本發(fā)明涉及用來治療癌癥的組合療法。特別是，本發(fā)明涉及一種組合療法，其包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗劑和吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)的選擇性抑制劑。發(fā)明背景PD-1在免疫調(diào)節(jié)與外周耐受性的維持中被認(rèn)為是重要的。PD-1適度表達(dá)于幼稚T、B和NKT細(xì)胞上并經(jīng)在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和骨髓細(xì)胞上的T/B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)上調(diào)(1)。兩個對于PD-1的已知的配體，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，在各種組織中產(chǎn)生的人類癌癥中表達(dá)。在例如卵巢癌、腎癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大樣本集中，已表明PD-L1表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)并減少總體生存而不管后續(xù)的治療(2-13)。類似地，在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞上的PD-1表達(dá)被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和黑素瘤中標(biāo)記功能障礙性T細(xì)胞(14-15)并與腎癌的預(yù)后不良有關(guān)(16)。因此，已提出PD-L1表達(dá)腫瘤細(xì)胞與PD-1表達(dá)T細(xì)胞相互作用，以減輕T細(xì)胞活化并逃避免疫監(jiān)視，從而造成對抗腫瘤的受損的免疫反應(yīng)。抑制PD-1及其配體PD-L1和PD-L2的一個或兩個之間相互作用的幾種單克隆抗體正處于臨床開發(fā)中供治療癌癥。已提出這樣的抗體如果與其它經(jīng)批準(zhǔn)的或?qū)嶒灠┌Y療法，如放射、手術(shù)、化療劑、靶向療法、抑制在腫瘤中失調(diào)的其它信號傳導(dǎo)路徑的藥物，和其它的免疫增強劑組合給予，其效力可能會增強。IDO1調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能至一種抑制的表型，并因此部分造成腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視(17,18)。酶吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)降解必需氨基酸色氨酸為犬尿氨酸和其它的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物和色氨酸的缺乏導(dǎo)致效應(yīng)物T-細(xì)胞功能的抑制和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增強的分化(19-23)。免疫治療抗體像抗-CTLA-4、抗-PD1/抗-PD-L1，和激動劑抗-GITR在IDO-缺乏小鼠中的抗-腫瘤效果與野生型小鼠比較顯著更高(24)。這提示基于T-細(xì)胞的免疫療法由于IDO活性而受到阻礙，而阻斷該通路可以促進(jìn)這些抗體的治療潛力。INCB024360是IDO1酶活性的選擇性抑制劑，目前正處于由InctyeCorporation進(jìn)行的臨床開發(fā)中，其作為單一藥物和與其它藥征組合用于多種癌癥(25,26)。MK-3475是一種IgG4/κ同種型的選擇性人源化抗-人PD-1單克隆抗體，目前正處于由Merck進(jìn)行的臨床開發(fā)中，其作為單一藥物和與其它藥征組合用于多種癌癥。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種在個體中治療癌癥的方法，其包括給予所述個體一種組合療法，其包含PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含用于與IDO1抑制劑組合以治療癌癥的PD-1拮抗劑的藥物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供一種包含用于與PD-1拮抗劑組合以治療癌癥的IDO1抑制劑的藥物。其它的實施方案提供PD-1拮抗劑在制備當(dāng)與IDO1抑制劑組合給予時治療個體的癌癥的藥物中的用途和IDO1抑制劑在制備當(dāng)與PD-1拮抗劑組合給予時治療個體的癌癥的藥物中的用途。在一個更進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明提供PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑在制備在個體中治療癌癥的藥物中的用途。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述藥物包含一種藥劑盒，和藥劑盒還包含包裝插頁，其包含聯(lián)合使用PD-1拮抗劑與IDO1抑制劑以在個體中治療癌癥的用藥說明書。在所有的以上治療方法、藥物和應(yīng)用中，PD-1拮抗劑抑制PD-L1與PD-1的結(jié)合，并且還優(yōu)選地抑制PD-L2與PD-1的結(jié)合。在以上治療方法、藥物和應(yīng)用的一些優(yōu)選的實施方案中，PD-1拮抗劑是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，其特異性地結(jié)合于PD-1或結(jié)合于PD-L1并阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，PD-1拮抗劑是抗-PD-1抗體，其包含重鏈和輕鏈，且其中重鏈和輕鏈包含在圖6中所示的氨基酸序列(SEQIDNO:21和SEQIDNO:22)。在治療方法、藥物和應(yīng)用的所有以上實施方案中，IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。在本發(fā)明的以上治療方法、藥物和應(yīng)用的一些實施方案中，所述個體是人和癌癥是實體瘤，而在一些優(yōu)選的實施方案中，實體瘤是膀胱移行細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、頭/頸鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)或三陰性乳腺癌。在其它優(yōu)選的實施方案中，癌癥是晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、黑素瘤、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，和在更優(yōu)選的實施方案中，癌癥是在以前用鉑基化療方案治療的個體中的IIIb期、IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC。在本發(fā)明的以上治療方法、藥物和應(yīng)用的其它實施方案中，所述個體是人和癌癥是血紅素惡性腫瘤(Hememalignancy)，而在一些優(yōu)選的實施方案中，血紅素惡性腫瘤是急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、EBV-陽性DLBCL、原發(fā)性縱隔大B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞/富含組織細(xì)胞的大B-細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(HL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、髓性細(xì)胞白血病-1蛋白(Mcl-1)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)，或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)。同樣，在以上治療方法、藥物和應(yīng)用的任一項的優(yōu)選實施方案中，癌癥測試對PD-L1和PD-L2的一種或兩種表達(dá)呈陽性。在特別優(yōu)選的實施方案中，癌癥具有升高的PD-L1表達(dá)。在以上治療方法、藥物和應(yīng)用的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述個體是人和癌癥是對人PD-L1測試陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。附圖簡述圖1顯示可用于本發(fā)明的示例性抗-PD-1單克隆抗體的輕鏈和重鏈CDRs的氨基酸序列(SEQIDNOs:1-6)。圖2顯示可用于本發(fā)明的另一個示例性抗-PD-1單克隆抗體的輕鏈和重鏈CDRs的氨基酸序列(SEQIDNOs:7-12)。