本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

帕博西林(Palbociclib)，化學名為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，商品名為Ibrance，是輝瑞公司開發(fā)的一種口服的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥，帕博西林是細胞周期素依賴性激酶4、6的抑制藥物，主要通過抑制CDK4/6活性來阻止細胞由G1期到S期進而抑制DNA的合成。臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，帕博西林聯(lián)合來曲唑?qū)^經(jīng)后的局部浸潤性乳腺癌患者或新近診斷的雌激素受體(ER)陽性，HER-2陰性的患者非常有效。帕博西林已于2015年2月3日獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市。美國食品藥監(jiān)局(FDA)稱該藥是一種突破性藥物，能夠提供比現(xiàn)在市場上的藥物更加持久的藥效。

雖然帕博西林的療效已獲得廣泛認可，但仍然存在一些缺陷。專利WO2014128588公開了帕博西林游離堿的兩種晶型：Form A和Form B，但并未見無定型的報道。該藥物用于制劑的是游離堿晶型Form A，雖然Form A是熱力學穩(wěn)定的晶型，穩(wěn)定型良好，但從該晶型在水中的溶解度極低，近中性條件下，溶解度僅為19毫克/升。因此，該藥物為難溶性藥物，其極低的水溶性嚴重影響了藥物的生物利用度。此外，患者之間藥效差異較大，有13％的患者對原研藥物吸收極低，餐后服用可稍稍提高藥物的吸收，食用相當于3克花生油的低脂食物可提高吸收12％，而食用相當于67克花生油的高脂食物可提高吸收21％，但高脂食物對病人的健康也有相當大的危害。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利 用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無定型狀態(tài)，藥物的無定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。無定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過多種技術(shù)手段和方法提高無定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

由于帕博西林在生物利用度方面的不足和無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無定型帕博西林及其制備方法就顯得十分必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物，增加了帕博西林或其鹽的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現(xiàn)，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物，該組合物包含帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述組合物中的帕博西林或其藥學上可接受的鹽為無定型態(tài)，所述組合物的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林或其鹽的晶體的特征峰。

進一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、 羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物的制備方法，包括如下步驟：

1)將帕博西林或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)混合均勻后冷卻，將混合物粉碎，得到無定型態(tài)的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物。

進一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明提供另一種帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物的制備方法，包括如下步驟：

1)將帕博西林或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含帕博西林或其鹽和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，帕博西林或其藥學上可接受的鹽與溶劑的重量比為0.001～100:1，帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態(tài)的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物。

進一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚 醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

本發(fā)明中的組合物是指混合物、復(fù)合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固體分散體、溶劑合物和水合物。

本發(fā)明的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物，使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無帕博西林結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明帕博西林或其藥學上可接受的鹽為無定型狀態(tài)。現(xiàn)有技術(shù)中一般使用帕博西林的結(jié)晶態(tài)，未見其無定型態(tài)的報道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的帕博西林或其藥學上可接受的鹽為無定型態(tài)，分子處于高度無序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高帕博西林或其鹽的生物利用度。

本發(fā)明將帕博西林或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與帕博西林或其藥學上可接受的鹽混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到帕博西林或其藥學上可接受的鹽的無定型形式，增加本發(fā)明帕博西林或其藥學上可接受的鹽的組合物中的帕博西林或其藥學上可接受的鹽的無定型態(tài)的穩(wěn)定性。

本發(fā)明選用在藥學上應(yīng)用廣泛的、價格低廉的輔料，得到帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物，易于開發(fā)制劑配方，本發(fā)明的 制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現(xiàn)，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1)本發(fā)明制備的無定型帕博西林或其鹽與藥用輔料的組合物具有高度分散性及穩(wěn)定性，在制成固體制劑后，經(jīng)過崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機體對藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

2)本發(fā)明無定型狀態(tài)的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物的制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現(xiàn)，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3)本發(fā)明制備的無定型狀態(tài)的帕博西林或其鹽與藥用輔料的組合物在高溫、高濕條件下，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無帕博西林結(jié)晶析出；在加速試驗條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無帕博西林結(jié)晶析出，本發(fā)明的無定型狀態(tài)的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的組合物能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，將會有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1的無定型帕博西林和聚維酮K30的組合物的X-射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明實施例12的無定型帕博西林和聚丙烯酸樹脂L100的組合物的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不受以下實施例的限制。

本發(fā)明所述的X-射線粉末衍射圖在Ultima IV X-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

X-射線粉末參數(shù)：Cu-Kα

Kα1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發(fā)散狹縫：自動

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實施例1

將帕博西林(50毫克)和聚維酮K30(100毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和甲醇(600微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液迅速降溫到-10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型帕博西林與聚維酮K30的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，X-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例2

將帕博西林鹽酸鹽(50毫克)和聚乙二醇4000(200毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中，在-40℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，得到無定型帕博西林與聚乙二醇4000的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林鹽酸鹽晶型的特征峰。

實施例3

將帕博西林鹽酸鹽(5克)和聚乙二醇8000(10克)加入水(300毫升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用JISL微型噴霧干燥機LSD-48干燥，維持進口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進一步真空干燥得到無定型帕博西林與聚乙二醇8000的組合物，該 組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林鹽酸鹽晶型的特征峰。

實施例4

將帕博西林羥基乙磺酸鹽(1克)和羥丙甲基纖維素E50(0.2克)加到水(10毫升)中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無定型帕博西林與羥丙甲基纖維素E50的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林羥基乙磺酸鹽晶型的特征峰。

