厚度表示為相對于未包被微丸的重量所使用的理論增重百分比(TWG)。就包衣制劑F1而言，以9％、14％、16％和18％的增重率對微丸進(jìn)行包被；就包衣制劑F2而言，以12％、25％、30％和35％的增重率對微丸進(jìn)行包被；就包衣制劑F3而言，以25％、35％、45％和55％的增重率對微丸進(jìn)行包被。將包被的微丸在50℃下固化30分鐘。可按照USP轉(zhuǎn)籃法，在溶出度測試儀(VK7000溶出度測試臺，新澤西州的Vankel工業(yè)公司(VankelIndustries,Inc.,NJ))中評估包被的微丸的利那洛肽釋放。所有測試均在保持于37±0.5℃下的900ml溶出介質(zhì)中以50rpm的槳轉(zhuǎn)速進(jìn)行。溶出度研究在模擬胃腸道中轉(zhuǎn)運(yùn)期間可能遇到的pH和時間的條件下進(jìn)行。在添加或不添加3ml酶的情況下，使用模擬胃液(SGF)在pH1.4下測試2小時，之后使用模擬小腸液(SSIF)在pH7.4下測試4小時，然后使用模擬盲腸液(SCF)在pH6下測試至少6小時(或直到100％藥物釋放)。使用pH6的緩沖劑在盲腸的平均pH與酶活性的最適pH之間進(jìn)行折中。從該劑型釋放的利那洛肽量通過如實(shí)例16中所述的反相梯度液相色譜法測定。就每個溶出度實(shí)驗(yàn)而言，均在相同條件下同時運(yùn)行兩次平行實(shí)驗(yàn)。在SSIF中測試4小時后，將果膠分解酶加入其中一個溶出容器，但不加入另一個溶出容器中。因此，一者是含酶的釋放研究，另一者是不含酶的釋放研究。每個溶出度實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次(n＝3)。實(shí)例21利那洛肽片劑釋放曲線在不同pH下測試了三種延遲釋放制劑的利那洛肽片劑釋放曲線。樣品181-64B包含100μg劑量的利那洛肽、II的底包衣以及FS30D和滑石的功能性包衣。樣品181-64C包含100μg劑量的利那洛肽、OpadryII的底包衣以及FS30D和PlasAcrylTM的功能性包衣。圖1提供了批次181-64B和批次181-64C的釋放曲線。圖2提供了25μg劑量的利那洛肽釋放曲線。實(shí)例22利那洛肽片劑的制備可通過首先制備以下片劑芯組分來制備延遲釋放片劑：安慰劑基料、利那洛肽750μg/225mg基料以及預(yù)先粒化的填充劑。顆粒制造工藝：可將片劑組分制備成單獨(dú)顆粒，以便在片劑壓制之前進(jìn)行共混。單獨(dú)片劑組分(諸如，安慰劑基料和預(yù)先?；奶畛鋭┗?的使用提供了有利的片劑穩(wěn)定性特性和釋放曲線等優(yōu)點(diǎn)。例如，表12中所列的所有片劑組分可通過濕法制粒單獨(dú)地制備并在壓制之前進(jìn)行共混，或共混在一起并加工成用于濕法制粒的混合物。在另一種工藝中，表12中所列的片劑組分可通過干法制粒單獨(dú)地制備并在壓制之前進(jìn)行共混，或共混在一起并加工成用于干法制粒的混合物。在另一種工藝中，直接共混片劑組分，以用于壓制。在一種優(yōu)選的工藝中，預(yù)先?；奶畛鋭┗虾?或安慰劑基料通過濕法制粒制備，并在與750μg/225mg利那洛肽基料混合之前進(jìn)行干燥。利那洛肽基料可通過濕法制粒工藝或通過Wurster包衣工藝制備。該優(yōu)選的工藝通過降低加工期間利那洛肽的水分暴露并最大程度減少片劑芯中的殘余水分，而表現(xiàn)出片劑穩(wěn)定性進(jìn)一步增加。表12：用于各種片劑強(qiáng)度的組分然后在合適的壓片機(jī)上將上述共混物壓制成重量為225mg的目標(biāo)片劑芯。在有孔包衣鍋中，以4％w/w的增重率加入底包衣(II)。應(yīng)設(shè)定并監(jiān)測包衣條件，使得包被期間的水分吸收保持在最小限度。當(dāng)通過干燥失重(LOD)進(jìn)行測量時，包被底包衣的片劑的LOD應(yīng)不超過1.5％。在有孔包衣鍋中，將功能性包衣加到包被底包衣的片劑上。該功能性包衣為FS30D或S100。以5mg聚合物重量/cm2片劑表面施加功能性包衣。這在功能性包被期間得到大約4.5％的總聚合物增重率。應(yīng)設(shè)定并監(jiān)測包衣條件，使得包被期間的水分吸收保持在最小限度。當(dāng)通過干燥失重進(jìn)行測量時，功能性包被的片劑的LOD應(yīng)不超過2.0％。安慰劑基料的制備：表13表示安慰劑基料顆粒的配方：表13：安慰劑基料顆粒的配方組分％w/w量(g)L-組氨酸2.26112.9二水氯化鈣1.0753.5聚乙烯醇1.5075.0微晶纖維素95.174758.6鹽酸(高純、發(fā)煙、37％水溶液)經(jīng)處理的水總計(jì)1005000可通過首先分配表14的原料來制備安慰劑基料制劑。表14：用于制備安慰劑基料的原料組分量(g)L-組氨酸242.2二水氯化鈣114.8聚乙烯醇160.9微晶纖維素4758.6將混合容器去皮重，并將2682.1±5.0g經(jīng)處理的水加入該容器中。