本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及抑制VEGF的式Ⅰ化合物的鹽固體口服藥物組合物，在藥物上的用途和藥用制劑，特別是針對(duì)腫瘤、血管新生的治療。本發(fā)明也涉及該化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
：：血管新生包括兩個(gè)概念：胚胎期的血管發(fā)生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在沒有血管系統(tǒng)的情況下，由血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelialprogenitorcell，EPCs)或成血管細(xì)胞(angloblasts)分化成內(nèi)皮細(xì)胞，并形成血管網(wǎng)。AG指的是在成體血管，由已經(jīng)存在的成熟內(nèi)皮細(xì)胞沖破管壁基質(zhì)遷移，增殖和重構(gòu)，以發(fā)芽方式使血管樹枝持續(xù)延長。本發(fā)明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理變化中(如生長、傷口愈合)所必需有的過程，近年來科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)它和腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病的發(fā)展有密切的關(guān)系。抑制病理性的血管新生，可以治療或減緩腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病。目前臨床治療腫瘤的方法大多是針對(duì)不同腫瘤采用不同的方法，并且絕大部分是針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療。而腫瘤生長是一個(gè)復(fù)雜的過程，它受到多種因素的影響，其中包括腫瘤血管網(wǎng)的建立。許多研究已經(jīng)證明腫瘤生長必須依賴血管生成，通過抑制血管生成的某些環(huán)節(jié)或整個(gè)過程，進(jìn)而控制腫瘤的生長，對(duì)腫瘤治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義。70年代初隨著腫瘤生長依賴于血管形成概念的提出，也相應(yīng)提出了抗血管形成治療的概念，即通過阻止新生血管的發(fā)生和/或新生血管網(wǎng)的擴(kuò)展和/或破壞新生血管來阻止小的實(shí)體瘤的產(chǎn)生或建立，以阻止腫瘤生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。國外報(bào)道較多的肝素加氫化可的松.被公認(rèn)為能有效地抑制血管生成。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其二者聯(lián)合應(yīng)用能抑制雞胚絨毛尿囊膜上血管的生成，井能使腫瘤消退和阻止轉(zhuǎn)移，還可抑制腫瘤引起的兔角膜血管新生。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一類多功能的生長因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管形成的作用，一般認(rèn)為抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可以治療或減緩病理性血管新生。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與新生血管有關(guān)的疾病如腫瘤、眼部新生血管疾病、惡性血液病、支氣管哮喘等疾病有密切關(guān)系，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，可以治療或減緩這些疾病，大量文獻(xiàn)均有這方面的報(bào)道如《綜述VEGF的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)功能》(中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志,2007年13卷3期,388)、《血管內(nèi)皮生長因子及其受體在婦科疾病中的研究進(jìn)展》(河北醫(yī)藥2006年28卷12期，1192-1194)、《血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展》(廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相關(guān)抗腫瘤治療的研究現(xiàn)狀》(吉林醫(yī)學(xué)，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展》(現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF對(duì)眼底新生血管的共同調(diào)節(jié)作用》(國外醫(yī)學(xué)：臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè),2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究進(jìn)展》(眼科新進(jìn)展,2000年20卷6期,449-451)、《血管內(nèi)皮生長因子及其受體與眼內(nèi)新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF與惡性血液病的關(guān)系》(國外醫(yī)學(xué)：生理病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，2004年24卷2期，183-185)、《腦白質(zhì)疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑難病雜志,2007年6卷1期,10-11)、《血管內(nèi)皮生長因子與支氣管哮喘》(實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007年第23卷第3期，433)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)為，本文所涉及的“治療”可以延伸為疾病的預(yù)防和以確定疾病的治療。