本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種祛斑組合物及其制劑和制法。

背景技術(shù)：

在大部分國(guó)人的審美觀中，膚色白皙是美的標(biāo)準(zhǔn)，然而在日常生活中，我們的皮膚卻由于受到各種因素的影響，產(chǎn)生色素沉積從而在皮膚表層顯現(xiàn)出來(lái)，形成色斑。由于形成原因及自身皮膚性質(zhì)的不同，色斑分為很多種，常見(jiàn)的有黃褐斑、黑斑、妊娠斑、咖啡斑、曬斑或血素斑等。目前美白祛斑的產(chǎn)品很多，但是大部分產(chǎn)品是采用激素類(lèi)藥物和化學(xué)合成藥物制成，有些產(chǎn)品甚至含有對(duì)人體有害的重金屬成分，長(zhǎng)期使用會(huì)使皮膚受到不同程度的刺激和損傷，導(dǎo)致皮膚老化和皺紋的產(chǎn)生。有些產(chǎn)品則在使用效果上只起到遮蓋作用，無(wú)消除色斑效果，長(zhǎng)期使用會(huì)另皮膚干枯粗糙，毛孔粗大。有些快速物理祛斑方法，例如祛斑水、激光祛斑等，風(fēng)險(xiǎn)較大，甚至有毀容的可能性，而且極易反彈。

中醫(yī)理論認(rèn)為，色斑的發(fā)生，肝郁、脾濕、腎虧是因，氣血瘀阻、肌膚失養(yǎng)是果。色斑與內(nèi)分泌失調(diào)、氣血不足、中交凝結(jié)、腎虛脾虛有著密切的關(guān)系。主要表現(xiàn)為：一是人體內(nèi)部機(jī)能衰退、內(nèi)分泌失調(diào)，招致體內(nèi)“氣血淤阻”，導(dǎo)致黑色素堆積，形成色斑；二是氣血不足，長(zhǎng)時(shí)間熬夜、過(guò)多的消耗了身體的氣血、而易于長(zhǎng)斑；三是脾虛，脾主肌肉、脾虛則會(huì)出現(xiàn)皮膚松弛、暗黃、長(zhǎng)斑，四是 腎虛，腎虛易導(dǎo)致卵巢的早衰，從而直接導(dǎo)致斑點(diǎn)和婦科疾病的產(chǎn)生。成功祛斑必需內(nèi)調(diào)外養(yǎng)，且要注重個(gè)人安全，不能對(duì)人體造成任何傷害。中醫(yī)藥物祛斑就是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用中藥調(diào)理臟腑、平衡陰陽(yáng)，以達(dá)到祛斑目的的治療方法。

目前，越來(lái)越多的人采用中藥治療色斑，采用的中藥種類(lèi)和制備方法都不相同。例如公開(kāi)號(hào)為CN1943551的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種治療和預(yù)防黃褐斑的外用藥物及祛斑增白美容組合物。該組合物以血竭、三七、川芎、杏仁、桃仁、薏苡仁、當(dāng)歸、川芎、牽牛子、白芷、白附子、絲瓜絡(luò)、白僵蠶、白蘞、黃芩、珍珠粉制備而成，適用于氣血瘀滯、肌膚失養(yǎng)所致的黃褐斑。公開(kāi)號(hào)為CN101342318的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)涉及一種養(yǎng)血調(diào)經(jīng)祛斑的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物由如下重量的原料藥制成：黃芪、菟絲子、墨旱蓮、女貞子、當(dāng)歸、白芍、何首烏、地黃、熟地黃、桃仁、柴胡、阿膠、手參、紅花和淀粉。上述發(fā)明中使用的藥材種類(lèi)繁多，制備步驟復(fù)雜。公開(kāi)號(hào)為CN102648955的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種美白祛斑養(yǎng)顏方，由白芍、柏樹(shù)、阿膠、白茯苓、核桃仁、蜂蜜等原料制備而成，使用不氣血虛汗導(dǎo)致的皮膚粗糙、萎黃及黃褐斑等癥狀；發(fā)明專(zhuān)利CN101485786公開(kāi)了一種美白祛斑組合物，由代代花、白芷、茯苓、枸杞和桃仁按照一定比例制備而成，主要用于治療黃褐斑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的特征在于提供一種祛斑組合物,以及其制劑和制備該組合物的方法。按照科學(xué)的配伍，利用多種中草藥的活性成分相互協(xié)同作用，使本發(fā)明所提供的組合物對(duì)黃褐斑、黑斑、曬斑、血素斑和咖啡斑等各種斑均有較好療效，且對(duì)人體無(wú)任何毒副作用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