圖3顯示可用于本發(fā)明的示例性抗-PD-1單克隆抗體的重鏈可變區(qū)和全長重鏈的氨基酸序列(SEQIDNO:13和SEQIDNO:14)。圖4顯示可用于本發(fā)明的示例性抗-PD-1單克隆抗體的備選輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列(SEQIDNOs:15-17)。圖5A和5B顯示可用于本發(fā)明的示例性抗-PD-1單克隆抗體的備選輕鏈的氨基酸序列(SEQIDNOs:18-20)。圖6顯示MK-3475的重鏈和輕鏈的氨基酸序列(分別為SEQIDNOs.21和22)。圖7顯示尼魯單抗(nivolumab)的重鏈和輕鏈的氨基酸序列(分別為SEQIDNOs.23和24)。詳細(xì)描述縮寫.縱貫本發(fā)明的詳細(xì)描述和實施例，將使用以下縮寫：BID每日兩次，每次1個劑量CDR互補決定區(qū)CHO中國倉鼠卵巢DFS無病生存期DTR劑量限制性毒性FFPE福爾馬林-固定、石蠟包埋的FR框架區(qū)IgG免疫球蛋白GIHC免疫組織化學(xué)或免疫組織化學(xué)的MTD最大耐受劑量NCBI國家生物技術(shù)信息中心NCI國立癌癥研究所OR總體反應(yīng)OS總體生存PD進(jìn)行性疾病PFS無進(jìn)展生存期PR部分反應(yīng)Q2W每兩周一個劑量Q3W每3周一個劑量QD每天一個劑量RECIST實體瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)SD穩(wěn)定的疾病VH免疫球蛋白重鏈可變區(qū)VK免疫球蛋白κ輕鏈可變區(qū)I.定義為了可以更容易地理解本發(fā)明，下文具體定義了某些技術(shù)和科學(xué)術(shù)語。除非在本文件中另外特別地指明，在此使用的所有其它的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的意義?！凹s”當(dāng)用來修飾數(shù)字定義的參數(shù)(例如，PD-1拮抗劑或IDO1抑制劑的劑量，或用本文描述的組合療法治療時間的長度)時，意指參數(shù)可在該參數(shù)所規(guī)定的數(shù)值的最多的10%以下或以上范圍內(nèi)變化。例如，約5mg/kg的劑量可在4.5mg/kg和5.5mg/kg之間變化。如本文，包括所附權(quán)利要求書所用的，單詞的單數(shù)形式例如"一"、"一個"和"該"包括它們對應(yīng)的復(fù)數(shù)指代，除非文中另外清楚地指明。"給藥"和"治療"，當(dāng)它應(yīng)用于動物、人、實驗對象、細(xì)胞、組織、器官，或生物液體時，指使外源性藥物、治療劑、診斷劑，或組合物接觸動物、人、受試者、細(xì)胞、組織、器官，或生物液體。細(xì)胞的處理涵蓋使試劑與細(xì)胞接觸，以及使試劑與液體接觸，在那里所述液體與細(xì)胞接觸。"給藥"和"治療"也意指例如通過試劑、診斷劑、結(jié)合化合物，或通過另一個細(xì)胞的細(xì)胞的體外和離體治療。術(shù)語"受試者"包括任何生物，優(yōu)選動物，更優(yōu)選哺乳動物(如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔)和最優(yōu)選人。如本文所用的，術(shù)語"抗體"指表現(xiàn)出所需生物學(xué)或結(jié)合活性的任何形式的抗體。因此，它在廣義上使用并特別地覆蓋，但不限于，單克隆抗體(包括全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體(如，雙特異性抗體)、人源化、完全人抗體、嵌合抗體和駱駝化(camelized)單域抗體。"親代抗體"是在用于預(yù)定用途的抗體的修飾，例如用作人治療劑的抗體的人源化之前，通過使免疫系統(tǒng)暴露于抗原獲得的抗體。一般來說，基本的抗體結(jié)構(gòu)單元包含四聚體。每個四聚體包括兩個相同的多肽鏈對，每對具有一個"輕"(約25kDa)和一個"重"鏈(約50-70kDa)。每條鏈的氨基-末端部分包含主要負(fù)責(zé)抗原識別的約100-110或更多氨基酸的可變區(qū)。重鏈的羧基-末端部分可限定主要地負(fù)責(zé)效應(yīng)子功能的恒定區(qū)。典型地，人輕鏈被分類為κ和λ輕鏈。此外，人重鏈典型地被分類為μ、δ、γ、α或ε，和可定義抗體的同種型分別為IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在輕鏈和重鏈內(nèi)，可變區(qū)和恒定區(qū)由約12或更多個氨基酸的"J"區(qū)連接，重鏈也包含約10個以上的氨基酸的"D"區(qū)。一般參看，F(xiàn)undamentalImmunologyCh.7(Paul,W.,ed.,第2版.RavenPress,N.Y.(1989)。每個輕/重鏈對的可變區(qū)形成抗體結(jié)合位點。因此，一般來說，完整的抗體具有兩個結(jié)合位點。除了雙功能或雙特異性抗體，兩個結(jié)合位點一般是相同的。典型地，重鏈和輕鏈二者的可變域均包含3個高可變區(qū)，也稱為互補決定區(qū)(CDRs)，其位于相對保守的框架區(qū)(FR)內(nèi)。CDRs通常由框架區(qū)對齊，使結(jié)合到特定的表位。一般來說，從N-末端至C-末端，輕鏈和重鏈二者的可變域均包含F(xiàn)R1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸分配到每個域一般是根據(jù)感興趣的免疫蛋白序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest)的定義,Kabat,etal.；NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.；第5版；NIHPubl.No.91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat,etal.,(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia,etal.,(1987)JMol.Biol.196:901-917或Chothia,etal.,(1989)Nature342:878-883。如本文所用的，術(shù)語"高可變區(qū)"指負(fù)責(zé)抗原-結(jié)合的抗體的氨基酸殘基。高可變區(qū)包含來自"互補決定區(qū)"或"CDR"的氨基酸殘基(即在輕鏈可變域中的CDRL1、CDRL2和CDRL3，以及在重鏈可變域中的CDRH1、CDRH2和CDRH3)。見，Kabat等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.(由序列限定抗體的CDR區(qū))；也見Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917(由結(jié)構(gòu)限定抗體的CDR區(qū))。如本文所用的，術(shù)語"框架"或"FR"殘基指并非本文可定義為CDR殘基的高可變區(qū)殘基的那些可變域殘基。如本文所用的，除非另外指明，"抗體片段"或"抗原結(jié)合片段"指抗體的抗原結(jié)合片段，即保留特異性地結(jié)合于由全長抗體結(jié)合的抗原的能力的抗體片段，例如，保留一或多個CDR區(qū)的片段?？贵w結(jié)合片段的實例包括，但不限于，F(xiàn)ab、Fab'、F(ab')2，和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，如sc-Fv；從抗體片段形成的納米抗體和多特異性抗體。"特異性地結(jié)合于”特定靶蛋白的抗體是，與其它的蛋白比較，顯示出優(yōu)先結(jié)合于該靶的抗體，但這種特異性不需要絕對結(jié)合特異性。如果抗體結(jié)合是確定靶蛋白在樣品中的存在，例如，不產(chǎn)生不希望的結(jié)果例如假陽性，則該抗體對其預(yù)定的靶被認(rèn)為是"特異性的"?？捎糜诒景l(fā)明的抗體，或其結(jié)合片段，將以比結(jié)合非-靶蛋白的親和力至少兩倍多，優(yōu)選地至少10倍多，更優(yōu)選至少20-倍多，和最優(yōu)選至少100-倍多的親和力結(jié)合于靶蛋白。如本文所用的，據(jù)說抗體是特異性地結(jié)合于包含給定氨基酸序列，如成熟人PD-1或人PD-L1分子的氨基酸序列的多肽，如果它結(jié)合于包含該序列但不結(jié)合于缺乏該序列的蛋白的多肽的話。"嵌合抗體"指其中重鏈和/或輕鏈的部分與源自特定物種(如人)的抗體或?qū)儆谔囟贵w類或亞類中的對應(yīng)序列相同或同源的抗體，而所述鏈的其余部分與源自另一個物種(如小鼠)的抗體或?qū)儆诹硪粋€抗體類或亞類,以及這樣抗體的片段中的對應(yīng)序列相同或同源，只要它們顯示出所需生物學(xué)活性?！叭丝贵w”指僅包含人免疫球蛋白蛋白序列的抗體。人抗體可含有鼠碳水化合物鏈，如果在小鼠，在小鼠細(xì)胞，或在源自小鼠細(xì)胞的雜交瘤中產(chǎn)生的話。類似地，“小鼠抗體”或“大鼠抗體”指僅分別包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗體。"