一種含有化合物Ⅰ生理學(xué)上可接受的鹽、一種或幾種藥物輔料的藥物組合物，藥物輔料為淀粉類、糖類、微晶纖維素、甘露醇、氨基酸類、無機(jī)鹽類、甘露醇、蔗糖糊精共聚物中的一種或幾種，R＝含有3-10個(gè)碳原子的一個(gè)雜原子的環(huán)烷基，其中雜原子為N、O、S。上述的藥物組合物，其特征在于淀粉類為淀粉、玉米淀粉、可壓性淀粉、直鏈淀粉中的一種或幾種。如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于糖類為乳糖、糖粉中的一種或幾種。上述的藥物組合物，其特征在于微晶纖維素為AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH301、AvicelPH302及其相同品種中的一種或幾種。上述的藥物組合物，其特征在于無機(jī)鹽類為無機(jī)鈣鹽。如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于無機(jī)鹽類為硫酸鈣及其水合物、磷酸氫鈣及其水合物、碳酸鈣、磷酸鈣中的一種或幾種。上述的藥物組合物，其特征在于無機(jī)鹽類為氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁。上述的藥物組合物，其特征在于糊精類為糊精、環(huán)糊精中的一種或幾種。上述的藥物組合物，其特征在于糊精類為葡萄糖值為5-20的糊精中一種或幾種。上述的藥物組合物，其特征在于氨基酸類為甘氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸。上述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以制成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、固體分散體中的一種。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R為含有3-8個(gè)碳原子的雜原子環(huán)烷基。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的雜原子為N。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的雜原子為O或S。上述的式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽為從以下酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水楊酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、鹵基或者苯基取代的肉桂酸、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羥乙磺酸中的一種。上述的式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽為從以下酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水楊酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、4-甲基或4-甲氧基肉桂酸、α-苯基肉桂酸、肉桂酸、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、萘-2-丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、1，4-苯二丙烯酸和羥乙磺酸。上述的式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽為從以下酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富馬酸、馬來酸、苯磺酸、蘋果酸、谷氨酸、羥乙磺酸中的一種。上述的式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、甲磺酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽中的一種。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)辛烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)丁烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)辛烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)辛烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)丁烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)辛烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述藥物組合物作為治療疾病的藥物中的應(yīng)用。上述藥物組合物作為血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的藥物中的應(yīng)用。上藥物組合物在制備治療病理性血管新生疾病的藥物中的應(yīng)用。上述藥物組合物在制備治療腫瘤類疾病藥物的應(yīng)用。上述藥物組合物在制備治療呼吸道炎癥的藥物中的應(yīng)用。上述藥物組合物在制備治療惡性血液病的藥物中的應(yīng)用。上述的藥物組合物在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。