一種祛斑組合物，主要由下列重量份的原料經(jīng)加工制備而成：

本發(fā)明有益效果：發(fā)明采用多種純天然藥材進(jìn)行精心研制而成，藥食同源，安全綠色，對(duì)身體無(wú)毒副作用；各組分相互協(xié)同，活血化瘀、疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎，從根源上解決色斑問(wèn)題，不復(fù)發(fā)；同時(shí)調(diào)節(jié)身體新陳代謝，起到排毒養(yǎng)顏的功效，對(duì)黃褐斑、黑斑、曬斑、血素斑和咖啡斑等各種斑均有意想不到的較好療效。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明所述的祛斑組合物對(duì)酪氨酸酶具有顯著的抑制作用的同時(shí)又能阻斷自由基對(duì)皮膚組織造成的損傷，應(yīng)用于外用藥上，可發(fā)揮消除色斑，減輕和抑制皮膚色素沉積等作用。

優(yōu)選，制備所述組合物所用原料的重量份數(shù)為：

為了增強(qiáng)生物利用度及提高使用方便性，本發(fā)明將所述祛斑組合物與藥學(xué)上可接受的輔料按照1:1-3的重量份數(shù)比制成膏劑，所述輔料主要為蜂蜜。

所述膏劑利用蜂蜜自身抗氧化性及粘性，制成浸膏，不添加其他輔料，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害。

進(jìn)一步本發(fā)明提供了所述祛斑膏劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

1)稱(chēng)取處方量的山楂、葛根、陳皮、枳椇子和代代花，洗凈晾干，研磨成粗粉后加入原料總重量4-6倍的乙醇浸泡3-5h,然后回流2-3h,過(guò)濾收集提取液；向殘?jiān)屑尤朐峡傊亓?-6倍的去離子水，大火煎熬2-4h，過(guò)濾收集煎液，將第一次的提取液和第二次的煎液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08，得到濃縮液備用；

2)稱(chēng)取處方量的黑桑葚洗凈涼干，用破碎機(jī)將果實(shí)破碎收集渣汁備用；

3)稱(chēng)取處方量的桃仁和茯苓，研磨成細(xì)粉備用；

4)稱(chēng)取處方量蜂蜜置于鍋中，小火慢熬，熬制鍋內(nèi)泡沫顏色介于黃色與紅色之間的顏色時(shí)，加入阿膠、步驟1)所得的濃縮液、黑桑葚渣汁和步驟3)制得的細(xì)粉，小火熬制的同時(shí)攪拌均勻，晾涼后制成膏劑。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述膏劑的輔料還包括如下重量份數(shù)的成分：液體石蠟65-75、抗氧劑0.03-0.1、乳化劑12-20和吸收促進(jìn)劑0.08-0.2。

優(yōu)選，所述抗氧劑是質(zhì)量比為3:1的丁基羥基茴香醚和麥芽糖的混合物；所述乳化劑是質(zhì)量比為4:1的單硬脂酸甘油酯和失水山梨醇單油酸酯的混合物；所述吸收促進(jìn)劑是質(zhì)量比為1:1的山奈酚-3-葡萄糖苷和吐溫65的混合物。

將所述祛斑組合物與上述輔料制成的膏劑，延長(zhǎng)使用時(shí)間，攜帶及使用更加便利；同時(shí)，所述吸收促進(jìn)劑能夠促進(jìn)皮膚對(duì)有效成分的吸收，大大提高組合物的生物利用度；與內(nèi)服膏劑協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。