人源化抗體"指含有來自非-人(如鼠科動物)抗體以及人抗體的序列的抗體形式。這樣的抗體含有源自非-人免疫球蛋白的最小序列。一般來說，人源化抗體將基本上都包含至少一個，通常是兩個可變域，其中所有或幾乎所有的高可變環(huán)對應(yīng)于非-人免疫球蛋白的那些，并且所有或幾乎所有的FR區(qū)是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體任選地還將包含至少一部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)，通常為人免疫球蛋白的恒定區(qū)。在必要時，將前綴“hum”、“hu”或“h”被加入到抗體克隆名稱中，以區(qū)分人源化抗體與親代嚙齒動物抗體。嚙齒動物抗體的人源化形式將一般包含親代嚙齒動物抗體的相同的CDR序列，雖然可包含某些氨基酸取代，以增加親和力，增加人源化抗體的穩(wěn)定性，或為了其它的理由。術(shù)語“癌癥”、“癌性的”，或“惡性”指或描述通常由失調(diào)的細(xì)胞生長為特征哺乳動物的生理狀態(tài)。癌癥的實例包括但不限于，癌癥、淋巴瘤、白血病、胚細(xì)胞瘤和肉瘤。此類癌癥的更特殊的實例包括鱗狀細(xì)胞癌、骨髓瘤、小細(xì)胞肺癌、非-小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多種骨髓瘤、胃腸(道)癌、腎癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、直腸結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、軟骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌，和頭和頸癌?？梢罁?jù)本發(fā)明治療的特別優(yōu)選的癌癥包括在測試的組織樣本中PD-L1和PD-L2的一種或兩種的升高的表達(dá)為特征的那些癌癥?！吧镏委焺币庵敢环N生物分子，例如抗體或融合蛋白，其阻斷任何生物學(xué)通路中的配體/受體信號傳導(dǎo)，這樣的信號傳導(dǎo)支持腫瘤的維持和/或生長或抑制抗-腫瘤免疫反應(yīng)。如本文所用的“CDR”或“CDRs”意指免疫球蛋白可變區(qū)中的互補決定區(qū)，可使用Kabat編號系統(tǒng)限定，除非另外指明?！盎焺笔强捎糜谥委煱┌Y的化學(xué)化合物?；焺┑念悇e包括，但不限于：烷化劑、抗代謝產(chǎn)物、激酶抑制劑、紡錘體毒物植物生物堿(spindlepoisonplantalkaloids)、細(xì)胞毒/抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、光敏劑、抗-雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、抗-孕酮、雌激素受體下調(diào)劑(ERDs)、雌激素受體拮抗劑、促黃體激素釋放激素激動劑、抗-雄激素類、芳香化酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、抑制涉及異常細(xì)胞增殖或腫瘤生長的基因表達(dá)的反義寡核苷酸。可用于本發(fā)明的治療方法的化療劑包括細(xì)胞生長抑制劑和/或細(xì)胞毒性劑。如本文所用的“Chothia”意指在Al-Lazikanietal.,JMB273:927-948(1997)中描述的抗體編號系統(tǒng)。"保守修飾的變體"或"保守的取代"指用具有類似的特征(如電荷、側(cè)-鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構(gòu)象和剛度等)的其它的氨基酸取代該蛋白中的氨基酸，以致經(jīng)?？梢栽诓桓淖兊鞍椎纳锘钚曰蚱渌杼匦?例如抗原親和性和/或特異性)的情況下進(jìn)行變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，一般來說，多肽的非必需區(qū)域的單一氨基酸取代基本上不改變生物學(xué)活性(見，如Watsonetal.(1987)基因的分子生物學(xué)(MolecularBiologyoftheGene),Benjamin/CummingsPub.Co.,p.224(第4版))。此外，結(jié)構(gòu)或功能上類似的氨基酸的取代不太可能破壞生物學(xué)活性。示例性的保守取代在下表1中列出。表1.示例性的保守氨基酸取代原始?xì)埢Ｊ氐娜〈鶤la(A)Gly；SerArg(R)Lys；HisAsn(N)Gln；HisAsp(D)Glu；AsnCys(C)Ser；AlaGln(Q)AsnGlu(E)Asp；GlnGly(G)AlaHis(H)Asn；GlnIle(I)Leu；ValLeu(L)Ile；ValLys(K)Arg；HisMet(M)Leu；Ile；TyrPhe(F)Tyr；Met；LeuPro(P)AlaSer(S)ThrThr(T)SerTrp(W)Tyr；PheTyr(Y)Trp；PheVal(V)Ile；Leu如貫穿說明書和權(quán)利要求書所用的，"基本由...組成"和變體例如"基本上由...組成"或"基本上由...組成"，指包括任何敘述的要素或要素組，和任選包含性質(zhì)類似或不同于所述要素的其它的要素，所述要素實質(zhì)上不改變特定劑量方案、方法，或組合物的基本或新的特性。作為非-限制性實例，基本由所述氨基酸序列組成的PD-1拮抗劑也可包括一或多個氨基酸，包括一或多個氨基酸殘基的取代，其實質(zhì)上不影響結(jié)合化合物的特性?！霸\斷劑抗-PD-L單克隆抗體”意指特異性地結(jié)合于指定的PD-L(PD-L1或PDL2)的成熟形式的mAb，其在某些哺乳動物細(xì)胞的表面上表達(dá)。成熟PD-L缺乏分泌前(presecretory)前導(dǎo)序列,也稱為前導(dǎo)肽。術(shù)語"PD-L"和"成熟PD-L"在此可互換使用，并應(yīng)被理解為指相同的分子，除非另外指明或從上下文中顯而易見。如本文所用的、診斷劑抗-人PD-L1mAb或抗-hPD-L1mAb指特異性地結(jié)合于成熟人PD-L1的單克隆抗體。成熟人PD-L1分子由以下序列的氨基酸19-290組成：MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQIDNO:25)。在福爾馬林-固定、石蠟-包埋的(FFPE)腫瘤組織切片中，可用作PD-L1表達(dá)的免疫組織化學(xué)(IHC)檢測的診斷劑mAbs的診斷劑抗-人PD-L1mAbs的特定實例是抗體20C3和抗體22C3，其被描述于2013年12月18日提交的同時待審的國際專利申請PCT/US13/075932中。已報道可用來在FFPE組織切片中IHC檢測PD-L1表達(dá)的另一個抗-人PD-L1mAb(Chen,B.J.etal.,ClinCancerRes19:3462-3473(2013))是從SinoBiological,Inc.可公開獲得的兔抗-人PD-L1mAb(Beijing,P.R.China；分類號10084-R015)。如本文所用的“框架區(qū)”或“FR”意指排除CDR區(qū)的免疫球蛋白可變區(qū)。"同源性"指兩個多肽序列在優(yōu)化比對時，它們之間的序列相似性。當(dāng)兩個比較的序列二者的位置被同一氨基酸單體亞基所占據(jù)，例如如果兩個不同的Abs的輕鏈CDR的位置被丙氨酸占據(jù)，則兩個Abs在該位置上是同源的。同源性的百分比是由兩個序列共享的同源位置數(shù)除以被比較的位置總數(shù)×100。例如，當(dāng)序列被最佳比對時，如果兩個序列的10個位置中的8個為匹配或同源的，則兩個序列為80%同源的。一般來說，當(dāng)兩個序列經(jīng)比對進(jìn)行比較時給出最大百分比同源性。例如，可通過BLAST算法進(jìn)行比較，其中選擇該算法的參數(shù)以給出各序列相對于相應(yīng)的參考序列的整個長度之間的最大匹配。以下參考文獻(xiàn)涉及常常用于序列分析的BLAST算法：BLASTALGORITHMS:Altschul,S.F.,etal.,(1990)J.Mol.Biol.215:403-410；Gish,W.,etal.,(1993)NatureGenet.3:266-272；Madden,T.L.,etal.,(1996)Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul,S.F.,etal.,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402；Zhang,J.,etal.,(1997)GenomeRes.7:649-656；Wootton,J.C.,etal.,(1993)Comput.Chem.17:149-163；Hancock,J.M.etal.,(1994)Comput.Appl.Biosci.10:67-70；比對評分系統(tǒng)(ALIGNMENTSCORINGSYSTEMS):Dayhoff,M.O.,etal.,"一種蛋白質(zhì)的進(jìn)化變化模型(Amodelofevolutionarychangeinproteins)."inAtlasofProteinSequenceandStructure,(1978)vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(ed.),pp.345-352,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Schwartz,R.M.,etal.,"用于檢測遙遠(yuǎn)關(guān)系的矩陣(Matricesfordetectingdistantrelationships)."inAtlasofProteinSequenceandStructure,(1978)vol.5,suppl.3."M.O.Dayhoff(ed.),pp.353-358,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219:555-565；States,D.J.,etal.,(1991)Methods3:66-70；Henikoff,S.,etal.