一種制備上述雜原子為N的式Ⅰ化合物的方法：步驟一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；步驟六：制備化合物Ⅰ將化合物9加入1-3個(gè)碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入HCl/二氧六環(huán)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，用有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH>7后過濾，得化合物Ⅰ。一種制備上述雜原子為O或S的式Ⅰ化合物的方法：步驟一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物Ⅰ。一種制備上述式Ⅰ化合物的鹽方法為將化合物Ⅰ溶于1-3個(gè)碳的常溫為液態(tài)的鹵代烷中，相應(yīng)的酸溶于8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚或醇中，混合后調(diào)節(jié)PH值為酸性，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后過濾，即可得到化合物Ⅰ的鹽。一種制備上述雜原子為N的式Ⅰ化合物酸鹽的方法：步驟一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；步驟六：制備化合物Ⅰ的鹽化合物9→化合物Ⅰ的鹽將化合物9加入1-3個(gè)碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入相應(yīng)酸/5個(gè)碳以內(nèi)的醚，調(diào)節(jié)PH值為酸性，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，過濾，得化合物Ⅰ的鹽。具體實(shí)施方式：本發(fā)明中柱層析方法：層析柱的長度最少70cm，內(nèi)部裝填254-硅膠，并將需要分離的有機(jī)物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內(nèi)硅膠的上部，使用流動(dòng)相洗脫，層析柱下用若干個(gè)10ml試管接經(jīng)過柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3min，將每個(gè)試管的溶液用HPLC進(jìn)行分析，將保留時(shí)間相同的試管溶液合并，取主點(diǎn)的化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。確定主點(diǎn)的方法：將需要分離的有機(jī)物用HPLC進(jìn)行分析，除原料點(diǎn)外峰面積最大的點(diǎn)確定為主點(diǎn)，其保留時(shí)間為主點(diǎn)的保留時(shí)間。本發(fā)明中手性柱分離相應(yīng)的手性化合物柱的方法：采用CHIRALPAKAS-H粒徑5u4.6mm(id)X250mm分析柱，流動(dòng)相：正己烷：異丙醇：乙二胺＝90:9:0.1，檢測波長：紫外300納米，柱溫：25℃流速：1.0ml/min將實(shí)施例中的RS化合物分離出R或S的手性化合物。13C，400MHz，DMSO-d6，1位至13位碳的δ數(shù)值:C的位置123413C-NMR161.3-163.6143.6-144.5118.7-119.4169.5-171.0C的位置567813C-NMR110.2-112.0160.1-160.8110.3-110.8128.9-129.7C的位置910111213C-NMR110.3-110.8160.1-160.8123.8-124.9149.6-150.9C的位置1313C-NMR146.8-148.2實(shí)施例1-1至1-22中的R見上表。實(shí)施例1-1化合物Ⅰ的步驟一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中攪拌溶解，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰(0.24mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后保溫反應(yīng)直至無化合物1。向反應(yīng)液中滴加溴素(0.5mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后緩慢升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液(2N，500ml)淬滅反應(yīng)。分層，水相用乙醚(200ml*3)萃取后棄去，合并有機(jī)相，連二亞硫酸鈉溶液洗滌(100ml*2)、無水硫酸鈉干燥、過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟二：將1mol化合物2加入裝置中，冷至0℃以下。將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出。過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)純化后得白色固體化合物3。步驟三：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入化合物3(0.8mmol)，反應(yīng)至TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)純化得黃色固體化合物6。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟四：將1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)至無原料點(diǎn)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟五：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干。剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)純化得化合物9。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟六：將1mol化合物9加入氯仿中攪拌，然后加入2NHCl/二氧六環(huán)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，三乙胺調(diào)節(jié)pH>7后過濾，用氯仿洗滌后烘干，得化合物Ⅰ。