本發(fā)明提供一種殺精避孕凝膠組合物。所述殺精避孕凝膠組合物由多種藥物組成，殺精速度快，效率高，使用簡便，安全價廉，同時具有潤滑、消炎、殺菌的功效，且無毒副作用。本發(fā)明還提供一種殺精避孕凝膠組合物的制備方法。

背景技術(shù)：

我們國家人口眾多，計劃生育是我們國家的基本國策，開發(fā)安全、有效、使用方便、對人體無毒副作用，且有市場推廣價值以及能大量生產(chǎn)的計劃生育產(chǎn)品，具有非常重要的意義。

除了國家對已婚夫妻部分采取上環(huán)節(jié)育手術(shù)之外，其他眾多的未婚或者已婚青年，目前常用的避孕方法為橡膠安全套、口服避孕藥、外用避孕藥三類為主。安全套是目前使用較多的避孕工具，主要原理是采用物理形式使精子無法穿過薄膜進入女性子宮，從而達到避孕的目的，但是部分人可出現(xiàn)過敏反應(yīng)、破裂、性交中滑脫等安全問題時有發(fā)生；在使用上都存在一定的不足?？诜茉兴幹饕硎峭ㄟ^女性口服吸收后，干擾女性雌性激素分泌系統(tǒng)，使女性不排卵，從而達到避孕的目的，不足之處在于會引起女性惡心、嘔吐、甚至陰道不貴則流血等反應(yīng)。外用避孕藥主要有避孕栓、避孕膜、避孕凝膠(也叫膠凍)主要原理是女性陰道給藥，直接在女性陰道內(nèi)殺死精子，使精子無法進入女性子宮，從而達到避孕的作用。避孕栓及避孕膜在實際使用過程中，須房事前將栓或膜塞進女性陰道，5-10分鐘融化后，才能殺精子，所在實際使用過程中，房事5分鐘以內(nèi)男性射精的話，如果藥物還是栓狀或者膜狀還未完全融化的狀態(tài)下，藥物是無法殺死人體精子，存活的精子就很有可能直接進入女性子宮，所以在實際過程中避孕的失敗概率相對比較高。凝膠是目前外用避孕藥在實際過程中避孕有效率最高的一種避孕方式。目前外用避孕藥在市場流通最為廣泛的是以4％有效成份壬苯醇醚-9(Nonoxynol-9) 主，壬苯醇醚-9為非離子型表面活性劑，通過降低精子細胞膜表面活性，改變精子滲透性而殺死精子或使它們不能游動，難于穿過宮頸口而無法使卵受精，從而達到避孕效果。壬苯醇醚-9是一種細胞毒性劑，能異性地破壞細胞膜。臨床研究表明，在通常的陰道避孕藥物制劑中的濃度下(通常大于3％的壬苯醇醚-9)，可能導(dǎo)致陰道和宮頸上皮破裂，給病原微生物入侵創(chuàng)造機會。壬苯醇醚-9還能破壞陰道正常菌群，而這些菌群能通過維持陰道的低pH值，防止病原微生物入侵，為陰道提供一種保護機制。壬苯醇醚-9還會部分溶解或除去陰道中所含的保護糖蛋白層等。壬苯醇醚-9的使用說明書中不良反應(yīng)包括：偶見過敏反應(yīng)，可使女性外陰或陰道，甚至男性陰莖發(fā)生較嚴(yán)重的刺激癥狀，如局部瘙癢、疼痛；少數(shù)患者局部有輕度刺激癥狀，陰道分泌物增多。

中國專利申請(02110989.3)公開了一種能快速殺滅艾滋病和性病病毒、精子的殺菌膏及其制備方法。它是以辛苯聚醇、蘆薈、苯扎氯胺等為主要原料，經(jīng)一定工藝精制而成的無色無味、水溶性透明膏狀液體。該發(fā)明能在15分鐘內(nèi)消滅艾滋病病毒，在1分鐘內(nèi)殺滅各類性病病菌，并能在1分鐘內(nèi)殺死人體精子。但該發(fā)明僅僅介紹了處方和制備工藝，未提供應(yīng)用效果的相關(guān)實驗和數(shù)據(jù)。

中國專利申請(200410077725.7)公開了一種消毒劑。該發(fā)明的消毒劑按重量百分比計算，由如下成分組成：聚乙氧烯羧基胍0.1～2.0％，氯化十二烷基二甲基芐基銨0.1～2.0％，溴化十二烷基二甲基芐基銨0.1～2.0％，雙辛基/雙癸基二甲基氯化銨0.1～2.0％，十四/十八烷基二甲基芐基氯化銨0.1～2.0％，2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇0.1～2.0％，水余量。該發(fā)明的殺毒劑為無腐蝕性單成分透明液體，無色無味，無毒無害，滅菌劑量小，滅菌速度快，產(chǎn)品安全環(huán)保。但該發(fā)明并未提及殺精及其避孕的應(yīng)用。