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915-10919；Altschul,S.F.,etal.,(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；比對統(tǒng)計學(xué)(ALIGNMENTSTATISTICS):Karlin,S.,etal.,(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268；Karlin,S.,etal.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877；Dembo,A.,etal.,(1994)Ann.Prob.22:2022-2039；和Altschul,S.F."評價多種不同的局部比對的統(tǒng)計學(xué)意義(Evaluatingthestatisticalsignificanceofmultipledistinctlocalalignments)."在基因組研究中的理論和計算方法(TheoreticalandComputationalMethodsinGenomeResearch)(S.Suhai,ed.),(1997)pp.1-14,Plenum,NewYork。"分離的抗體"和“分離的抗體片段”指純化狀態(tài)并且在這樣的上下文中意指指定的分子基本上不含其它的生物學(xué)分子例如核酸、蛋白、脂質(zhì)、碳水化合物，或其它的物質(zhì)如細(xì)胞碎屑和生長培養(yǎng)基。一般來說，術(shù)語"分離的"并不意味著指完全缺少這樣的物質(zhì)或缺少水、緩沖劑，或鹽，除非它們以基本上干擾如本文描述的結(jié)合化合物的實驗或治療應(yīng)用的量存在。如本文所用的“Kabat”意指由ElvinA.Kabat首創(chuàng)的免疫球蛋白比對和編號系統(tǒng)((1991)感興趣的免疫蛋白序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest),第5版.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.)。如本文所用的，"單克隆抗體"或“mAb”或“Mab”，指基本上同質(zhì)的抗體群，即包含抗體群的抗體分子在氨基酸序列中是相同的，除了可以少量存在的可能自然發(fā)生的突變外。相比之下，傳統(tǒng)的(多克隆)抗體制劑典型地包括許多不同的抗體，所述抗體在它們的可變域，特別是它們的CDRs具有不同的氨基酸序列，其對不同的表位往往是特異性的。修飾詞"單克隆的"表明如從基本上同質(zhì)的抗體群獲得的抗體的特征，并且不被解釋為需要通過任何特殊的方法生產(chǎn)的抗體。例如，根據(jù)本發(fā)明要使用的單克隆抗體可通過由Kohleretal.(1975)Nature256:495首次描述的雜交瘤方法制得，或可通過重組DNA方法(見，例如美國專利號4,816,567)制得。"單克隆抗體"也可使用在例如Clacksonetal.(1991)Nature352:624-628和Marksetal.(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技術(shù)，從噬菌體抗體庫中分離出來。也見Presta(2005)J.AllergyClin.Immunol.116:731。"患者"或"受試者"指需要治療或正參與臨床試驗、流行病學(xué)研究或用作對照的任何單個受試者，包括人和哺乳動物獸醫(yī)患者例如牛、馬、狗和貓。"PD-1拮抗劑"意指任何阻斷在癌癥細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1與在免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞或NKT細(xì)胞)上表達(dá)的PD-1的結(jié)合并且還優(yōu)選地阻斷在癌癥細(xì)胞上表達(dá)的PD-L2與免疫-細(xì)胞表達(dá)的PD-1的結(jié)合的化學(xué)化合物或生物學(xué)分子。對PD-1及其配體的另類的名字或同義詞包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中待治療人個體的本發(fā)明的任何治療方法、藥物和應(yīng)用中，PD-1拮抗劑阻斷人PD-L1結(jié)合于人PD-1，并優(yōu)選地阻斷人PD-L1和PD-L2二者結(jié)合于人PD-1。人PD-1氨基酸序列可在NCBILocusNo.:NP_005009中發(fā)現(xiàn)。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分別在NCBILocusNo.:NP_054862和NP_079515中發(fā)現(xiàn)。可用于本發(fā)明的任何治療方法、藥物和應(yīng)用的PD-1拮抗劑包括單克隆抗體(mAb)，或其抗原結(jié)合片段，其特異性地結(jié)合于PD-1或PD-L1，并優(yōu)選地特異性地結(jié)合于人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗體、人源化抗體或嵌合抗體，并可包含人恒定區(qū)。在一些實施方案中，恒定區(qū)選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定區(qū)，和在優(yōu)選的實施方案，人恒定區(qū)是IgG1或IgG4恒定區(qū)。在一些實施方案中，抗原結(jié)合片段選自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。結(jié)合于人PD-1，并可用于本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的mAbs的實例，被描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中?？捎米鞅景l(fā)明治療方法、藥物和應(yīng)用的PD-1拮抗劑的特異性抗-人PD-1mAbs包括：MK-3475，一種具有在WHO藥物信息(WHODrugInformation),Vol.27,No.2,161-162頁(2013)中描述的結(jié)構(gòu)并包含圖6中所示的重鏈和輕鏈氨基酸序列的人源化IgG4mAb；尼魯單抗(BMS-936558)，一種具有在WHO藥物信息(WHODrugInformation),Vol.27,No.1,68-69頁(2013)中描述的結(jié)構(gòu)并包含圖7中所示的重鏈和輕鏈氨基酸序列的人IgG4mAb；人源化抗體h409A11、h409A16和h409A17，其被描述于WO2008/156712中，和AMP-514，其正由MedImmune開發(fā)。結(jié)合于人PD-L1，且可用于本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的mAbs的實例，被描述于WO2013/019906、W02010/077634A1和US8383796中?？捎米髟诒景l(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用中的PD-1拮抗劑的特異性抗-人PD-L1mAbs包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和分別包含WO2013/019906的SEQIDNO:24和SEQIDNO:21的重鏈和輕鏈可變區(qū)的抗體?？捎糜诒景l(fā)明的任何治療方法、藥物和應(yīng)用的其它PD-1拮抗劑包括免疫粘附素(immunoadhesin)，其特異性地結(jié)合于PD-1或PD-L1，并優(yōu)選地特異性地結(jié)合于人PD-1或人PD-L1，如含有細(xì)胞外或融合于恒定區(qū)例如免疫球蛋白分子的Fc區(qū)的PD-L1或PD-L2的PD-1結(jié)合部分的融合蛋白。特異性地結(jié)合于PD-1的免疫粘附分子的實例被描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。