本步驟中氯仿還可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑代替。實(shí)施例1-1鹽酸鹽的制備方法-10.1mol化合物Ⅰ溶于氯仿中，然后加入2NHCl/1,4-二氧六環(huán)中，并將PH調(diào)節(jié)為低于5-6后，減壓濃縮，過濾，得到化合物Ⅰ的鹽酸鹽。本步驟中1,4-二氧六環(huán)還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、乙醚等溶劑代替。實(shí)施例1-1鹽酸鹽的制備方法-2將1mol化合物9加入二氯甲烷中溶解，然后加入2NHCl/1,4-二氧六環(huán)中，混合后調(diào)節(jié)PH值為5-6，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后過濾，濾餅用甲醇洗滌后烘干，得化合物Ⅰ的鹽酸鹽。本步驟中1,4-二氧六環(huán)還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、乙醚等溶劑代替。本步驟中氯仿還可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑代替。實(shí)施例1-2至1-12化合物1-2至1-12的制備方法同實(shí)施例1-1的制備方法。實(shí)施例1-13的制備方法實(shí)施例1-13化合物Ⅰ的步驟一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中攪拌溶解，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰(0.24mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后保溫反應(yīng)直至無化合物1。向反應(yīng)液中滴加溴素(0.5mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后緩慢升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液(2N，500ml)淬滅反應(yīng)。分層，水相用乙醚(200ml*3)萃取后棄去，合并有機(jī)相，連二亞硫酸鈉溶液洗滌(100ml*2)、無水硫酸鈉干燥、過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟二：將1mol化合物2加入裝置中，冷至0℃以下。將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出。過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)純化后得白色固體化合物3。步驟三：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入化合物3(0.8mmol)，反應(yīng)至TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)純化得黃色固體化合物6。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟四：將1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)至無原料點(diǎn)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟五：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干。剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/7-1/3)純化得化合物Ⅰ。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。實(shí)施例1-14至1-22化合物1-14至1-22的制備方法同實(shí)施例1-13的制備方法實(shí)施例1-2至1-22的鹽的制備方法化合物1-2至1-22的鹽的制備方法同實(shí)施例1-1的鹽酸鹽制備方法-1或2的方法。上述鹽均通過元素分析進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)施例1-1至1-22中的R見上表。實(shí)施例相應(yīng)鹽的制劑中鹽的藥物劑量以原型藥物計(jì)，而不是以相應(yīng)的鹽計(jì)。實(shí)施例2-1至2-44：口服膠囊活性成分：10g(D50粒徑15μm)輔料：乳糖：190g將乳糖與活性成分混合均勻后裝入4號(hào)硬膠囊中，藥物劑量為10mg/粒。實(shí)施例-3-1至3-44：口服片劑與實(shí)施例2-1至2-44同理實(shí)施例3-1至3-22中的活性成分與實(shí)施例1-1至1-22對(duì)應(yīng)。實(shí)施例3-23至3-44中的活性成分與實(shí)施例1-1至1-22的鹽對(duì)應(yīng)?；钚猿煞郑夯钚猿煞?g輔料：淀粉95g(D50粒徑20μm)10％淀粉漿適量用活性成分、淀粉混勻，用10％淀粉漿作為粘合劑，制成軟材，過12-15目篩制粒，70-80℃干燥，整粒后，壓片。藥物劑量為1mg/粒。實(shí)施例4-1至4-44淀粉類輔料：代碼D1D2D3D4輔料名稱淀粉玉米淀粉可壓性淀粉直鏈淀粉糖類輔料：代碼T1T2輔料名稱乳糖糖粉微晶纖維素：代碼W1W2W3W4輔料名稱AvicelPH101AvicelPH102AvicelPH301AvicelPH302Avicel系列微晶纖維素是日本旭化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)。無機(jī)鹽類輔料：糊精類輔料：代碼H1H2H3輔料名稱葡萄糖值為5的糊精葡萄糖值為10的糊精葡萄糖值為20的糊精氨基酸類：代碼A1A2A3A4輔料名稱甘氨酸亮氨酸苯丙氨酸谷氨酸甘露醇的代碼為G，蔗糖糊精共聚物的代碼為Z。實(shí)施例4-1至4-44中的活性成分與實(shí)施例2-1至2-44同理。實(shí)施例4-1至4-22中的活性成分與實(shí)施例1-1至1-22對(duì)應(yīng)。