本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種奧貝膽酸藥物組合物及其制備方法。

技術(shù)背景

奧貝膽酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級(jí)膽汁酸中鵝脫氧膽酸(CDCA)的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物X受體(FXR)的天然配體。奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

奧貝膽酸由美國Intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來首個(gè)研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。用于那些對(duì)舊標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。

奧貝膽酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

奧貝膽酸為一多晶型化合物，目前公開的技術(shù)文獻(xiàn)(專利WO2013192097)記載了Intercept制藥公司發(fā)明的奧貝膽酸的A、C、D、G、F晶型以及不定型。

由于奧貝膽酸是一種難溶性的藥物，其原料藥的粒徑大小對(duì)藥物的溶出及吸收具有重要的影響，因此考察奧貝膽酸用于制劑的粒徑具有很重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一或提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種奧貝膽酸藥物組合物及其制備方法。該奧貝膽酸藥物組合物克服了原料藥難溶的特性，并且該組成的奧貝膽酸藥物組合物具有較高的 生物利用度和穩(wěn)定性，可以用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、膽汁酸腹瀉、門靜脈血壓過高、酒精性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種奧貝膽酸藥物組合物，該藥物組合物中含有奧貝膽酸、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的奧貝膽酸藥物組合物克服了原料藥難溶的特性，提高了奧貝膽酸的溶解性和溶出速度，從而提高了藥物吸收的速度和程度，進(jìn)而提高奧貝膽酸藥物組合物的生物利用度和穩(wěn)定性，并且該藥物組合物可以用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、膽汁酸腹瀉、門靜脈血壓過高、酒精性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等，并且該藥物組合物組分簡單，產(chǎn)品穩(wěn)定，雜質(zhì)少。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，奧貝膽酸可以為經(jīng)微粉化后的奧貝膽酸微粒，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體示例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑可以為3.0～250μm。發(fā)明人通過對(duì)奧貝膽酸進(jìn)行微粉化處理，收集到了不同平均粒徑范圍的樣品，并通過濕法制粒和粉末直接壓片工藝制備出不同的奧貝膽酸片進(jìn)行試驗(yàn)最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)奧貝膽酸微粒的平均粒徑為3.0～250μm時(shí)可以保證得到一個(gè)生物利用度高且穩(wěn)定的制劑。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑優(yōu)選為3.0～150μm。由此，可以進(jìn)一步保證生所得制劑具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑更優(yōu)選為3.0～10μm。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用該粒徑范圍的奧貝膽酸微粒，所得制劑的生物利用度和穩(wěn)定性最佳。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，奧貝膽酸原料的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，可以采用晶型或無定型原料，具體的，奧貝膽酸晶型可以采用C、G、F晶型中的至少一種。由此，可以保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，優(yōu)選為無定型原料。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，填充劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，填充劑可以為選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉和甘露醇中的至少一種。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，填充劑可以為選自微晶纖維素和乳糖中的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，崩解劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，崩解劑可以為選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的至少一種。由此，可以促進(jìn)該藥物快 速溶解，從而積極發(fā)揮藥效。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，崩解劑可以為羧甲淀粉鈉。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，粘合劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，粘合劑可以為選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮和淀粉漿中的至少一種。由此，可以顯著提高該藥物組合物的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，粘合劑可以為羥丙甲基纖維素。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，潤滑劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，潤滑劑可以為選自滑石粉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和聚乙二醇4000中的至少一種。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，潤滑劑可以為硬脂酸鎂。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，奧貝膽酸藥物組合物為固體口服制劑，優(yōu)選為片劑或膠囊，最優(yōu)選為片劑。由此，可以保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，奧貝膽酸藥物組合物的規(guī)格可以為1～50mg，優(yōu)選為5～25mg。