綜上，研制出高效、無毒副作用、安全價廉的新型殺精避孕凝膠劑具有非常重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種殺精避孕凝膠組合物及其制備方法。

本發(fā)明所述的殺精避孕凝膠組合物，按重量百分?jǐn)?shù)計算，由如下成分組成：

二癸基二甲基氯化銨，分子式：C22H48ClN，分子量：362.08，CAS號：7173-51-5，性質(zhì)：無色或淡黃色透明液體。密度0.89～0.927g/cm3。閃點30℃。pH值6.0～9.0(10％質(zhì)量)?；钚晕锖?0％。溶于水，屬陽離子型表面活性劑。在試驗中，規(guī)格100％的二癸基二甲基氯化銨有效成分含量在0.6％以內(nèi)，對人，動物無毒、無刺激性，無致敏性，有一定的殺精作用。

十四烷基二甲基芐基氯化銨，別名：1427，CAS登錄號：[139-08-2]，分子式：C23H42ClN，結(jié)構(gòu)式：[C14H29N(CH3)2-CH2-C6H6]CL，相對分子質(zhì)量：368.1性狀為結(jié)晶，熔點62～63℃，易溶于水和乙醇，不溶于苯和醚等有機溶劑。商品形態(tài)常見50％的水溶液。該產(chǎn)品是常用的一種陽離子型表面活性劑，無色或微黃色膏狀物，在水中溶解產(chǎn)生陽離子活性基團。試驗中，十四烷基二甲基芐基氯化銨50％規(guī)格的水溶液，有效成份含量0.6％以內(nèi)對人、動物無刺激性，無毒性，無過敏性，有一定的殺精作用。

辛苯聚醇，別名：辛烷基酚聚氧乙烯醚；Polyethylene Octylphenol Ether；TX一9，分子式與分子量：(C34H62011)n(647)。在高溫高壓下和氫氧化鈉存在下，環(huán)氧乙烷與對(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚反應(yīng)而制得。本品為澄明、微黃色的粘稠性液體，微臭，味微苦。相對密度[d]25141.065，折光率[α]25D1.4894，閃點149℃。粘度0.24Pa·s，HLB13.5。 可溶于水、乙醇、丙酉同、苯和甲苯，不溶于環(huán)己烷。1％水溶液的表面張力為30dyn/cm2。為非離子表面活性劑，不能與強氧化劑和強還原劑配合。殺精作用與壬苯醇醚同為非離子表面活性劑原理相同，在試驗中，辛苯聚醇有效含量在4％以內(nèi)，對人及動物無毒性、無刺激性、無致敏性，殺精效果更優(yōu)于壬苯醇醚。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，所述殺精避孕凝膠組合物的醫(yī)學(xué)可接受的輔料可以是表面活性劑十六烷基二甲基氧化銨，氫氧化鈉，甲基纖維素，蘆薈，軟化水等。

其中，十六烷基二甲基氧化銨主要作用為表面活性劑，讓二癸基二甲基氯化銨和十四烷基二甲基芐基氯化銨能夠充分的溶解在一起。

本發(fā)明還公開了一種殺精避孕凝膠劑的制備方法，具體操作步驟如下：

(1)將十六烷基二甲基氧化銨和少量軟化水放入在玻璃容具中，充分?jǐn)嚢枞芙猓纬苫旌衔顰。

(2)將二癸基二甲基氯化銨和十四烷基二甲基芐基氯化銨在不斷攪拌下分別融于部分軟化水中，形成混合物B。

(3)將混合物A和混合物B混合在一起，加入少量的軟化水充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，形成混合物C。

(4)將混合物C加辛苯聚醇和蘆薈，并充分?jǐn)嚢柚辆鶆颍纬苫旌衔顳。

(5)將混合物D加氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值在5.2-6.7之間，形成混合物E。

(6)將混合物E加入甲基纖維素并充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹脷⒕茉心z。

實驗證明，殺精凝膠組合物在一定的比例下均能與精子細胞脂蛋白膜相互作用，改變細胞的滲透性，從而殺死精子以達到避孕效果。目前國內(nèi)外使用的殺精劑有的副作用較大。本發(fā)明中我們應(yīng)用藥物組合成分進行體外殺精子實驗，與含量4％壬苯醇醚凝膠比較，從稀釋比例的殺精速度結(jié)果看，殺精 組合物凝膠明顯要比含量4％壬苯醇醚凝膠殺精速度快，且殺精凝膠組合物有效成分含量更多，殺精效果更明顯。