實施例5

將帕博西林(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型帕博西林與聚乙二醇8000的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例6

將帕博西林(1克)、苯甲醚(0.1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型帕博西林與聚乙二醇10000的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例7

將帕博西林(1克)、苯甲醚(10克)、正丁醇(20克)和脂質(zhì)體(4克)的混合物加熱到90℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型帕博西林與脂質(zhì)體的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例8

將帕博西林氫溴酸鹽(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A型(4克)的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型帕博西林與甲基丙烯酸共聚物A型的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林氫溴酸鹽晶型的特征峰。

實施例9

將帕博西林(1克)、正丁醇(20克)、苯甲醚(10克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型帕博西林與乙基纖維素的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例10

將帕博西林鹽酸鹽(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素SSL(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型帕博西林與羥丙基纖維素SSL的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林鹽酸鹽晶型的特征峰。

實施例11

將帕博西林羥基乙磺酸鹽(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型帕博西林與聚醋酸乙烯的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林羥基乙磺酸鹽晶型的特征峰。

實施例12

將帕博西林(50毫克)和聚丙烯酸樹脂Eudragit L100(100毫克)加 入到甲醇(750微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與聚丙烯酸樹脂Eudragit L100的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖如圖2所示，X-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例13

將帕博西林(50毫克)和聚丙烯酸樹脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型帕博西林與聚丙烯酸樹脂Eudragit S100的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例14

將帕博西林(50毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升)，-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型帕博西林與聚羧乙烯Carbomer 940的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例15

將帕博西林(50毫克)和預(yù)膠化淀粉Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型帕博西林與Pharma-Gel預(yù)膠化淀粉的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例16

將達格列凈(50毫克)和高支鏈交聯(lián)淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型達格列凈與 高支鏈交聯(lián)淀粉的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例17

將帕博西林(50毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMC(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與羧甲基纖維素鈉SCMC的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例18

將帕博西林(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與幾丁聚糖的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例19

將帕博西林(50毫克)和羧甲基淀粉鈉Explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與羧甲基淀粉鈉Explotab的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例20

將帕博西林(50毫克)和藻酸鹽E401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與藻酸鹽E401的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例21

將帕博西林(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型帕博西林與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例22

將帕博西林(50毫克)和卡拉膠E407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型帕博西林與卡拉膠E407的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例23

將帕博西林(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型帕博西林與殼聚糖的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例24

將帕博西林(30毫克)和聚丙烯酸樹脂Eudragit E100(30毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和N,N-二甲基甲酰胺(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型帕博西林與聚丙烯酸樹脂Eudragit E100的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例25

將帕博西林(30毫克)和膠原蛋白Peptan(300毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和乙腈(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型帕博西林與膠原蛋白Peptan的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例26

將帕博西林(30毫克)和樹膠Galactosol(300毫克)溶于正丁醇(600微升)、苯甲醚(900微升)和甲醇(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型帕博西林與樹膠Galactosol的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例27

將帕博西林羥基乙磺酸鹽(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型帕博西林羥基乙磺酸鹽與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林羥基乙磺酸鹽晶型的特征峰。

實施例28

將帕博西林氫溴酸鹽(30毫克)和離子交換樹脂Amberlite IR-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型帕博西林氫溴酸鹽與離子交換樹脂Amberlite IR-120的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林氫溴酸鹽晶型的特征峰。

實施例29

將帕博西林(30毫克)和羧基乙酸內(nèi)酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型帕博西林與羧基乙酸內(nèi)酯的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例30

將帕博西林(30毫克)和糊精Maltrin M100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型帕博西林與糊精Maltrin M100的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例31

將帕博西林鹽酸鹽(30毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMS(3毫克)加入到水(30毫升)，加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型帕博西林鹽酸鹽與羧甲基纖維素鈉SCMC的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林鹽酸鹽晶型的特征峰。

實施例32

將帕博西林二鹽酸鹽(30毫克)和β-環(huán)糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型帕博西林二鹽酸鹽與β-環(huán)糊精的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林二鹽酸鹽晶型的特征峰。

實施例33

將帕博西林(30毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMC(30毫克)加入到 甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型帕博西林與羧甲基纖維素鈉SCMC的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例34

將帕博西林(5毫克)和聚環(huán)氧乙烷Polyox WSR301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型索非布韋與聚環(huán)氧乙烷Polyox WSR301的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例35

將帕博西林(30毫克)和聚乙烯醇EG-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型帕博西林與聚乙烯醇EG-40的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例36

將帕博西林(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例37

將帕博西林(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 中緩慢濃縮至干，得到白色固體，即無定型帕博西林與羧甲基乙基纖維素的組合物，該組合物的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無帕博西林晶型的特征峰。

實施例38：無定型帕博西林與聚維酮K30組合物的影響因素試驗

材料：實施例1所得無定型帕博西林與聚維酮K30的組合物

表1：

表1說明：無定型帕博西林與聚維酮K30組合物在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無帕博西林結(jié)晶析出。

實施例39：無定型帕博西林與聚維酮K30組合物的影響因素試驗

材料：實施例1所得無定型帕博西林與聚維酮K30的組合物

實驗條件：溫度40℃±2℃，濕度75％±5％

表2：

表2說明：無定型帕博西林與聚維酮K30組合物在加速試驗條件下，放置6個月，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無帕博西林結(jié)晶析出。

本發(fā)明的帕博西林或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的無定型組合物，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無定型物在加速試驗條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。