設(shè)置混合器并開始攪拌水。一邊攪拌一邊將加入水中，并開始計(jì)時。蓋上溶液，一邊攪拌一邊將溶液加熱到70℃，并保持該溫度直到肉眼觀察到材料溶解。用鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至1.5。一邊攪拌一邊將二水氯化鈣加入溶液中?；旌现钡饺芙?。一邊攪拌一邊將L-組氨酸加入溶液中。攪拌大約15分鐘。記錄初始pH。用鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至5.0。記錄溶液的最終pH和鹽酸的加入量?；旌现钡剿胁牧隙既芙?。一邊混合一邊用鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至2.5。記錄溶液的最終pH和鹽酸的加入量。確保正確設(shè)定高剪切制粒機(jī)，以便用25L缸、混合葉片和切碎機(jī)進(jìn)行制粒。使微晶纖維素通過16目篩網(wǎng)進(jìn)入制粒機(jī)缸中。計(jì)算要加入的制粒溶液的凈重。將制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機(jī)中，同時在以下參數(shù)下進(jìn)行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。關(guān)閉制粒機(jī)并刮下缸側(cè)面和底部的材料。根據(jù)以下參數(shù)再混合3分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。將塑料袋(polybag)去皮重，并將完成的濕制顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。將濕制顆粒轉(zhuǎn)移到FLM-3流化床中進(jìn)行干燥。使用以下近似設(shè)置干燥顆粒。干燥直到顆粒LOD不超過1.2％水分。將干燥的顆粒排入到去皮重的塑料袋中。參數(shù)目標(biāo)范圍產(chǎn)品溫度40℃工藝(干燥)空氣30至60CFM入口溫度60℃這些設(shè)置僅為建議的設(shè)置，可對其進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到最佳干燥效果。通過#30目篩子篩選經(jīng)干燥的顆粒。將塑料袋去皮重，并將經(jīng)干燥的顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。將經(jīng)干燥的顆粒包裝到加有干燥劑的箔密封袋中。利那洛肽基料的制備(即，750μg/225mg)：表15表示750μg/225mg基料顆粒的配方：表15：750μg/225mg基料顆粒的配方組分％w/w量(g)利那洛肽0.3919.3L-組氨酸2.26112.9二水氯化鈣1.0753.5聚乙烯醇1.5075.0微晶纖維素94.794,739.3鹽酸(高純、發(fā)煙、37％水溶液)----------經(jīng)處理的水----------總計(jì)100.005,000.0可通過首先分配表16的原料來制備750μg/225mg基料顆粒。表16：利那洛肽基料顆粒的原料原料所需的量(g)利那洛肽19.3微晶纖維素4,739.3制粒溶液一邊混合一邊將利那洛肽加入制粒溶液中。混合直到溶解。確保正確設(shè)定高剪切制粒機(jī)，以便用25L缸、混合葉片和切碎機(jī)進(jìn)行制粒。使微晶纖維素通過16目篩網(wǎng)進(jìn)入制粒機(jī)缸中。將制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機(jī)中，同時在以下參數(shù)下進(jìn)行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。將塑料袋去皮重，并將完成的濕制顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。將濕制顆粒轉(zhuǎn)移到FLM-3流化床中進(jìn)行干燥。使用以下近似設(shè)置干燥顆粒。干燥直到顆粒LOD不超過1.2％水分。將干燥的顆粒排入到去皮重的塑料袋中。注意：這些設(shè)置僅為建議的設(shè)置，可對其進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到最佳干燥效果。通過#30目篩子篩選經(jīng)干燥的顆粒。將塑料袋去皮重，并將經(jīng)干燥的顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。將經(jīng)干燥的顆粒包裝到加有干燥劑的箔密封袋中。預(yù)先?；奶畛鋭┑闹苽洌罕?7表示預(yù)先粒化的填充劑的配方。