本發(fā)明的殺精避孕凝膠組合物殺精速度快、效率高，使用安全簡便，同時具有潤滑、消炎、殺菌的功效，且無毒副作用。所述避孕凝膠劑的成份可大量生產(chǎn)，價格便宜，易于采購，便于市場推廣，作為陰道用殺精避孕藥具有十分廣闊的應(yīng)用前景，有利于我國計生事業(yè)的發(fā)展。

具體實施方式

實施例1 殺精避孕凝膠組合物

在本發(fā)明的一個實施例中，殺精避孕凝膠組合物的主要成份包括：二癸基二甲基氯化銨，十四烷基二甲基芐基氯化銨，辛苯聚醇，以及醫(yī)學(xué)可接受的輔料。本實施例中共有5種配比組合，每種配比組合的各組成成份、藥物規(guī)格和加入量如下所示：

實施例2 殺精避孕凝膠組合物的制備方法

具體操作步驟如下：

(1)將實施例1中計量好的十六烷基二甲基氧化銨和少量軟化水放入在玻璃容具中，充分?jǐn)嚢枞芙?，形成混合物A。

(2)將實施例1中計量好的二癸基二甲基氯化銨和十四烷基二甲基芐基氯化銨在不斷攪拌下分別融于部分軟化水中，形成混合物B。

(3)將混合物A和混合物B混合在一起，加入少量的軟化水充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，形成混合物C。

(4)將混合物C加實施例1中計量好的辛苯聚醇和蘆薈，并充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，形成混合物D。

(5)將混合物D加氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值在5.2-6.7之間。形成混合物E。

(6)將混合物E加入實施例1中計量好的甲基纖維素并充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹脷⒕茉心z。

實施例3 殺精避孕凝膠組合物的殺精試驗

試驗材料：

三目生物顯微鏡XSP-BM19A(上海光學(xué)儀器廠生產(chǎn))，總放大倍數(shù)40X-1600X，用于觀察精子活動情況。殺精避孕凝膠(由實施例2所得)。壬苯醇醚凝膠，有效成份含量4％(中國藥科大學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)樂樂迷牌)，生產(chǎn)日期：20014年8月12日，有效期至批次：1400812，廠家提供。精液標(biāo)本，實驗用精液標(biāo)本選自25-30歲健康男性32例，禁欲5-7d，手淫方式取精液于干凈滅菌的50ml小燒杯內(nèi)，其精子符合WHO推薦的正常標(biāo)準(zhǔn)(參見：WHO，人類精液及精子-宮頸粘液相互作用實驗室檢驗手冊(M)，第四版，北京：人們衛(wèi)生出版社，2001，51)，選擇18例做實驗。精液量2-3ml，pH 7.0-8.0，液化時間＜30min，精子活動率72-91％，活動力a+b級50％-80％，精子密度＞62×103/ml，畸形精子率＜18％。

試驗方法：

按實施例2制備方法分別得到實施例1中配比一至配比五的5種殺精凝膠組合物。取15只燒杯，分成A、B、C、D、E共5組燒杯，每組3只燒杯，分別將A組3只燒杯中加入上述配比一殺精凝膠組合物5克，B組3只燒杯中分別加入上述配比二殺精凝膠組合物5克，C組3只燒杯中分別加入上述配比三殺精凝膠組合物5克，D組3只燒杯中分別加入上述配比四殺精凝膠組合物5克，E組3只燒杯中分別加入上述配比五殺精凝膠組合物5克。由中國藥科大學(xué)制藥有限公司提供含量4％壬苯醇醚-9凝膠10盒(有效期內(nèi))，規(guī)格一盒一支，每支凈含量5克，取3只燒杯，每只燒杯分別裝入5克壬苯醇醚-9凝膠，每組燒杯分別加入5克、25克、50克軟化水并充分?jǐn)嚢杈鶆蛳♂?，并在每只燒杯上注明稀釋比例?/p>

對殺精凝膠組合物的殺精效果對照。分別做殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組和4％壬苯醇醚-9凝膠分別加入軟化水稀釋(1∶1)，殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組和4％壬苯醇醚-9凝膠加入軟化水稀釋5倍，殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組和4％壬苯醇醚-9凝膠加入軟化水稀釋10倍，共五組實驗，每組3次殺精實驗，分別在下表顯示的時間內(nèi)在顯微鏡下觀察精子存活率(viability)，實驗結(jié)果如下：

