本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域：
，具體涉及一種17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮(Ⅰ)，簡稱D4A，是前列腺癌治療藥物阿比特龍的代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)D4A，不僅可以抑制CYP17A1酶的活性，對酶3βHSD、SRD5A也有抑制作用。與阿比特龍相比，D4A對酶3βHSD的抑制作用是阿比特龍的10倍，還可以同時抑制人體內(nèi)3βHSD的2種同工酶，3βHSD1和3βHSD2。此外，D4A對CYP17A1的抑制作用與阿比特龍相似，在1nMD4A和1nM阿比特龍的作用下，孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為脫氫異維酮的比例分別是4.2％和2.6％。值得注意的是，10μM的D4A幾乎完全抑制了酶SRD5A的活性，然而即使100μM阿比特龍對酶SRD5A也無抑制作用。除了對雄性激素的合成酶具有抑制作用外，D4A對雄激素受體也表現(xiàn)出較高的親和力。D4A對變異型(IC50＝5.3nM)和野生型(IC50＝7.9nM)雄激素受體的抑制作用遠高于阿比特龍(IC50＝418nM，和>500nM)，稍高于目前最有效的非甾體類雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺(IC50＝24nM，和23nM)。研究者在異種移植腫瘤VCaP和LNCaP細胞系中，測試了D4A的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示，D4A的抗腫瘤活性強于阿比特龍。綜合上述抗癌性質(zhì)，D4A可以更有效的用于治療人前列腺癌，以及乳腺癌、卵巢癌等其它泌尿生殖系統(tǒng)癌癥，或其它與雄激素相關的疾病。但是，除了化合物的效能外，口服生物利用度也是開發(fā)分子治療劑時需要考慮的重要因素。經(jīng)發(fā)明人初步研究顯示，D4A的游離堿具有較差的水溶性(水中的溶解度為2μg/ml)，同時在動物體內(nèi)，具有較低的生物利用度。自乳化制劑是由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的液體或固體制劑，在人體胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度(通常為體溫37℃)下，經(jīng)過溫和攪拌，自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細小油滴的比表面積的增大而顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，從而大大增加藥物的生物利用度，同時形成的乳劑還可減少藥物對胃腸道的刺激。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種溶出度改善，且不易析晶的自乳化制劑配方，其制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的其它背景見文獻“conversionofabirateronetoD4Adrivesanti-tumouractivityinprostatecancer”，“pharmacologyofnovelsteroidalinhibitiorsofcytochromeP45017α(17α-Hydroxylase/C17-20Lyase)”等。本文提到的所有文獻都通過參考完整地結(jié)合于此。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好，溶出度改善的含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制劑的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：本發(fā)明的自乳化制劑，包括：1)17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮；2)油相；3)表面活性劑；4)助表面活性劑。在一實施例中，油相選自天然植物油、經(jīng)過改造的植物油或中長鏈脂肪酸甘油酯類中的一種或多種；優(yōu)選自大豆油、花生油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、油酸聚乙二醇甘油酯、中碳鏈三甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯中的一種或多種；更優(yōu)選自蓖麻油或油酸聚乙二醇甘油酯中的一種或兩種。在一實施例中，表面活性劑選自聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、水溶性天然維生素E中的一種或多種；優(yōu)選自聚氧乙烯蓖麻油、水溶性天然維生素E或辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯中的一種或多種。在一實施例中，助表面活性劑選自中、短鏈醇、醚中的一種或多種；優(yōu)選自乙醇或丙二醇中的一種或兩種。在一實施例中，本發(fā)明的自乳化制劑，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的質(zhì)量百分比選自1～10％，油相的質(zhì)量百分比選自10～60％，表面活性劑的質(zhì)量百分比選自15～60％，助表面活性劑的質(zhì)量百分比選自0～20％。在一優(yōu)選實施例中，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的質(zhì)量百分比選自3～6％，油相的質(zhì)量百分比選自28～60％，表面活性劑的質(zhì)量百分比選自15～57％，助表面活性劑的質(zhì)量百分比選自9～20％。在一更優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的自乳化制劑，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的質(zhì)量百分比選自3％、4％、5％、6％，油相的質(zhì)量百分比選自28％、29％、30％、31％、60％，表面活性劑的質(zhì)量百分比選自15％、55％、57％、58％，助表面活性劑的質(zhì)量百分比選自9％、10％、20％。本發(fā)明的自乳化制劑可以直接灌裝成軟膠囊或硬膠囊，也可以加入吸收劑，包括微晶纖維素、乳糖、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、硅橡膠、明膠、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、微粉硅膠、甘露醇、二氯甲烷及氣相二氧化硅中的一種或多種，制成固體自乳化片劑、微丸、散劑、顆粒劑等。所制得的自乳化制劑在胃腸道或在環(huán)境溫度及輕微攪拌的情況下能自發(fā)形成乳劑。本發(fā)明自乳化制劑的制備方法：將處方量的油相，表面活性劑和助表面活性劑混合，室溫攪拌均勻，再加入處方量的17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮，攪拌使藥物溶解即得。可以進一步將其灌裝入軟或硬膠囊中，也可以加入吸收劑制成固體自乳化片劑、微丸、散劑、顆粒劑等。本發(fā)明的自乳化制劑，優(yōu)選的是硬膠囊制劑，主要成分是明膠。本發(fā)明的含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制劑中活性成分可包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的晶體或無定型、鹽、無水合物或水合物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物，所有形式都可以用于本發(fā)明制劑。附圖說明圖1自乳化制劑和非自乳化制劑(膠囊制劑)的溶出曲線具體實施方式結(jié)合附圖和具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例應理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。實施例1自乳化制劑的制備處方1表1成分D4A蓖麻油油酸聚乙二醇甘油酯水溶性天然維生素E丙二醇乙二醇百分比(w/w)5％35％25％15％10％10％制備方法：按處方量稱取各輔料成分，混合，室溫攪拌1小時，隨后加入處方量的D4A，繼續(xù)攪拌1小時。所得溶液直接灌裝入明膠膠囊殼中。處方2表2制備方法：同實施例1.處方3表3制備方法：同實施例1.處方4表4制備方法：同實施例1.處方5表5成分D4A油酸聚乙二醇甘辛酸葵酸聚乙二聚氧乙烯蓖麻油乙醇油酯醇甘油酯百分比(w/w)5％30％40％18％9％制備方法：同實施例1.處方6表6制備方法：同實施例1.實施例2非自乳化制劑(膠囊制劑)的制備處方表7成分D4A乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮聚維酮硬脂酸鎂百分比(w/w)10％40％45.5％3％1％0.5％制備方法：稱取處方量的D4A，乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，混合均勻，向其中加入聚維酮水溶液，制成軟材，過篩，干燥，整粒，填入明膠膠囊殼中。實施例3溶出特性試驗溶出特性試驗按中國藥典2010版第二法進行溶出試驗。溶出介質(zhì)為900mL磷酸鹽緩沖鹽(PH6.8)，溶出轉(zhuǎn)速為75rpm，測定樣品含量方法的色譜條件見下表。表8制備處方6的制劑為受試制劑，實驗例2為對比制劑。結(jié)果如圖1所示，本發(fā)明提供的自乳化制劑具有顯著改善的溶出特性。此外，在2-8℃條件下，取處方3-6的制劑放置3個月，未見晶體析出，制劑仍保持澄清的溶液狀態(tài)。最后需要說明的是，以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，對于本
技術(shù)領域：
的普通技術(shù)人員來說，其依然可以對前述實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中的部分技術(shù)特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3