實(shí)施例4-23至4-44中的活性成分與實(shí)施例1-1至1-22的鹽對(duì)應(yīng)?；钚猿煞郑夯钚猿煞?g輔料：制備方法：將活性成分粒徑粉碎為30μm以下，藥物輔料粒徑粉碎為,40μm以下，按照配比要求混合均勻，裝入明膠膠囊中，藥物劑量為1mg/粒。藥理實(shí)施例1：體外實(shí)驗(yàn)采用生長因子誘導(dǎo)的雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管增生模型觀察式Ⅰ化合物對(duì)血管增生的影響，了解式Ⅰ化合物對(duì)血管生成的作用。實(shí)驗(yàn)材料：受精3日齡雞胚玻璃纖維濾紙血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)Chem1con公司產(chǎn)品將實(shí)施例1-13所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀釋至所需要的濃度(DMSO濃度<0.1％)實(shí)驗(yàn)方法1.CAM模型的建立：75％乙醇清洗雞胚卵殼于超凈臺(tái)中吹干，水平放置5min后，在100mm培養(yǎng)皿邊緣小心將卵殼敲碎，卵內(nèi)容物置于培養(yǎng)皿中(培養(yǎng)皿中預(yù)先加有10mlDMEM培養(yǎng)基)。將此培養(yǎng)皿放入150mm大培養(yǎng)皿中(大培養(yǎng)皿中加少許水)，蓋上皿蓋，置于37℃、5％CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2.對(duì)CAM血管增生的影響用打孔機(jī)將玻璃纖維濾紙制成直徑3mm的小圓片，濕熱滅菌,將試劑各10μl滴于玻璃纖維濾紙上，制成藥膜，吹干備用。雞胚培養(yǎng)3d后，隨機(jī)分組，每組10個(gè)，將給藥組(1g/L)同時(shí)給予生長因子(2μg/L)，以及生長因子(VEGF，2μg/L)單獨(dú)刺激組(陽性對(duì)照組)和PBS(磷酸鹽緩沖液，pH7.4)刺激組(陰性對(duì)照組)。將藥膜貼于CAM和卵黃囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3處血管較少的部位。加藥48h后，顯微鏡下觀察，計(jì)數(shù)藥膜周圍5mm內(nèi)大、中、小血管數(shù)。表1對(duì)CAM血管增生的影響表(n＝10)注：統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)以表示.組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)3.結(jié)果1式Ⅰ化合物對(duì)VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生的影響結(jié)果見表1，PBS組血管生長良好.VEGF組小血管增生明顯，式Ⅰ化合物的各組血管增生明顯受到抑制.小血管顯著減少，基本回到正常水平。CAM是經(jīng)典的血管生成評(píng)價(jià)模型，具有方法簡便、易觀察、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn).是目前最常用的在體模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，促進(jìn)血管生成，且在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)。本研究表明：式Ⅰ化合物抑制VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生，表明式Ⅰ化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。式Ⅰ化合物對(duì)血管生成有抑制作用，進(jìn)一步證實(shí)了具有抑制腫瘤血管生成的潛力。尤其是通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，化合物中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，抑制VEGF的促血管生成作用相對(duì)較低。而同樣的化合物情況下，在注射劑中化合物的鹽效果明顯好于化合物。藥理實(shí)施例2：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及瘤株實(shí)驗(yàn)選用昆明種小鼠，雄性，體重(20±2)g，分組，每組10只。小鼠肉瘤瘤株S1802.藥品順鉑(DDP)注射液：20ml:20mg/支。3.方法3.1瘤鼠模型的建立：小鼠肉瘤Sl80瘤株，腹腔傳代接種。待腹水生長良好時(shí)，抽出腹水，細(xì)胞計(jì)數(shù)，調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107個(gè)細(xì)胞/ml，在小鼠腋下皮下注射Sl80肉瘤細(xì)胞，每只接種0.25ml，于第14天觀察局部腫瘤生長情況。3.2治療及分組：小鼠于接種當(dāng)天隨機(jī)分組，每組10只。按下列表格給與藥物試驗(yàn)分組情況表注：實(shí)施例試驗(yàn)組中給藥量按活性成分計(jì)。根據(jù)文獻(xiàn)“順鉑對(duì)小鼠骨髓遺傳毒性的研究”(《癌變.畸變.突變》，1996年8卷6期，362-365)中的介紹，對(duì)小鼠采用0.5mg/kg的給藥量。用藥10d，末次灌胃后60min，處死各組小鼠，剝?nèi)×鰤K、稱重，瘤塊作病理組織切片。按公式計(jì)算抑瘤率：抑瘤率＝(對(duì)照組平均瘤重-實(shí)驗(yàn)組平均瘤重)/對(duì)照組平均瘤重×100％。3.3統(tǒng)計(jì)方法：運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，采用q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.S180各組小鼠移植瘤重變化比較結(jié)果瘤重的變化：各治療組瘤重均顯著低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明各種式Ⅰ化合物對(duì)S180移植瘤有明顯抑制作用，抑瘤率＝(對(duì)照組瘤重均值-實(shí)驗(yàn)組瘤重均值)/對(duì)照組瘤重均值X100％，具體情況見表2。