表17：填充劑顆粒的配方組分％w/w總量(g)量/子批(g)微晶纖維素19.44,0741,358交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.11,071357甘露醇71.715,0575,019聚乙烯醇3.8798266經(jīng)處理的水---------------總計(jì)100.021,0007,000可通過首先分配表18的原料來制備填充劑制劑。表18：用于制備填充劑顆粒的原料然后記錄不銹鋼容器的皮重。將容器去皮重，并將所需量的經(jīng)處理的水稱取到該容器中。將水轉(zhuǎn)移到夾層釜中。設(shè)置混合器并開始攪拌釜中的水。一邊攪拌一邊將(聚乙烯醇)加入水中，并開始計(jì)時。蓋上溶液，一邊攪拌一邊將溶液加熱到70℃，并保持該溫度直到肉眼觀察到材料溶解。計(jì)算加熱過程中因蒸發(fā)而損失的水的重量。將這個量的經(jīng)處理的水加入溶液中。將各一袋的微晶纖維素、Ac-Di-Sol(即，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和Pearlitol100SD(即，甘露醇)加入高剪切制粒機(jī)缸中。根據(jù)以下參數(shù)混合大約2分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。將2217±5g制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機(jī)中，同時在以下參數(shù)下進(jìn)行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。關(guān)閉制粒機(jī)并刮下缸側(cè)面和底部的材料。根據(jù)以下參數(shù)再混合30秒至1分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機(jī)速度1(1760rpm)。將塑料袋去皮重，并將完成的濕制顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。以5-10％功率使?jié)裰祁w粒通過配有2A375Q03763篩網(wǎng)的Comil。將濕制顆粒轉(zhuǎn)移到FLM-3流化床中進(jìn)行干燥。使用以下近似設(shè)置干燥顆粒。干燥直到顆粒LOD不超過1.0％水分。將干燥的顆粒排入到去皮重的塑料袋中。參數(shù)目標(biāo)范圍產(chǎn)品溫度40℃工藝(干燥)空氣30至60CFM入口溫度60℃這些設(shè)置僅為建議的設(shè)置，可對其進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到最佳干燥效果。用Comil、圓形葉輪、2A045R03137篩網(wǎng)研磨顆粒。利用具有以下篩網(wǎng)尺寸(單位為微米)的聲波篩進(jìn)行粒度分析：38、75、106、150、180、250。將塑料袋去皮重，并將經(jīng)干燥且研磨的顆粒排入到塑料袋中。對顆粒進(jìn)行稱重。將經(jīng)干燥的顆粒包裝到加有干燥劑的箔密封袋中。實(shí)例2325μg片劑共混和壓制可根據(jù)實(shí)例22的工序，用表19的配方制備利那洛肽的25μg劑量片劑。表19：25μg利那洛肽片劑的配方：組分％w/w量(g)預(yù)先?；奶畛鋭?8.7505118.8利那洛肽基料3.333216.7安慰劑基料16.6671083.4硬脂酸鎂1.25081.3總計(jì)1006500首先，分配表20的原料。表20：用于制備25μg利那洛肽片劑的原料原料所需的量(g)預(yù)先?；奶畛鋭┐渭壒不煳顰2559.4預(yù)先?；奶畛鋭┐渭壒不煳顱2559.4利那洛肽基料227.5安慰劑基料1137.5硬脂酸鎂次級共混物A40.6硬脂酸鎂次級共混物B40.6總計(jì)6565.0預(yù)混物：設(shè)置8夸脫混合器，并加入750μg/225mg基料和安慰劑基料。蓋上蓋子并共混10分鐘。將塑料袋去皮重，并將預(yù)混物排入到塑料袋中。次級共混物A：將650g的預(yù)混物加入到16夸脫V形混合器中。將用于次級共混物A的預(yù)先粒化的填充劑加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混10分鐘。使用于次級共混物A的硬脂酸鎂通過40目篩網(wǎng)。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混3分鐘。將塑料袋去皮重，并將共混物排入到塑料袋中。次級共混物B：將650g的預(yù)混物加入到16夸脫V形混合器中。將用于次級共混物B的預(yù)先?；奶畛鋭┘尤氲?6夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混10分鐘。使用于次級共混物B的硬脂酸鎂通過40目篩網(wǎng)。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混3分鐘。