另外，本發(fā)明還提供所述組合物及其制劑的用途，其用于制備治 療黃褐斑、黑斑、曬斑、血素斑、咖啡斑的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的祛斑組合物采用多種純天然藥材進(jìn)行精心研制而成，藥食同源，安全綠色，對(duì)身體無(wú)毒副作用；各組分相互協(xié)同，活血化瘀、疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎，從根源上解決色斑問(wèn)題，不復(fù)發(fā)；同時(shí)調(diào)節(jié)身體新陳代謝，起到排毒養(yǎng)顏的功效，對(duì)黃褐斑、黑斑、曬斑、血素斑和咖啡斑等各種斑均有意想不到的較好療效。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明所述的祛斑組合物對(duì)酪氨酸酶具有顯著的抑制作用的同時(shí)又能阻斷自由基對(duì)皮膚組織造成的損傷。利用蜂蜜自身抗氧化性及粘性，將所述祛斑組合物制成內(nèi)服浸膏，不添加其他輔料，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害；將所述祛斑組合物與其他輔料制成外敷膏劑，與內(nèi)服膏劑協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)使用時(shí)間，攜帶更加方便；同時(shí)，所述吸收促進(jìn)劑能夠促進(jìn)皮膚對(duì)有效成分的吸收，大大提高組合物的生物利用度。

本發(fā)明藥物組方參考了多種醫(yī)學(xué)藥典，同時(shí)輔以多年臨床應(yīng)用的優(yōu)化，克服了禁忌組合的問(wèn)題，具體選用草藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)為：

黑桑椹：性微寒，入心、肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝益腎、滋陰養(yǎng)血之功效，且富含花青素，具有很強(qiáng)的抗氧化能力，能提高人體免疫能力、抗疲勞、抗衰老。

蜂蜜：味甘，性平；歸肺、脾、大腸經(jīng)；補(bǔ)中、潤(rùn)燥、止痛、解毒。

代代花：性微寒，味苦、酸，歸脾、胃經(jīng)；行氣寬中，消食，化痰、疏肝、和胃、理氣。

茯苓：味甘，性淡、平；歸心、肺、胃、腎經(jīng)；具有敗毒抗癌、利水滲濕、健脾和胃、保肝護(hù)肝作用、改善血液循環(huán)等功效。

桃仁：味苦、甘，性平；入心、肝、大腸經(jīng)；具有破血行瘀，潤(rùn)燥滑腸的功效，主要用于治療經(jīng)閉、癥瘕、熱病蓄血、風(fēng)痹、瘧疾、跌打損傷、淤血腫痛、血燥便秘等癥。

阿膠：一種傳統(tǒng)的補(bǔ)血用藥，具有補(bǔ)血、止血、滋陰、潤(rùn)燥、養(yǎng)血、安胎、改善睡眠、健腦益智、延緩衰老的功效。

枳椇子：鼠李科植物枳椇的帶有肉質(zhì)果柄的果實(shí)或種子，性甘，味酸、平，入手太陰經(jīng)；具有疏肝理氣、補(bǔ)中益氣、止渴除煩、潤(rùn)五臟、利大小便等功效。

山楂：味酸，性溫，氣血并走；化瘀而不傷新血，行滯氣而不傷正氣，應(yīng)用于肉食積滯證，瀉痢腹痛、疝氣痛、瘀滯腹痛胸痛、惡露不盡、痛經(jīng)、吐血、便血等?，F(xiàn)代單用本品制劑治療心血管疾病、細(xì)菌性痢疾等均有較好療效。

陳皮：性溫，味辛、苦，入脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)；具有理氣健脾、調(diào)中、燥濕、化痰的功效。味辛善散，故能開(kāi)氣；胃苦開(kāi)泄，故能行痰；其氣溫平，善于通達(dá)，故能止嘔、止咳，健脾和胃者。

葛根：性涼，味甘、辛；具清熱、降火、排毒諸功效；葛根中的異黃酮類(lèi)化合物葛根素對(duì)高血壓、高血脂、高血糖和心腦血管疾病有一定療效。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