表2式Ⅰ化合物對(duì)S180移植瘤的抑制作用5結(jié)論侵襲性生長和轉(zhuǎn)移潛能是惡性腫瘤的基本特征，也是惡性腫瘤患者致死的主要原因，有確切證據(jù)表明，90％以上的惡性腫瘤患者最終死于腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而且轉(zhuǎn)移通常早期發(fā)生，在臨床診斷出原發(fā)瘤時(shí)約50％的患者已產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于快速增殖、極少凋亡、多灶性分布、異質(zhì)性生長的轉(zhuǎn)移瘤，目前的手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療手段常遭失敗，最終患者死亡。轉(zhuǎn)移實(shí)乃惡性腫瘤頑固性和難治性的根本原因。研究表明：在實(shí)體瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中，持續(xù)的血管生成是一個(gè)關(guān)鍵因素。當(dāng)瘤細(xì)胞分裂增值到一定的體積時(shí)(一般不超過1～2mm2)，如果仍無血管長入提供必須的營養(yǎng)物質(zhì)和氧以及增殖所需要的各種因子，其死亡的細(xì)胞數(shù)和增生的細(xì)胞數(shù)大致相等，瘤細(xì)胞團(tuán)停止擴(kuò)張達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。當(dāng)腫瘤誘發(fā)宿主的血管增殖，一些新生血管長入腫瘤組織后，腫瘤細(xì)胞群迅速增加，體積增大，向周圍組織浸潤，并具有轉(zhuǎn)移傾向。藥理實(shí)施例1表明，式Ⅰ化合物對(duì)VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生存在這明顯的抑制作用，進(jìn)一步證實(shí)了該化合物具有抑制腫瘤血管生成的潛力。通過藥理實(shí)施例2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，式Ⅰ化合物能夠抑制腫瘤的生長，實(shí)施例組的抑瘤率和DDP組的抑瘤率相比，兩者近似，而DDP是公認(rèn)腫瘤的代表性治療藥物，所以說明式Ⅰ化合物通過抑制新生血管生成，具有治療腫瘤的作用。尤其是通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，化合物中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，抑制腫瘤生長作用相對(duì)較低。而在含氮雜環(huán)的化合物中1-1、1-3、1-5、1-6、1-8的藥理作用好于其他。藥理實(shí)施例3哮喘藥理實(shí)驗(yàn)1、動(dòng)物模型選取健康雄性Wistar大鼠(對(duì)檢查出存在細(xì)菌、細(xì)菌感染的大鼠不予選用)，體重為200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入3％氯化乙酞膽堿和0.1％磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛期小于70秒或大于120秒的大鼠不予選用。2、實(shí)驗(yàn)方法取經(jīng)測定引喘潛伏期合格的大鼠，按照下表中的組別進(jìn)行隨機(jī)分組，每組10只，每天在5升左右的玻璃罩中進(jìn)行給藥，實(shí)驗(yàn)組是將實(shí)施例2-1至2-44的制劑實(shí)施例(實(shí)施例1-1至1-22中的藥物及其鹽)按照口服途徑同時(shí)給予藥物，，活性成分見下表，給藥劑量5mg/kg，模型組1不給藥，給藥的第10天當(dāng)給予全部藥物后1.5小時(shí)后噴霧給予0.3％二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360秒計(jì)算)。本藥理實(shí)施例中實(shí)驗(yàn)組號(hào)與活性成分對(duì)照方式與藥理實(shí)施例2相同。3、實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果：動(dòng)物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時(shí)間見下表。表1-1對(duì)照實(shí)施例實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n＝10，mean±SD)通過藥理實(shí)施例3體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，式Ⅰ化合物能夠提高動(dòng)物引喘潛伏期時(shí)間，實(shí)施例組的引喘潛伏期和模型組的引喘潛伏期相比，兩者差距明顯，所以說明式Ⅰ化合物通過抑制新生血管生成，具有治療哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎癥疾病的作用。尤其是通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，式Ⅰ化合物及其生理上的鹽中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，提高動(dòng)物引喘潛伏期時(shí)間相對(duì)較高，療效明顯好。通過藥理實(shí)施例1、2、3中的數(shù)據(jù)可以證明，式Ⅰ化合物及其生理上的鹽對(duì)血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病，如能夠抑制腫瘤的生長與增殖，提高引喘潛伏期等。實(shí)施例1-1至1-22的其他鹽的制備方法化合物1-2至1-22的鹽的制備方法同實(shí)施例1-1的鹽酸鹽制備方法-1或2的方法。上述鹽均通過元素分析進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)施例1-1至1-22中的R見上表。當(dāng)前第1頁1 2 3