將塑料袋去皮重，并將共混物排入到塑料袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機(jī)設(shè)置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，并且所有其他部件均恰當(dāng)固定。將沖模臺手動旋轉(zhuǎn)至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認(rèn)所有沖模和沖頭均在，并且沖模與沖模臺齊平。核實(shí)片劑規(guī)格是否滿足表21的過程中片劑規(guī)格。表21：過程中片劑規(guī)格參數(shù)目標(biāo)值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料斗中。將轉(zhuǎn)臺速度設(shè)定為20RPM。調(diào)節(jié)沖模填充量和壓制參數(shù)，以得到目標(biāo)重量為225mg且目標(biāo)硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應(yīng)收集在壓片廢料塑料袋中。啟動計(jì)時器，并壓制片劑。實(shí)例24100μg片劑共混和壓制可根據(jù)實(shí)例22的工序，用表22的配方制備利那洛肽的100μg劑量片劑。表22：100μg利那洛肽片劑的配方：首先，分配表23的原料。表23：用于制備100μg利那洛肽片劑的原料原料所需的量(g)預(yù)先?；奶畛鋭?843.8利那洛肽基料1750.0安慰劑基料875.0硬脂酸鎂156.3總計(jì)12,625.0預(yù)混物：設(shè)置16夸脫混合器，并加入750μg/225mg基料和安慰劑基料。蓋上蓋子并共混10分鐘。將塑料袋去皮重，并將預(yù)混物排入到塑料袋中。將2500g的預(yù)混物加入到1立方英尺V形混合器中。將預(yù)先?；奶畛鋭┘尤氲?立方英尺V形混合器中。蓋上蓋子并共混10分鐘。使硬脂酸鎂通過40目篩網(wǎng)。加入到1立方英尺V形混合器中。蓋上蓋子并共混3分鐘。將塑料袋去皮重，并將共混物排入到塑料袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機(jī)設(shè)置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，并且所有其他部件均恰當(dāng)固定。將沖模臺手動旋轉(zhuǎn)至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認(rèn)所有沖模和沖頭均在，并且沖模與沖模臺齊平。核實(shí)片劑規(guī)格是否滿足表24的過程中片劑規(guī)格。表24：過程中片劑規(guī)格參數(shù)目標(biāo)值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料斗中。將轉(zhuǎn)臺速度設(shè)定為20RPM。調(diào)節(jié)沖模填充量和壓制參數(shù)，以得到目標(biāo)重量為225mg且目標(biāo)硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應(yīng)收集在壓片廢料塑料袋中。啟動計(jì)時器，并壓制片劑。實(shí)例25290μg片劑共混和壓制可根據(jù)實(shí)例22的工序，用表25的配方制備利那洛肽的290μg劑量片劑。表25：290μg利那洛肽片劑的配方：組分％w/w量(g)預(yù)先?；奶畛鋭?0.103906.5利那洛肽基料38.652512.3硬脂酸鎂1.2581.3總計(jì)1006500首先，分配表26的原料。表26：用于制備290μg利那洛肽片劑的原料次級共混物A：將用于次級共混物A的預(yù)先?；奶畛鋭┖屠锹咫幕霞尤氲?6夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混10分鐘。使用于次級共混物A的硬脂酸鎂通過40目篩網(wǎng)。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混3分鐘。將塑料袋去皮重，并將共混物排入到塑料袋中。次級共混物B：將用于次級共混物B的預(yù)先?；奶畛鋭┖屠锹咫幕霞尤氲?6夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混10分鐘。使用于次級共混物B的硬脂酸鎂通過40目篩網(wǎng)。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子并共混3分鐘。將塑料袋去皮重，并將共混物排入到塑料袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機(jī)設(shè)置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，并且所有其他部件均恰當(dāng)固定。