一種祛斑組合物，該組合物由下列重量份數(shù)的原料經(jīng)加工制備而成：

實(shí)施例2

一種祛斑組合物，該組合物由下列重量份數(shù)的原料經(jīng)加工制備而成：

實(shí)施例3

一種祛斑組合物，該組合物由下列重量份數(shù)的原料經(jīng)加工制備而成：

制備方法：

1)稱(chēng)取處方量的山楂、葛根、陳皮、枳椇子和代代花，洗凈晾干，研磨成粗粉后加入原料總重量4倍的乙醇浸泡5h,然后回流3h,過(guò)濾收集提取液；向殘?jiān)屑尤朐峡傊亓?倍的去離子水，大火煎熬2h，過(guò)濾收集煎液，將第一次的提取液和第二次的煎液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08，得到濃縮液后噴霧干燥，得到細(xì)粉備用；

2)稱(chēng)取處方量的黑桑葚洗凈涼干，用破碎機(jī)將果實(shí)破碎收集渣汁備用；

3)稱(chēng)取處方量的桃仁、阿膠和茯苓，研磨成細(xì)粉備用；

4)將步驟1)的到的細(xì)粉、步驟2)得到的渣汁和步驟3)得到的細(xì)粉混合均勻，得到所述祛斑組合物。

實(shí)施例4膏劑

一種祛斑膏劑，由下列重量份的原料經(jīng)加工制備而成：

制備方法：

1)稱(chēng)取處方量的山楂、葛根、陳皮、枳椇子和代代花，洗凈晾干，研磨成粗粉后加入原料總重量6倍的乙醇浸泡3h,然后回流2h,過(guò)濾收集提取液；向殘?jiān)屑尤朐峡傊亓?倍的去離子水，大火煎熬4h，過(guò)濾收集煎液，將第一次的提取液和第二次的煎液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08，得到濃縮液備用；

2)稱(chēng)取處方量的黑桑葚洗凈涼干，用破碎機(jī)將果實(shí)破碎收集渣汁備用；

3)稱(chēng)取處方量的桃仁和茯苓，研磨成細(xì)粉備用；

4)稱(chēng)取處方量蜂蜜置于鍋中，小火慢熬，熬制鍋內(nèi)泡沫顏色介于黃色與紅色之間的顏色時(shí)，加入阿膠、步驟1)所得的濃縮液、黑桑葚渣汁和步驟3)制得的細(xì)粉，小火熬制的同時(shí)攪拌均勻，晾涼后制成膏劑。

實(shí)施例5膏劑

一種祛斑膏劑，由下列重量份的原料經(jīng)加工制備而成：

制備方法：

1)稱(chēng)取處方量的山楂、葛根、陳皮、枳椇子和代代花，洗凈晾干，研磨成粗粉后加入原料總重量5倍的乙醇浸泡4h,然后回流2.5h,過(guò)濾收集提取液；向殘?jiān)屑尤朐峡傊亓?倍的去離子水，大火煎熬3h，過(guò)濾收集煎液，將第一次的提取液和第二次的煎液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08，得到濃縮液備用；

2)稱(chēng)取處方量的黑桑葚洗凈涼干，用破碎機(jī)將果實(shí)破碎收集渣汁備用；

3)稱(chēng)取處方量的桃仁和茯苓，研磨成細(xì)粉備用；

4)稱(chēng)取處方量蜂蜜置于鍋中，小火慢熬，熬制鍋內(nèi)泡沫顏色介于黃色與紅色之間的顏色時(shí)，加入阿膠、步驟1)所得的濃縮液、黑桑葚渣汁和步驟3)制得的細(xì)粉，小火熬制的同時(shí)攪拌均勻，晾涼后制成膏劑。

實(shí)施例6膏劑

制備方法：

1)將丁基羥基茴香醚、麥芽糖、山奈酚-3-葡萄糖苷和丙二醇充分混合，溶解于70℃的蒸餾水中；

2)將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯和失水山梨醇單油酸酯混合，加熱至70℃后，加入到步驟1)所制備的混合物中，攪拌至混合均勻，放涼制成基質(zhì)備用；

2)取處方量實(shí)施例8所制備的組合物與三分之一步驟2)制成的基質(zhì)研勻成糊狀，然后再與剩余基質(zhì)混合均勻得到膏劑。

實(shí)施例7膏劑

制備方法：按實(shí)施例6所述方法制備。

實(shí)施例8膏劑

制備方法：按實(shí)施例6所述方法制備。

實(shí)施例9膏劑

制備方法：按實(shí)施例6所述方法制備。

試驗(yàn)1對(duì)酪氨酸酶活性抑制作用的實(shí)驗(yàn)

