本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及三氧化二砷與一種新組分配伍的藥物組合物及其制備和用途。

背景技術(shù)：

三氧化二砷（As₂O₃），又稱砒霜、無水砷酸、亞砷酸酐。三氧化二砷生理活性顯著，有明顯的抗腫瘤作用，在臨床上用于治療白血病、肝癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、口咽癌等多種癌癥，目前臨床上制劑有亞砷酸氯化鈉注射液，其主要成分為As₂O₃，是一種無色、味微咸的澄明液體，適用于治療急性早幼粒細胞性白血病。但是三氧化二砷又屬于毒性很強的藥物，半數(shù)致死量（LD50）約為10mg/kg（小鼠靜脈注射）、40mg/kg(小鼠經(jīng)口)。因此臨床用藥很不安全，這大大限制了該類藥物的應(yīng)用。研究開發(fā)減少三氧化二砷的毒性，同時提高其抗癌活性的方法，對于提高三氧化二砷的臨床應(yīng)用安全性具有重要意義。

本發(fā)明公開了三氧化二砷與一種新組分配伍的藥物組合物及其制備方法和用途，該藥物組合物與三氧化二砷原藥物比較，具有抗腫瘤活性更好，毒性小的優(yōu)點，大大提高臨床應(yīng)用的安全性, 可作為抗腫瘤藥使用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供三氧化二砷與新組分配伍的藥物組合物及其制備方法和用途，該藥物組合物與三氧化二砷原藥物比較，具有抗腫瘤活性更好，毒性小的優(yōu)點，達到提高該類藥物臨床應(yīng)用安全性的目的, 可作為抗腫瘤藥使用。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

三氧化二砷與新組分配伍的藥物組合物由下列重量份的原料藥組成：三氧化二砷1份、生物堿1—10³份、酚酸1—10³份，其中生物堿包括南天竹堿、南天竹寧堿、去氫南天寧堿、N-甲基南天寧堿、南天表堿、小檗堿、藥根堿、木蘭堿、O-甲基球紫堇堿和海罌粟堿一種或任一組合物，酚酸包括丁香酸、原兒茶酸、對羥基桂皮酸、沒食子酸、1-羥基松脂素、杜仲樹脂酚和丁香脂素一種或任一組合物。優(yōu)選配比：三氧化二砷：生物堿：酚酸=1：10：8。

上述生物堿和酚酸組合物的制備方法：可從南天竹植物提取分離制備，或根據(jù)比例直接由化學(xué)單體成分配伍而成。

該藥物組合物可直接藥用，或采用公知方法加入藥用輔料制成片劑、膠囊、口服液、顆粒劑、軟膏、乳劑、納米、緩釋或控釋制劑等藥劑學(xué)上可接受的合適劑型使用。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。

實施例1：

藥物組合物配比：三氧化二砷1份、南天竹堿4份、南天竹寧堿3份、小檗堿3份、丁香酸4份、1-羥基松脂素4份。

實施例2：

藥物組合物配比：三氧化二砷1份、南天竹堿4份、南天竹寧堿3份、小檗堿2份、丁香酸2份、1-羥基松脂素1份、原兒茶酸6份。

實施例3：

藥物組合物（三氧化二砷1份、南天竹堿4份、南天竹寧堿3份、小檗堿3份、丁香酸2份、1-羥基松脂素1份、原兒茶酸6份）與三氧化二砷原藥物急性毒性比較試驗：

采用改良寇氏法進行小鼠口服急性毒性比較試驗，結(jié)果表明（見表1）：藥物組合物L(fēng)D50均大于三氧化二砷原藥物L(fēng)D50，而且動物生長狀況相對更好。

表1. 小鼠口服急性毒性比較試驗結(jié)果

實施例4：

藥物組合物（三氧化二砷1份、南天竹堿4份、南天竹寧堿3份、小檗堿3份、丁香酸2份、1-羥基松脂素1份、原兒茶酸6份）與三氧化二砷原藥物體外抗腫瘤活性比較試驗：

采用MTT法測定三氧化二砷原藥物、藥物組合物對以下人腫瘤細胞體外生長的抑制作用，測定半數(shù)殺傷濃度（IC₅₀），陽性對照藥為順鉑（Cisplatin）。

人腫瘤細胞株：早幼粒白血病細胞株HL-60，多發(fā)性骨髓瘤細胞株U266，胃癌細胞株MGC-803，肺癌細胞株A-549，肝癌細胞株SMMC-7721，宮頸癌細胞株Hela，乳腺癌細胞株MCF-7，鼻咽癌細胞株HNE-1，卵巢癌細胞株Caov-3，喉癌細胞株Hep-2，結(jié)腸癌細胞株Col-6，腎癌細胞株Re-01，前列腺癌細胞株P(guān)C-3，T細胞淋巴瘤細胞株Jurkat。

試驗結(jié)果表明（見表2）：藥物組合物比原藥物對各測試腫瘤細胞的IC₅₀更小，說明藥物組合物比原藥物抗腫瘤效果更好。

表2受試藥物對腫瘤細胞株的半數(shù)殺傷濃度（IC₅₀）

實施例5：

藥物組合物（三氧化二砷1份、南天竹堿4份、南天竹寧堿3份、小檗堿3份、丁香酸2份、1-羥基松脂素1份、原兒茶酸6份）與三氧化二砷原藥物體內(nèi)抗腫瘤活性比較：

比較三氧化二砷原藥物、藥物組合物對小鼠S180肉瘤體內(nèi)生長的抑制作用，測定抑瘤率。

昆明種小鼠，雌雄各半，體重20g±2g，于每只小鼠右腋皮下接種S180小鼠腫瘤細胞4×10⁶, 建立S180小鼠腫瘤移植模型。隨機分成生理鹽水組、陽性對照組、高中低劑量給藥組，每組各10只。接種24h后開始灌胃給藥，陽性對照組給予依托泊苷（VP-16）4mg/kg，給藥組給予高中低劑量相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)10天。于末次給藥24h后處死動物，稱體重，完整剝離瘤塊，用濾紙吸干后稱重，求抑瘤率。

試驗結(jié)果表明（見表3）：藥物組合物比原藥物對小鼠S180肉瘤體內(nèi)生長的抑制效果更好。

表3對小鼠S180肉瘤體內(nèi)生長的抑制作用

實施例6：

三氧化二砷與新組分配伍的藥物組合物的片劑制備

取制得的藥物組合物 1g與淀粉0.5g，糊精0.5g混合，用適量30%乙醇做濕潤劑，制成軟材，用常規(guī)方法制粒，加入適量硬脂酸鎂混合，制成片劑。

實施例7：

三氧化二砷與新組分配伍的藥物組合物的膠囊劑制備

取藥物組合物1g與淀粉1.2g，糊精0.5mg，糖粉0.5g混合，用適量30%乙醇做濕潤劑，制成軟材，用常規(guī)方法制粒，裝入硬膠囊中，即得。

實施例8：

三氧化二砷與新組分配伍的藥物組合物的緩釋膠囊劑制備

取藥物組合物1g與羥丙基甲基纖維素K15M 1.2g，乙基纖維素45cps 0.5g，乳糖0.5g混合，加適量10%聚乙烯吡咯烷酮k30乙醇溶液，制成軟材，用常規(guī)方法制粒，裝入硬膠囊中，即得。