將沖模臺手動旋轉(zhuǎn)至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認(rèn)所有沖模和沖頭均在，并且沖模與沖模臺齊平。核實(shí)片劑規(guī)格是否滿足表27的過程中片劑規(guī)格。表27：過程中片劑規(guī)格參數(shù)目標(biāo)值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料斗中。將轉(zhuǎn)臺速度設(shè)定為20RPM。調(diào)節(jié)沖模填充量和壓制參數(shù)，以得到目標(biāo)重量為225mg且目標(biāo)硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應(yīng)收集在壓片廢料塑料袋中。啟動計(jì)時器，并壓制片劑。實(shí)例26利那洛肽25μg片劑的底包衣可用II底包衣對實(shí)例23的25μg片劑進(jìn)行底包被。表28的配方示出制備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地制備，以彌補(bǔ)包被過程中的損失。表28：25μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色20400純化水801600總計(jì)1002000將1600g的純化水分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將400g的II分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將加入到水中。計(jì)算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。準(zhǔn)備塑料袋，以在包被過程中收集廢片劑。確保已為Compu-Lab設(shè)置19英寸鍋與增壓組件。核實(shí)液體進(jìn)料管線為Tygon17管。核實(shí)槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應(yīng)由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離片劑床安裝，且噴射角垂直于片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實(shí)初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計(jì)算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎并在105℃下運(yùn)行LOD10分鐘。調(diào)節(jié)泵，以使得液體流量為大約10g/min。將液體注入管線，使之超過槍，并核實(shí)管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，并以50℃的入口溫度和350CFM的氣流開始溫?zé)?0分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達(dá)到目標(biāo)床溫，就開始根據(jù)下表29中概述的目標(biāo)工藝參數(shù)噴射包衣懸浮液。視需要定期測試并報(bào)告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當(dāng)已達(dá)到4％增重率時，停止噴射，然后以50℃的入口溫度使片劑干燥30分鐘，降低鍋轉(zhuǎn)速至最低限度或輕搖。排出片劑并測定包衣片劑的新重量。表29：目標(biāo)工藝參數(shù)參數(shù)目標(biāo)值噴射速率10g/min入口溫度65℃氣流350CFM霧化空氣40PSI鍋轉(zhuǎn)速11RPM排氣溫度47℃床溫50℃實(shí)例27100μg利那洛肽片劑的底包衣可對實(shí)例24的100μg片劑底包被上II包衣。表30的配方示出制備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地制備，以彌補(bǔ)包被過程中的損失。表30：100μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色201000純化水804000總計(jì)1005000將4000g的純化水分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將1000g的II分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將加入到水中。