1試驗(yàn)材料

1.1儀器與試劑：

AE-240電子分析天平(梅特勒-托利儀器有限公司)

UV-2401型分光光度計(jì)(日本島津)

酪氨酸酶(Sigma產(chǎn)品)和L-酪氨酸購(gòu)自北京中生瑞泰科技有限公司；磷酸二氫鈉(分析純)購(gòu)自北京恒通化工有限公司。

1.2試驗(yàn)樣品：本發(fā)明實(shí)施例3所制得的祛斑組合物。

1.3陽(yáng)性對(duì)照藥物：公開(kāi)號(hào)為CN102648955的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的美白祛斑養(yǎng)顏組合物。

1.4 L-酪氨酸溶液(7.5mmol/L)的配制：

取0.272gL-酪氨酸，加入兩滴濃鹽酸，加去離子水50mL，微加熱完全溶解后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7左右，加入去離子水定容至200mL。

1.5待測(cè)液的配制：

精確稱(chēng)取試驗(yàn)(或?qū)φ战M)樣品0.1g，加入20mL去離子水，分別加熱至完全溶解，晾涼得到5mg/mL的待測(cè)液.

2酪氨酸酶活性抑制測(cè)定

總體反應(yīng)體系為5mL，具體設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)時(shí)，向試管中依次加入磷酸鹽緩沖溶液，待測(cè)液(包括陽(yáng)性對(duì)照組液)，酶液，25℃孵育10min。然后加入底物L(fēng)-酪氨酸，立即開(kāi)始計(jì)時(shí)。預(yù)測(cè)反應(yīng)20min時(shí)475nm波長(zhǎng)下的吸光值。測(cè)定時(shí)，用下列公式計(jì)算待測(cè)液(包括陽(yáng)性對(duì)照液)對(duì)酪氨酸酶的抑制率：

抑制率＝[(A-B)/A]×100％

其中“A”為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的吸光值，“B”為待測(cè)液(或陽(yáng)性對(duì)照組液)的吸光值。

表1 5mL試驗(yàn)體系設(shè)計(jì)

表2酪氨酸酶活性抑制測(cè)定結(jié)果

結(jié)論：由上述試驗(yàn)可知，本發(fā)明所提供的祛斑組合物對(duì)酪氨酸酶具有明顯的抑制作用，能有效減少黑色素的產(chǎn)生與沉積，其對(duì)酪氨酸酶的抑制率是對(duì)照組合物的2倍，高達(dá)88.69％。

試驗(yàn)2 DPPH自由基(二苯代苦味臍基自由基)清除試驗(yàn)

1試驗(yàn)材料

1.1儀器與試劑：

AE-240電子分析天平(梅特勒-托利儀器有限公司)

UV-2401型分光光度計(jì)(日本島津)

自由基(DPPH·)購(gòu)自北京中生瑞泰科技有限公司；乙醇(分析純)購(gòu)自北京恒通化工有限公司。

1.2試驗(yàn)樣品：本發(fā)明實(shí)施例3所制得的祛斑組合物。

1.3陽(yáng)性對(duì)照藥物：公開(kāi)號(hào)為CN102648955的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的美白祛斑養(yǎng)顏組合物。

1.4待測(cè)液的配制：

精確稱(chēng)取試驗(yàn)(或?qū)φ战M)樣品，配置成濃度為10mg/mL的乙醇溶液，備用；

2 DPPH·清除率的測(cè)定

取0.1mL樣品的乙醇溶液，用0.1mol/L的DPPH·乙醇溶液定容至4mL。立即混勻后室溫避光放置30min，在一定時(shí)間間隔內(nèi)測(cè)定在517nm處的吸光度A，直到讀數(shù)穩(wěn)定，并以下式計(jì)算清除率：

自由基清除率＝(1-A₁/A₀)×100％

其中，A₁為抗氧化性物質(zhì)與DPPH·反應(yīng)后的吸光度；A₀為加入乙醇為對(duì)照的DPPH·避光放置30min后的吸光度。

以清除DPPH自由基50％的活性物濃度(EC₅₀)來(lái)表征自由基清除劑的功效；清除DPPH自由基活性檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3清除DPPH自由基活性檢測(cè)結(jié)果