可在本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用中用作PD-1拮抗劑的特異性融合蛋白包括AMP-224(也稱為B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并結(jié)合于人PD-1。在本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的一些優(yōu)選的實施方案中，PD-1拮抗劑是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，其包含：(a)輕鏈CDRsSEQIDNOs:1、2和3和重鏈CDRsSEQIDNOs:4、5和6；或(b)輕鏈CDRsSEQIDNOs:7、8和9和重鏈CDRsSEQIDNOs:10、11和12。在本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的其它優(yōu)選的實施方案，PD-1拮抗劑是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，其特異性地結(jié)合于人PD-1和包含(a)包含SEQIDNO:13或其變體的重鏈可變區(qū)，和(b)包含選自SEQIDNO:15或其變體；SEQIDNO:16或其變體；和SEQIDNO:17或其變體的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。重鏈可變區(qū)序列的變體與參考序列相同，除了在框架區(qū)(即，CDRs的外側(cè))具有至多17個保守的氨基酸取代，并優(yōu)選地在框架區(qū)具有少于10、9、8、7、6或5個保守的氨基酸取代。輕鏈可變區(qū)序列的變體與參考序列相同，除了在框架區(qū)(即，CDRs的外側(cè))具有至多5個保守的氨基酸取代，并優(yōu)選地在框架區(qū)具有少于4、3或2個保守的氨基酸取代。在本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的另一個優(yōu)選的實施方案中，PD-1拮抗劑是單克隆抗體，其特異性地結(jié)合于人PD-1并包含(a)含有SEQIDNO:14的重鏈和(b)包含SEQIDNO:18,SEQIDNO:19或SEQIDNO:20的輕鏈。在本發(fā)明的治療方法、藥物和應(yīng)用的又一個優(yōu)選的實施方案中，PD-1拮抗劑是單克隆抗體，其特異性地結(jié)合于人PD-1并包含(a)包含SEQIDNO:14的重鏈和(b)包含SEQIDNO:18的輕鏈。下表2提供用于本發(fā)明治療方法、藥物和應(yīng)用的示例性抗-PD-1mAbs的氨基酸序列列表，和序列示于圖1-5中。如本文所用的，“PD-L1”或“PD-L2”表達(dá)意指任何可檢測水平的指定PD-L蛋白在細(xì)胞表面上的或指定的PD-LmRNA在細(xì)胞或組織內(nèi)的表達(dá)。PD-L蛋白表達(dá)可用診斷劑PD-L抗體，以腫瘤組織切片的IHC測定或通過流式細(xì)胞儀檢測?；蛘撸?jīng)腫瘤細(xì)胞的PD-L蛋白表達(dá)可通過PET成像，使用特異性地結(jié)合于所需PD-L靶，如PD-L1或PD-L2的結(jié)合劑(如，抗體片段、親和體(affibody)等)檢測。檢測和測量PD-LmRNA表達(dá)的技術(shù)包括RT-PCR和實時定量RT-PCR。已描述了用于在腫瘤組織切片的IHC測定中定量PD-L1蛋白表達(dá)的幾種方法。見，如Thompson,R.H.,etal.,PNAS101(49)；17174-17179(2004)；Thompson,R.H.etal.,CancerRes.66:3381-3385(2006)；Gadiot,J.,etal.,Cancer117:2192-2201(2011)；Taube,J.M.etal.,SciTranslMed4,127ra37(2012)；和Toplian,S.L.etal.,NewEng.JMed.366(26):2443-2454(2012)。一種方法采用一個用于PD-L1表達(dá)陽性或陰性的簡單的二元端點，其中陽性結(jié)果可根據(jù)顯示細(xì)胞-表面膜染色的組織學(xué)證據(jù)的腫瘤細(xì)胞百分比限定。被計數(shù)為PD-L1表達(dá)陽性的腫瘤組織切片是至少1%，并優(yōu)選5%的總腫瘤細(xì)胞。在另一個方法中，PD-L1在腫瘤組織切片中的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞(其主要包括淋巴細(xì)胞)中進(jìn)行量化。顯示膜染色的腫瘤細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞的百分比被分別定量為<5%、5-9%，然后以10%增量至最多100%。對于腫瘤細(xì)胞，如果評分是<5%評分，PD-L1表達(dá)被計數(shù)為陰性，而如果評分是≥5%則為陽性。PD-L1在免疫浸潤物中的表達(dá)被報道為一種稱為經(jīng)調(diào)整的炎癥評分(AIS)的半定量測量方法，其通過將膜染色細(xì)胞的百分比乘以浸潤物的強度來確定，炎癥評分被分級為無(0)、輕度(評分1，很少的淋巴細(xì)胞)、中度(評分2，淋巴組織細(xì)胞聚集所致的腫瘤局部浸潤)，或嚴(yán)重(評分3，彌漫性浸潤)。如果AIS是≥5，腫瘤組織切片被免疫浸潤物計數(shù)為PD-L1表達(dá)陽性。PD-LmRNA表達(dá)的水平可與一種或多種參考基因的mRNA表達(dá)水平比較，參考基因頻繁地用于定量RT-PCR，例如遍在蛋白C。在一些實施方案中，基于與通過適當(dāng)控制的PD-L1表達(dá)(蛋白和/或mRNA)水平的比較，通過惡性細(xì)胞和/或通過腫瘤內(nèi)的浸潤性免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)(蛋白和/或mRNA)水平被確定為“過度表達(dá)的”或“升高的”。例如，對照PD-L1蛋白或mRNA表達(dá)水平可以是在相同類型的非惡性細(xì)胞或在來自匹配的正常組織的切片中定量的水平。在一些優(yōu)選的實施方案中，如果在樣本中的PD-L1蛋白(和/或PD-L1mRNA)比對照品大至少10%、20%或30%，則在腫瘤樣本中的PD-L1表達(dá)被確定為升高的。如本文所用的，“RECIST1.1反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)”意指在Eisenhaueretal.,E.A.etal.,Eur.JCancer45:228-247(2009)中對靶病灶或非靶病灶提出的定義，適當(dāng)時基于其中反應(yīng)被測量的本上下文而定?！俺掷m(xù)反應(yīng)”(SR)意指在停止用治療劑，或一種本文描述的組合療法治療后的持續(xù)治療效果。在一些實施方案，持續(xù)反應(yīng)具有與治療持續(xù)時間至少相同的持續(xù)時間，或至少為治療持續(xù)時間的1.5、2.0、2.5或3倍。"組織切片"指組織樣本的一部分或一片，如從正常組織或腫瘤的樣本切下的一片薄的組織。如本文所用的，"治療"或"處理"癌癥意指給予患有癌癥或診斷患有癌癥的受試者一種PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑的組合療法，以達(dá)到至少一種積極治療效果，例如，減少癌細(xì)胞的數(shù)目，減少腫瘤大小，減少癌細(xì)胞浸潤進(jìn)入外周器官的速率，或減少腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤生長的速率。癌癥的積極治療效果可以許多方式維持(見，W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。例如，至于腫瘤生長抑制，依據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)，T/C≦42%是抗-腫瘤活性的最小水平。T/C<10%被認(rèn)為是高的抗-腫瘤活性水平，T/C(%)=經(jīng)治療的平均腫瘤體積/對照的平均腫瘤體積×100。在一些實施方案中，通過本發(fā)明的組合實現(xiàn)的治療是任何PR、CR、OR、PFS、DFS和OS。PFS，也稱為“腫瘤進(jìn)展的時間”表示癌癥不再生長的治療期間和之后的時間長度，并包括患者已經(jīng)歷CR或PR的時間量，以及患者已經(jīng)歷SD的時間量。DFS或“無病生存期”指患者保持無病的治療期間和治療后的時間長度。OS指與幼稚或未治療的個體或患者比較的期望壽命的延長。在一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合的反應(yīng)是使用RECIST1.1反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價的任何PR、CR、PFS、DFS、OR或OS。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合的反應(yīng)使用免疫反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)修改的RECIST(irRECIST)評價。