在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供制備上述奧貝膽酸藥物組合物的方法，包括：(a)將奧貝膽酸微粉化，以便獲得平均粒徑為3.0～250μm的奧貝膽酸微粒；(b)制備粘合劑溶液；(c)將奧貝膽酸與填充劑、崩解劑混合均勻，得到含有主藥和賦形劑的粉末；(d)將步驟(b)制得的所述粘合劑溶液加入到所述含有主藥和賦形劑的粉末中，并進(jìn)行制粒、干燥；(e)將步驟(d)得到的干燥藥物顆粒過篩整粒，然后加入潤滑劑，并進(jìn)行壓片，以便獲得奧貝膽酸藥物組合物；(e)過篩整粒，加入潤滑劑，測(cè)定顆粒中奧貝膽酸的含量，壓片，得奧貝膽酸藥物組合物成品。由此，采用該方法可以有效制備得到上述具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性的奧貝膽酸藥物組合物，并且發(fā)明人通過對(duì)奧貝膽酸進(jìn)行微粉化處理，收集到了不同平均粒徑范圍的樣品，并通過濕法制粒和粉末直接壓片工藝制備出不同的奧貝膽酸片進(jìn)行試驗(yàn)最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)奧貝膽酸微粒的平均粒徑為3.0～250μm時(shí)可以保證得到一個(gè)生物利用度高且穩(wěn)定的制劑，同時(shí)該制備方法工藝簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。需要說明的是，上述針對(duì)奧貝膽酸藥物組合物所描述的特征和優(yōu)點(diǎn)同樣適用于該制備奧貝膽酸藥物組合物的方法，此處不再贅述。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑優(yōu)選為3.0～150μm。由此，可以進(jìn)一步保證生所得制劑具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，奧貝膽酸微粒的平均粒徑更優(yōu)選為3.0～10μm。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用該粒徑范圍的奧貝膽酸微粒，所得制劑的生物利用度和穩(wěn)定性最佳。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，奧貝膽酸原料的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，可以采用晶型或無定型原料，具體 的，奧貝膽酸晶型可以采用C、G、F晶型中的至少一種。由此，可以保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，優(yōu)選為無定型原料。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，填充劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，填充劑可以為選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉和甘露醇中的至少一種。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，填充劑可以為選自微晶纖維素和乳糖中的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，崩解劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，崩解劑可以為選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的至少一種。由此，可以促進(jìn)該藥物快速溶解，從而積極發(fā)揮藥效。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，崩解劑可以為羧甲淀粉鈉。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，粘合劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，粘合劑可以為選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮和淀粉漿中的至少一種。由此，可以顯著提高該藥物組合物的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，粘合劑可以為羥丙甲基纖維素。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，潤滑劑的具體類型并不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，潤滑劑可以為選自滑石粉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和聚乙二醇4000中的至少一種。由此，可以進(jìn)一步保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，潤滑劑可以為硬脂酸鎂。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，步驟(d)中干燥至干燥失重不大于3wt％。由此便于進(jìn)行壓片。

在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供制備上述奧貝膽酸藥物組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：(1)將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑為3.0～250μm奧貝膽酸微粒；(2)將所述奧貝膽酸微粒與填充劑、崩解劑和潤滑劑混合均勻后直接壓片，以便得到奧貝膽酸藥物組合物。由此，采用該方法可以有效制備得到上述具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性的奧貝膽酸藥物組合物，并且發(fā)明人通過對(duì)奧貝膽酸進(jìn)行微粉化處理，收集到了不同平均粒徑范圍的樣品，并通過濕法制粒和粉末直接壓片工藝制備出不同的奧貝膽酸片進(jìn)行試驗(yàn)最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)奧貝膽酸微粒的平均粒徑為3.0～250μm時(shí)可以保證得到一個(gè)生物利用度高且穩(wěn)定的制劑，同時(shí)該制備方法工藝簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。需要說明的是，上述針對(duì)奧貝膽酸藥物組合物所描述的特征和優(yōu)點(diǎn)同樣適用于該制備奧貝膽酸藥物組合物的方法，此處不再贅述。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在將奧貝膽酸微粒與填充劑、崩解劑和潤滑劑混合之前可以根據(jù)需要分別對(duì)填充劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行過篩處理。由此，可以提高各組分的分散程度，從而保證所得藥物組合物具有較高的生物利用度和穩(wěn)定性。