3.結(jié)論

本試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表明本發(fā)明所述的祛斑組合物具有較強(qiáng)的DPPH自由基清除能力，其活性?xún)?yōu)于對(duì)照試驗(yàn)所提供的組合物。

試驗(yàn)3體外透皮吸收試驗(yàn)

1試驗(yàn)材料

1.1試驗(yàn)動(dòng)物：昆明小鼠，雄性，18-20g,北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。

1.2試驗(yàn)組藥物：1％(質(zhì)量份)質(zhì)量比為1:1的山奈酚-3-葡萄糖苷和丙二醇的混合物的水溶液。

1.3陽(yáng)性對(duì)組照藥物：對(duì)照組1：1％(質(zhì)量份)質(zhì)量比為1:1的氮酮和薄荷醇的混合物的水溶液；對(duì)照組2：1％(質(zhì)量份)月桂醇硫酸鈉水溶液；對(duì)照組3：1％(質(zhì)量份)甲基吡咯烷酮水溶液；對(duì)照組4：1％(質(zhì)量份)丙二醇水溶液；對(duì)照組5：1％(質(zhì)量份)水楊酸水溶液。

2試驗(yàn)方法

將小鼠乙醚麻醉，固定，用脫毛劑脫去腹部皮膚的毛。然后用生理鹽水擦拭干凈，處死后迅速剝?nèi)「共科つw(2cm×1cm)，去除皮下組織及脂肪，用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈后檢查皮膚是否有破損，無(wú)破損則置生理鹽水中，4℃保存?zhèn)溆?1d內(nèi)用完)。

首先，將摘出的皮膚(無(wú)毛小鼠)安裝于保溫在37℃的立式擴(kuò)散池中，向接受相內(nèi)填充7mL磷酸緩沖生理鹽水(PBS，pH7.5)。放置1小時(shí)后，角質(zhì)側(cè)添加試樣溶液1000μL。從試驗(yàn)開(kāi)始至8小時(shí)為止是每小時(shí)采集接受相的PBS，從那之后至24小時(shí)為止是每2小時(shí)采集接受相的PBS，采集后，補(bǔ)充等量的PBS到接受相中。用HPLC法測(cè)定所采集 的接受相PBS中的藥物濃度，將其對(duì)透過(guò)時(shí)間繪圖，算出貼附面積每1cm²的24小時(shí)累積藥物透過(guò)量(μg/cm²)另外，由透過(guò)速度為恒定狀態(tài)時(shí)的透過(guò)曲線的斜率算出皮膚透過(guò)速度(μg/hr/cm²)。

藥物的透過(guò)促進(jìn)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，藥物使用本發(fā)明所述的祛斑組合物，以“桃仁”中“苦杏仁苷”作為檢測(cè)成分；最大皮膚透過(guò)速度以及24小時(shí)累積藥物透過(guò)量見(jiàn)表4。

表4體外透皮試驗(yàn)結(jié)果

3.結(jié)論

由試驗(yàn)組和對(duì)照組的對(duì)比可知，通過(guò)本發(fā)明的將山奈酚-3-葡萄糖苷和丙二醇的混合物，對(duì)本發(fā)明所述祛斑組合物的皮膚滲透性均高于常用吸收促進(jìn)劑，能有效提高組合物的生物利用度，增強(qiáng)療效。

臨床試驗(yàn)

1.試驗(yàn)病例

試用者為女性共145例，均在年齡18-60歲之間，皮膚肉眼觀察可見(jiàn)色斑，無(wú)任何痛癢等癥狀。均經(jīng)確診黃褐斑35例，血素斑25例，黑斑28例，曬斑30例，咖啡斑27例。