計(jì)算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設(shè)置24英寸鍋與增壓組件。核實(shí)液體進(jìn)料管線為Tygon17管。核實(shí)槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應(yīng)由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的2×1/4JAU噴槍組成。槍組件應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離片劑床安裝，且噴射角垂直于片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實(shí)初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計(jì)算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎并在105℃下運(yùn)行LOD10分鐘。調(diào)節(jié)泵，以使得液體流量為大約20g/min。將液體注入管線，使之超過槍，并核實(shí)管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，并以50℃的入口溫度和400CFM的氣流開始溫?zé)?0分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達(dá)到目標(biāo)床溫，就開始根據(jù)下表31中概述的目標(biāo)工藝參數(shù)噴射包衣懸浮液。視需要定期測試并報(bào)告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當(dāng)已達(dá)到4％增重率時，停止噴射，然后以50℃的入口溫度使片劑干燥30分鐘，降低鍋轉(zhuǎn)速至最低限度或輕搖。排出片劑并測定包衣片劑的新重量。表31：目標(biāo)工藝參數(shù)參數(shù)目標(biāo)值噴射速率20g/min入口溫度65℃氣流400CFM霧化空氣40PSI鍋轉(zhuǎn)速10RPM排氣溫度47℃床溫50℃實(shí)例28290μg利那洛肽片劑的底包衣可對實(shí)例25的290μg片劑底包被上II包衣。表32的配方示出制備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地制備，以彌補(bǔ)包被過程中的損失。表32：100μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色20400純化水801600總計(jì)1002000將1600g的純化水分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將400g的II分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將加入到水中。計(jì)算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設(shè)置19英寸鍋與增壓組件。核實(shí)液體進(jìn)料管線為Tygon17管。核實(shí)槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應(yīng)由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離片劑床安裝，且噴射角垂直于片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實(shí)初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計(jì)算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎并在105℃下運(yùn)行LOD10分鐘。調(diào)節(jié)泵，以使得液體流量為大約10g/min。將液體注入管線，使之超過槍，并核實(shí)管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，并以50℃的入口溫度和350CFM的氣流開始溫?zé)?0分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達(dá)到目標(biāo)床溫，就開始根據(jù)下表33中概述的目標(biāo)工藝參數(shù)噴射包衣懸浮液。視需要定期測試并報(bào)告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當(dāng)已達(dá)到4％增重率時，停止噴射，然后以50℃的入口溫度使片劑干燥30分鐘，降低鍋轉(zhuǎn)速至最低限度或輕搖。