本發(fā)明的奧貝膽酸藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明制劑組分簡單，產(chǎn)品穩(wěn)定，雜質(zhì)少，活性成分含量高；

(2)本發(fā)明提高了奧貝膽酸的溶解性和溶出速度，提高了藥物吸收的速度和程度，提高了藥物的生物利用度；

(3)本發(fā)明通過考察奧貝膽酸原料藥的粒徑大小對(duì)藥物的溶出及吸收的影響，明確制劑工藝的關(guān)鍵參數(shù)，為提高產(chǎn)品制劑水平墊定基礎(chǔ)；

(4)本發(fā)明首次采用微粉化技術(shù)制備奧貝膽酸片，并開展了奧貝膽酸片的處方、工藝研究，其為國內(nèi)外均未上市的產(chǎn)品。

本發(fā)明附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說明

附圖1：實(shí)施例1的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖2：實(shí)施例2的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖3：實(shí)施例3的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖4：實(shí)施例4的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖5：實(shí)施例5的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖6：實(shí)施例6的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖。

附圖7：實(shí)施例7的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖8：實(shí)施例8的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖9：實(shí)施例9的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖；

附圖10：實(shí)施例10的奧貝膽酸片體外溶出曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

奧貝膽酸，白色粉末，由中美華世通生物醫(yī)藥科技(武漢)有限公司提供。

微粉化采用氣流粉碎機(jī)，購自宜興市精新粉體機(jī)械設(shè)備有限公司。

實(shí)施例1

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在3.0～5μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例2

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在10～150μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例3

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在150～250μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例4

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在6.2～10μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例5

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在3.0～10μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例6

處方：

制備工藝：

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在3.0～10μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將羥丙纖維素用水配制成濃度為3％(W/V)的溶液備用；

4.將奧貝膽酸、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，在50℃～60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例7

處方：

制備工藝

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在10～150μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將奧貝膽酸、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例8

處方：

制備工藝

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在10～150μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將奧貝膽酸、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例9

處方：

制備工藝

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在10～150μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將奧貝膽酸、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例10

處方：

制備工藝

1.將奧貝膽酸原料藥處理到平均粒徑在10～150μm之間，備用；

2.分別將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩備用；

3.將奧貝膽酸、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得符合本發(fā)明描述的一種奧貝膽酸片劑。

實(shí)施例的體外溶出試驗(yàn)：

奧貝膽酸片體外溶出的測(cè)定：

本發(fā)明體外溶出的測(cè)定方法采用中國藥典2010年版二部附錄XC第二法，以pH為6.8磷酸鹽緩沖溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度為37℃。

在5、10、15、20、30、45、60分鐘取樣，取出的溶出液用0.45μm濾膜濾過，用HPLC法測(cè)定奧貝膽酸的溶出含量，并計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。

實(shí)施例1的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表1：

表1奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例2的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表2：

表2奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例3的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表3：

表3奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例4的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表4：

表4奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例5的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表5：

表5奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例6的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表6：

表6奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例7的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表7：

表7奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例8的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表8：

表8奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例9的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表9：

表9奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例10的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果，見表10：

表10奧貝膽酸片體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例1-10的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果曲線圖分別如圖1-10所示。

結(jié)論：由實(shí)施例1至實(shí)施例5(圖1-5)的體外溶出結(jié)果表明：不同平均粒徑的奧貝膽酸原料，采用相同的工藝，制得的片劑，在相同的溶出條件下，隨粒徑的減小其 溶出度逐漸增大，但當(dāng)平均粒徑小于10μm后，粒徑將不再影響體外溶出度。在3.0～10μm的粒徑范圍內(nèi)，產(chǎn)品溶出曲線最優(yōu)。

實(shí)施例5至實(shí)施例10(圖5-10)的體外溶出結(jié)果表明：不同晶型的奧貝膽酸原料在選定的平均粒徑3.0～150μm內(nèi)，采用相同(或不同)的工藝，即通過濕法制粒壓片與粉末直接壓片兩種方法制得的片劑，其體外的溶出是相同的。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。

在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。