2.觀察方法

1、色斑面積大小的變化：用標(biāo)尺測(cè)量同一色褐斑受試前后的長(zhǎng)度和寬度，計(jì)算色斑面積；

2、色斑顏色深淺的變化：按照中國(guó)科學(xué)院地理研究所設(shè)計(jì)研制，測(cè)繪出版社1992年出版的《實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)色卡》(第一版)中的棕色(Y+M+BK即黃+品紅+黑的疊色)色卡為色斑顏色深淺的判斷標(biāo)準(zhǔn)：I度(15、20、5)，II度(30、40、10)，III度(40、60、15)。

3.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：治療后色斑全部消失，不產(chǎn)生新色斑；

顯效：色斑顏色明顯變淺，面積減少＞1/3，不產(chǎn)生新色斑；

有效：色斑顏色變淺，面積減少≤1/3，不產(chǎn)生新色斑；

無(wú)效：色斑顏色及面積無(wú)明顯變化。

4.分組及給藥

將35例黃褐斑患者隨機(jī)分成治療組18例，對(duì)照組17例；將25例血素斑患者隨機(jī)分成治療組13例，對(duì)照組12例；將28例黑斑患者隨機(jī)分成治療組15例，對(duì)照組13例；將30例曬斑患者隨機(jī)分成治療組15例，對(duì)照組15例；將27例咖啡斑患者隨機(jī)分成治療組14例，對(duì)照組13例；以上治療組均給予本發(fā)明所述祛斑組合物制成的膏劑，對(duì)照組給予CN1491699中公開(kāi)的藥物配方，每天口服3次，每次3-5g(生藥)，連續(xù)服用60天。

5.結(jié)果

治療組和對(duì)照組的患者均給藥60天，兩組對(duì)黃褐斑、血素斑、黑斑、曬斑和咖啡斑的治療效果比較分別見(jiàn)表5-9。

表5治療組和對(duì)照組對(duì)黃褐斑治療效果比較

表6治療組和對(duì)照組對(duì)血素斑治療效果比較

表7治療組和對(duì)照組對(duì)黑斑治療效果比較

表8治療組和對(duì)照組對(duì)曬斑治療效果比較

表9治療組和對(duì)照組對(duì)咖啡斑治療效果比較

治療組與對(duì)照組相比較均具有顯著性差異(Pa<0.01)；

6.結(jié)論

由上述臨床試可知，對(duì)照組提供的組合物僅對(duì)黃褐斑治療效果較佳。本發(fā)明所述的祛斑組合物對(duì)黃褐斑、血素斑、黑斑、曬斑和咖啡斑均有較好的療效，有效率均在92％以上，痊愈率高達(dá)80％，且從根源去除色斑，不復(fù)發(fā)，是一種非常高效的祛斑組合物。

典型病例

張女士，20歲，臉上有咖啡斑，用過(guò)很多祛斑產(chǎn)品不見(jiàn)效果，服用本發(fā)明所述的祛斑組合物7天，面斑變淡，又用20天面斑消失，皮膚水潤(rùn)有光澤。

周女士，35歲，由于工作原因，長(zhǎng)期戶(hù)外日曬，導(dǎo)致面部很多曬斑，用過(guò)很多祛斑類(lèi)的美白產(chǎn)品，效果甚微，內(nèi)外兼用本發(fā)明所述的祛斑組合物10天后面斑變淡，繼續(xù)使用30天，曬斑消失，同時(shí)皮膚變白皙、細(xì)膩光滑。

吳女士，42歲，由于生育后保養(yǎng)不周全，面部出現(xiàn)片狀黃褐斑10年，內(nèi)外兼用本發(fā)明所述的祛斑組合物8天后色斑變淡，繼續(xù)使用30天，黃褐斑消失。

李女士，37歲，經(jīng)常熬夜，面部出現(xiàn)黑斑，同時(shí)患有卵巢疾病，服用本發(fā)明所述的祛斑組合物14天后，面部黑斑變淡變小，繼續(xù)服用60天，黑斑消失，并且卵巢疾病也得到了有效的改善。

秦女士，29歲，青春期面部痤瘡較多，發(fā)炎后留下色素沉淀，導(dǎo)致血素斑，使用多種祛斑產(chǎn)品均無(wú)效，嚴(yán)重困擾其生活。外用兼內(nèi)服本發(fā)明所述的祛斑膏10天后，色斑變淡，繼續(xù)使用40天，血素斑消失，面部皮膚光滑白皙。