排出片劑并測定包衣片劑的新重量。表33：目標(biāo)工藝參數(shù)參數(shù)目標(biāo)值噴射速率10g/min入口溫度65℃氣流350CFM霧化空氣40PSI鍋轉(zhuǎn)速1RPM排氣溫度47℃床溫50℃實(shí)例29利那洛肽片劑的功能性或腸溶性包衣前述實(shí)例的片劑可被制備成具有功能性包衣。表34的配方示出制備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地制備，以彌補(bǔ)包被過程中的損失：表34：功能性包衣工藝的配方為了制備功能性包衣，將所需量的S100分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將2/3所需量的純化水分配到適當(dāng)尺寸的容器中。開始攪拌水直到獲得渦流。將S100緩慢加入水中，并混合直到粉末被徹底潤濕并且所形成的團(tuán)塊或泡沫已消散(約5分鐘)。將所需量的1NNH3分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將1NNH3緩慢加入到懸浮液中，并且混合最少60分鐘。將所需量的檸檬酸三乙酯分配到適當(dāng)尺寸的容器中。將檸檬酸三乙酯加入到懸浮液中，并且混合最少60分鐘。將所需量的滑石分配到適當(dāng)尺寸的容器中。使用Silverson均質(zhì)器使滑石在剩余1/3的純化水中均質(zhì)化10分鐘(或直到均勻)。在混合的同時，將滑石懸浮液倒入懸浮液中?；旌喜婚L于5分鐘。使包衣懸浮液過#30目篩網(wǎng)。計(jì)算以90％理論效率施加9.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設(shè)置19英寸鍋與增壓組件。核實(shí)液體進(jìn)料管線為Tygon17管。核實(shí)槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應(yīng)由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離片劑床安裝，且噴射角垂直于片劑床的上三分之一。將片劑加入到包衣鍋中。以30度的入口溫度溫?zé)崞瑒?。確保床溫達(dá)到大約30度后再進(jìn)行下一步。調(diào)節(jié)泵，以使得液體流量為大約12g/min。將液體注入管線，使之超過槍，并核實(shí)管線或槍中沒有滲漏。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約2克的片劑碾碎并在105℃下運(yùn)行LOD10分鐘。一旦達(dá)到目標(biāo)床溫，就開始根據(jù)下表35中概述的目標(biāo)工藝參數(shù)噴射包衣懸浮液。視需要定期測試并報(bào)告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當(dāng)已達(dá)到9％增重率時，停止噴射，然后以40℃的入口溫度使片劑干燥5-10分鐘，降低鍋轉(zhuǎn)速至最低限度或輕搖。表35：噴霧包衣工藝的目標(biāo)工藝參數(shù)參數(shù)目標(biāo)值噴射速率12–20g/min1入口溫度43℃1氣流300CFM霧化空氣35PSI鍋轉(zhuǎn)速12RPM排氣溫度33℃床溫35℃1視需要進(jìn)行調(diào)節(jié)以保持床溫。通過如下方式測試最終片劑水分：將大約2克的片劑碾碎并在105℃下運(yùn)行LOD10分鐘。水分應(yīng)≤初始片劑水分。排出片劑并測定包衣片劑的新重量。在溫度設(shè)定為40℃的機(jī)械對流烘箱中使片劑干燥至少2小時。在成批包裝之前，使片劑達(dá)到25-30℃。將片劑成批包裝在加有干燥劑的金屬箔袋中，并保存于5℃下。實(shí)例30耐酸利那洛肽膠囊和帶包衣的耐酸膠囊制劑可制備用于靶向釋放的耐酸利那洛肽膠囊和包衣膠囊。耐酸利那洛肽膠囊的配方提供于表36中。表36：耐酸利那洛肽膠囊的配方耐酸膠囊還可包含包衣。耐酸利那洛肽膠囊配方提供于表35中。圖3示出了不帶包衣和帶包衣的耐酸膠囊在酸性介質(zhì)中的溶出曲線。其他實(shí)施例本發(fā)明的范圍不受本文所述的特定實(shí)施例限制。實(shí)際上，除本文所述的那些之外，通過前面的描述和附圖，本發(fā)明的各種修改形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。這些修改形式旨在落入所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)理解，所有值是近似的，并且是為說明而提供的。本申請通篇引用了所有專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明和方案，它們的公開內(nèi)容全文以引用方式并入本文中以用于所有目的。當(dāng)前第1頁1 2 3