在一些實施方案中，對本發(fā)明的組合的反應(yīng)使用免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irRC)評價?！岸SirRC”指在WolchokJD,etal.,Guidelines中對實體瘤中免疫療法活性的評價指導(dǎo)中描述的一套標(biāo)準(zhǔn)：免疫-相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn).ClinCancerRes.2009；15(23):7412-7420。這些標(biāo)準(zhǔn)利用靶病灶的二維腫瘤測量，其通過使每個病灶的最長直徑乘以最長垂直直徑(cm2)獲得?！耙痪SirRC指在NishinoM,Giobbie-HurderA,GarganoM,SudaM,RamaiyaNH,HodiFS,.開發(fā)對免疫療法的腫瘤反應(yīng)的通用語言：使用一維測量的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(DevelopingaCommonLanguageforTumorResponsetoImmunotherapy:Immune-relatedResponse標(biāo)準(zhǔn)usingUnidimentionalmeasurements.ClinCancerRes.2013；19(14):3936–3943)中描述的一套標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)利用每個病灶的最長直徑(cm)。有效治療癌癥患者的本發(fā)明組合的治療方案可依據(jù)因素例如患者的疾病狀態(tài)、年齡，和體重，和引起受試者的抗-癌反應(yīng)的療法的能力而變化。雖然本發(fā)明的任何方面的實施方案不可能在每一受試者中有效獲得積極治療效果，但在統(tǒng)計學(xué)上有意義的數(shù)目的受試者中應(yīng)該達(dá)到這樣的效果，如通過本領(lǐng)域已知的任何統(tǒng)計學(xué)檢驗例如Student’st-檢驗、卡方檢驗(chi2-test)，依據(jù)Mann和Whitney的U-檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H-檢驗)、Jonckheere-Terpstra-檢驗和Wilcoxon-檢驗所測定的。術(shù)語“治療方案”、“給藥方案”和給予方案可互換使用，指本發(fā)明的組合中每個治療劑給予的劑量和時間選擇。"腫瘤"當(dāng)其應(yīng)用于診斷患有，或懷疑患有癌癥的受試者時，指惡性或潛在的惡性腫瘤或任何大小的組織腫塊，并包括原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤。實體瘤是通常不含有囊腫或液體區(qū)的組織的異常生長或腫塊。不同類型的實體瘤是以形成它們的細(xì)胞的類型來命名的。實體瘤的實例是肉瘤、癌，和淋巴瘤。白血病(血癌)一般不形成實體瘤(國立癌癥研究所，癌癥術(shù)語詞典)。"腫瘤負(fù)擔(dān)"，也稱為"腫瘤負(fù)荷"，指分布于整個身體的腫瘤物質(zhì)的總量。腫瘤負(fù)擔(dān)指整個身體的癌細(xì)胞的總數(shù)或腫瘤的總尺寸，包括淋巴結(jié)和骨髓。腫瘤負(fù)擔(dān)可通過本領(lǐng)域已知的各種方法，例如通過在從受試者中取出時，例如使用卡尺測量腫瘤的尺寸，或同時在體內(nèi)使用成像技術(shù)，如超聲波、骨掃描、計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來確定。術(shù)語"腫瘤尺寸"指可測量為腫瘤的長度和寬度的腫瘤總尺寸。腫瘤尺寸可通過本領(lǐng)域已知的各種方法，例如通過在從受試者中取出時，例如使用卡尺測量腫瘤的尺寸，或同時在體內(nèi)使用成像技術(shù)，如骨掃描、超聲波、CT或MRI掃描來確定。如本文所用的，“可變區(qū)”或“V區(qū)”意指在不同的抗體之間的序列中是可變的IgG鏈的片段。它延伸到Kabat在輕鏈中的殘基109和在重鏈中的殘基113?！癐DO1抑制劑”意指式I化合物，和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。IDO抑制劑包括式Ia和Ib化合物，以及以下的化合物1-7，及其藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物可如在美國專利號8,088,803中所述合成，該專利通過引用以其全文結(jié)合到本文中，或通過對技術(shù)人員而言將是顯而易見的任何其它的合成途徑合成。在一些實施方案中，IDO抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。在一些實施方案中，IDO抑制劑是式Ia化合物：Ia或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是式Ib化合物：Ib或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-溴-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(carboximidamide)(化合物1；INCB024360)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-(3-氯-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物3)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N'-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物4)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物5)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-[(4-溴-2-呋喃基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物6)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-[(4-氯-2-呋喃基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物7)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。以上描述的化合物1-7被檢驗并發(fā)現(xiàn)在人吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)酶測定中是活性IDO抑制劑，分別具有<200nM、<200nM、<100nM、<500nM、<750nM、<500nM，和<750nM的IC50s(見美國專利號8,088,803,該專利通過引用以其全文結(jié)合到本文中)。本發(fā)明的化合物意欲進(jìn)一步包括所有可能的幾何異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體被描述并可作為異構(gòu)體的混合物或作為分離的異構(gòu)體形式被分離。以波浪線“”表示的結(jié)構(gòu)圖中的鍵意欲指示該結(jié)構(gòu)表示順式或反式異構(gòu)體，或順式和反式異構(gòu)體以任何比例的混合物。本發(fā)明的化合物也包括互變異構(gòu)形式。互變異構(gòu)形式由與相鄰雙鍵的交換的單鍵與伴隨的質(zhì)子遷移一起產(chǎn)生。本發(fā)明的化合物也可包括存在于中間體或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。本發(fā)明也包括本文描述的化合物的鹽。如本文所用的，“鹽”指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現(xiàn)有的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式來修飾。鹽的實例包括，但不限于，堿性基團(tuán)例如胺的礦物酸(例如HCl、HBr、H2SO4)或有機酸(例如乙酸、苯甲酸、三氟乙酸)鹽；酸性基團(tuán)例如羧酸的堿金屬(例如Li、Na、K、Mg、Ca)或有機(例如三烷基銨)鹽；等。本發(fā)明的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法，從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般來說，這樣的鹽可通過這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的量的合適堿或酸在水或在有機溶劑，或在兩種溶劑的混合物中反應(yīng)來制備；一般來說，非水性介質(zhì)像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈(ACN)是優(yōu)選的。