試驗結(jié)果分析：

實驗結(jié)果顯示殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組及含量4％壬苯醇醚-9凝膠在1∶1稀釋情況下一分鐘內(nèi)基本可以100％殺滅人體精子，并無太大區(qū)別。當(dāng)殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組及含量4％壬苯醇醚-9凝膠在稀釋5倍時，殺精凝膠組合物只有C、D、E組能在1分鐘內(nèi)全部殺死人體精子。含量4％壬苯醇醚-9凝膠稀釋5倍時一分鐘只能殺死精子97.30％±0.51％。殺精凝膠組合物A、B、C、D、E組及含量4％壬苯醇醚-9凝膠在稀釋10倍時，殺精凝膠組合物C、D、E組能在一分鐘內(nèi)全部殺死人體精子，4％壬苯醇醚-9凝膠在一分鐘內(nèi)只能殺死人體精子73.20％±4.57％。

實驗結(jié)論：

殺精凝膠組合物與含量4％壬苯醇醚-9凝膠比較，從稀釋比例的殺精速度結(jié)果看，殺精凝膠組合物C、D和E組明顯要比含量4％壬苯醇醚-9凝膠殺精速度快。即在5g的相同用量下，殺精凝膠組合物配比三、四和五組的有效成分含量比4％壬苯醇醚-9凝膠少，殺精效果卻更明顯。其中，殺精凝膠組合物配比三的有效成分含量最低，殺精效果好，為最佳配比比例。

實施例4 配比三殺精凝膠組合物陰道粘膜刺激試驗

通過試驗檢測配比三殺精凝膠組合物對試驗動物陰道粘膜的刺激作用和強度。

試驗材料：

取足夠量的受試物配比三殺精凝膠組合物，按1g/10ml的比例加入滅菌生理鹽水，密封于萃取容器中攪拌后置于37℃±1℃下放置24h，冷卻到室溫，攪拌后取樣液備檢。試驗動物，清潔級Wistnr大鼠18只，雌性，體重232-260g。由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供。動物合格證號為SXCK14-00-9673。試驗動物飼養(yǎng)環(huán)境：室溫為21-23℃，相對濕度為48-49％，群籠飼養(yǎng)，6只/籠。動物實驗室合格證號為SYXK(京)2014-3012。

試驗方法：

以試驗動物檢疫4天后，選用18只健康大鼠，隨機分為3組，每組各6 只，分別為空白對照、賦形劑對照、受試物組。空白對照組不處理：賦形劑對照組用適當(dāng)大小的滅菌棉條浸以滅菌生理鹽水，受試物組浸以受試物，分別置于動物陰道內(nèi)，以陰道粘膜接觸4小時，24小時后處死動物，取出局部陰道組織，觀察病變情況。

陰道粘膜刺激試驗結(jié)果如下表所示：

試驗結(jié)果表明：配比三殺精凝膠組合物對陰道粘膜刺激性本試驗條件下為無刺激性。

實施例5 配比三殺精凝膠組合物的皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗

通過試驗檢測受試物對試驗動物皮膚的致敏作用和強度。

試驗材料：取一塊斑大小的受試物配比三殺精凝膠組合物，用滅菌生理鹽水充分濕潤。試驗動物，壹級白化豚鼠32只，雌雄各半，體重230-277g。由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供。動物合格證號為京動許字(2014)第014號總080號。試驗動物飼養(yǎng)環(huán)境室溫為21-24℃，相對濕度為49-59％。動物實驗室合格證號為京動許字(2014)第007號。

試驗方法：致敏接觸，試驗前24h用解剖剪將動物背部左側(cè)去毛3cm×3cm。取一塊斑大小的受試物，用滅菌生理鹽水濕潤后貼在皮膚上，再用斑貼紙覆蓋，用無刺激性膠布固定6h。第7d和第14d以同樣的方法重復(fù)一次。激發(fā)接觸，末次致敏后第14d，取一塊斑貼大小受試物，用滅菌生理鹽水濕潤后貼在皮膚右側(cè)去毛區(qū)，覆蓋方法同上持續(xù)6h，去掉斑貼物后24h和48h觀察皮膚反應(yīng)。陰性對照組僅給予激發(fā)接觸。

試驗結(jié)果：每只動物進行皮膚反應(yīng)強度評分，將出現(xiàn)皮膚反應(yīng)(評分≥1)的動物數(shù)除以動物總數(shù)，求出動物致敏率為0％。

試驗結(jié)果表明：配比三殺精凝膠組合物對皮膚致敏作用強度在本試驗條件下致敏強度為輕度。