本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括以上描述的“鹽”的亞集，其為例如，從非-毒性無機或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)非-毒性鹽。合適的鹽的列表在Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418和JournalofPharmaceuticalScience,66,2(1977)中發(fā)現(xiàn)，其各自通過引用以其全文結(jié)合到本文中。短語“藥學(xué)上可接受的”在本文用來指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和動物的組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)，或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物，和/或劑型。式I化合物的前藥也期望用于本發(fā)明的方法、藥物和應(yīng)用。如本文所用的，術(shù)語"前藥"表示是藥物前體的化合物，其在給予受試者時，通過代謝或化學(xué)過程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到式I化合物或其鹽。前藥的討論在T.Higuchi和V.Stella,A.C.S.SymposiumSeries的作為新遞藥系統(tǒng)的前藥(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)(1987)14，和在藥物設(shè)計的生物可逆性載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供，其二者均通過引用結(jié)合到本文中。II.方法、應(yīng)用和藥物在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種在個體中治療癌癥的方法，其包括給予所述個體一種包含PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑的組合療法。組合療法也可包含一或多個另外的治療劑。另外的治療劑可以是，例如并非VEGFR抑制劑的化學(xué)治療劑、生物治療劑(包括但不限于對VEGF、EGFR、Her2/neu、其它的生長因子受體、CD20、CD40、CD-40L、CTLA-4、OX-40、4-1BB，和ICOS)、產(chǎn)生免疫性的藥物例如，減弱癌細(xì)胞、腫瘤抗原、抗原遞呈細(xì)胞例如用腫瘤衍生的抗原或核酸脈沖的樹突狀細(xì)胞、免疫刺激細(xì)胞因子(例如，IL-2、IFNα2、GM-CSF)，和用基因編碼免疫刺激細(xì)胞因子例如但不限于GM-CSF轉(zhuǎn)染的細(xì)胞)?；焺┑膶嵗ㄍ榛瘎├玎缣媾珊铜h(huán)磷酰胺；烷基磺酸酯例如白消安、胺丙磺酯(improsulfan)和哌泊舒凡；氮雜環(huán)丙烷類例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)，和烏瑞替派(uredopa)；乙撐亞胺類和甲基蜜胺類包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethlenemelamine)、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰類(acetogenins)(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(包括合成的類似物托泊替康)；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；隱藻素(cryptophycin)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成類似物，KW-2189和CBI-TMI)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；珊瑚類二萜(sarcodictyin)；海綿素(spongistatin)；氮芥類如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素類(例如，加利車霉素(calicheamicin)，特別是加利車霉素γ1I和加利車霉素phiI1，見例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素A；雙磷酸鹽類，例如氯膦酸(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團(tuán))、阿克萊諾霉素(aclacinomysin)、放線菌素D、奧瑟霉素(authramycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博萊霉素(bleomycin)、放線菌素C、carabicin、洋紅霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道諾霉素、地托比星(detorubicin)、6-二氮雜-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyrrolino)-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、麻西羅霉素、絲裂霉素類例如絲裂霉素C、麥考酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈霉黑素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝藥，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達(dá)拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿扎胞苷(6-azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，例如二甲睪酮、屈他雄酮丙酸鹽、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯；抗腎上腺藥，例如氨基格魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝塔布辛(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達(dá)曲仙(edatraxate)；德弗法明(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊弗尼辛(elfornithine)；依利醋銨；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明(lonidamine)；美登素生物堿類(maytansinoids)，例如美坦辛(maytansine)和安絲菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他??；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；根霉素；西左非蘭(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯代三乙胺；單端孢霉烯類毒素(trichothecenes)(特別是T-2毒素、verracurinA,桿孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，如紫杉醇和多西他賽；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉑類似物，例如順鉑和卡鉑；長春堿；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿；長春瑞濱；二鹽酸米托蒽醌注射液(novantrone)；替尼泊苷；依達(dá)曲沙；道諾霉素；氨基蝶呤；卡培他濱(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；維A酸類，例如維A酸；卡培他濱；以及上述任何藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。也包括用來調(diào)節(jié)或抑制作用于腫瘤的激素的抗-激素劑，如抗-雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；抑制芳香酶的芳香酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生，如4(5)-咪唑類、氨基格魯米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane,)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、來曲唑，和阿那曲唑(anastrozole)；和抗-雄激素類，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。在本發(fā)明的組合療法中的每個治療劑可或者單獨或者依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐以藥物(在此也稱為藥用組合物)給予，其包含治療劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑。在本發(fā)明的組合療法中的每個治療劑可共同(即，在同一藥物中)、同時(即，分開的藥物以任何次序，在一個緊接著另一個之后給予)或以任何次序順序給予。當(dāng)在組合療法中的治療劑以不同的劑型(一種藥物是片劑或膠凝劑和另一種藥物是無菌液體)和/或按照不同的給藥進(jìn)度給藥(例如至少每日給予的化學(xué)治療劑和以較低頻率給予，例如每周1次、每兩周1次，或每三周1次給予的生物治療劑)時，順序給藥是特別是有用的。在一些實施方案中，IDO1抑制劑在給予PD-1拮抗劑之前給予，而在其它的實施方案中，IDO1抑制劑在給予PD-1拮抗劑之后給予。在一些實施方案中，組合療法中的至少一個治療劑使用相同的劑量方案(治療劑量、頻率和持續(xù)時間)給予，該方案通常在所述藥物用作治療相同的癌癥的單一療法時使用。在其它的實施方案中，患者接受組合療法中的至少一個治療劑比當(dāng)該藥物用作單一療法時的總量更低，如較小的劑量、較低頻率的給藥，和/或較短的治療持續(xù)時間。在本發(fā)明的組合療法中的每個小分子治療劑可經(jīng)口服或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸、局部，和透皮途徑給藥。本發(fā)明的組合療法可在手術(shù)之前或之后使用以除去腫瘤，并可在放射療法之前、期間或之后使用。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合療法被給予先前未用生物治療劑或化療劑治療，即未接受過治療(treatment-na?ve)的患者。在其它的實施方案中，組合療法被給予在用生物治療劑或化療劑治療后不能獲得持續(xù)反應(yīng)，即經(jīng)歷過治療的患者。本發(fā)明的組合療法通常被用來治療大到足以通過觸診或通過本領(lǐng)域熟知的成像技術(shù)，例如MRI、超聲波，或CAT掃描發(fā)現(xiàn)的腫瘤。在一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合療法被用來治療具有至少約200mm3、300mm3、400mm3、500mm3、750mm3，或至多1000mm3的尺寸的晚期腫瘤。本發(fā)明的組合療法優(yōu)選地給予患有檢驗為PD-L1表達(dá)陽性的癌癥的病人。在一些優(yōu)選的實施方案中，PD-L1表達(dá)在取自患者的腫瘤樣本的FFPE或冷凍組織切片上，使用診斷抗-人PD-L1抗體，或其抗原結(jié)合片段以IHC測定法檢測。典型地，患者的臨床醫(yī)師在用PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑開始治療前，將指定診斷試驗以確定在取自患者的腫瘤組織樣本中的PD-L1表達(dá)，但設(shè)想臨床醫(yī)師可在開始治療后的任何時間，例如在完成治療周期后，指定第一個或隨后的診斷試驗。用于本發(fā)明的組合療法的選擇劑量方案(在此也稱為給藥方案)取決于幾個因素，包括實體的血清或組織代謝率、癥狀的水平、實體的免疫原性，和待治療個體中的靶細(xì)胞、組織或器官的可及性。優(yōu)選地，劑量方案使傳遞給患者的與可接受水平的副作用一致的每個治療劑的量最大化。因此，在所述組合中的每個生物治療劑和化療劑的給藥量和給藥頻率部分取決于特定的治療劑，待治療的癌癥的嚴(yán)重性，和患者特征。選擇適宜劑量的抗體、細(xì)胞因子，和小分子的指導(dǎo)方針是可獲得的。見，例如Wawrzynczak(1996)AntibodyTherapy,BiosScientificPub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)單克隆抗體、細(xì)胞因子和關(guān)節(jié)炎(MonoclonalAntibodies,CytokinesandArthritis),MarcelDekker,NewYork,NY；Bach(ed.)(1993)自身免疫疾病中的單克隆抗體和肽療法(MonoclonalAntibodiesandPeptideTherapyinAutoimmuneDiseases),MarcelDekker,NewYork,NY；Baertetal.(2003)NewEngl.J.Med.348:601-608;Milgrometal.(1999)NewEngl.J.Med.341:1966-1973；Slamonetal.(2001)NewEngl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitzetal.(2000)NewEngl.J.Med.342:613-619；Ghoshetal.(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipskyetal.(2000)NewEngl.J.Med.343:1594-1602；臨床醫(yī)師案頭參考書2003(Physicians'DeskReference,第57版);MedicalEconomicsCompany;ISBN:1563634457;第57版(November2002)。適當(dāng)?shù)膭┝糠桨傅拇_定可通過臨床醫(yī)師，例如使用本領(lǐng)域已知或懷疑的影響治療或預(yù)測影響治療的參數(shù)或因素進(jìn)行，并將取決于例如，患者的臨床史(如以前的療法)，待治療的癌癥的類型和分期和對組合療法中一或多個治療劑的反應(yīng)的生物標(biāo)記物。本發(fā)明的組合療法中的生物治療劑可通過連續(xù)輸注，或通過每隔一段時間給藥，例如每日一次、每隔日一次、每周3次，或每周一次、每兩周一次、每三周一次、每月一次、每兩月一次等。每周的總劑量一般為至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg體重或更多。見，例如Yangetal.(2003)NewEngl.J.Med.349:427-434;Heroldetal.(2002)NewEngl.J.Med.346:1692-1698；Liuetal.(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456；Portieljietal.(20003)CancerImmunol.Immunother.52:133-144。在一些使用抗-人PD-1mAb作為組合療法中的PD-1拮抗劑的實施方案中，給藥方案將包括在整個療程中，在約14天(±2天)或約21天(±2天)或約30天(±2天)的時間間隔，給予劑量1、2、3、5或10mg/kg的抗-人PD-1mAb。在組合療法中使用抗-人PD-1mAb作為PD-1拮抗劑的其它實施方案中，給藥方案將包括給予劑量從約0.005mg/kg至約10mg/kg的抗-人PD-1mAb，隨著患者內(nèi)的劑量遞增。在其它遞增劑量的實施方案中，劑量之間的時間間隔將逐漸縮短，例如在第一個和第二個劑量之間為約30天(±2天)，在第二個和第三個劑量之間為約14天(±2天)。在某些實施方案中，給藥時間間隔將是繼第二個劑量之后給藥的約14天(±2天)。在某些實施方案中，受試者將經(jīng)靜脈內(nèi)(IV)輸注給予包含本文描述的任何PD-1拮抗劑的藥物。在一個本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，組合療法中的PD-1拮抗劑是尼魯單抗，其以選自以下的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)給予：1mg/kgQ2W、2mg/kgQ2W、3mg/kgQ2W、5mg/kgQ2W、10mgQ2W、1mg/kgQ3W、2mg/kgQ3W、3mg/kgQ3W、5mg/kgQ3W，和10mgQ3W。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，組合療法中的PD-1拮抗劑是MK-3475，其以選自以下的劑量的液體藥物給予：1mg/kgQ2W、2mg/kgQ2W、3mg/kgQ2W、5mg/kgQ2W、10mgQ2W、1mg/kgQ3W、2mg/kgQ3W、3mg/kgQ3W、5mg/kgQ3W、10mgQ3W和任何這些劑量的平坦的(flat)-劑量等效物，例如200mgQ3W。在一些特別優(yōu)選的實施方案中，MK-3475作為一種液體藥物給予，其包含在10mM組氨酸緩沖液(pH5.5)中的25mg/mlMK-3475、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80，并在約30分鐘的時間段通過IV輸注給予選擇劑量的藥物。與MK-3475組合的式I化合物的最適劑量可通過這些藥物的一個或兩個的劑量遞增確定。在一個實施方案中，MK-3475以起始劑量10mg/kgQ2W或Q3W給予，而式I化合物(如，INCB024360)以起始劑量25mgBID、50mgBID、100mgBID，或300mgBID給予。如果患者不能耐受起始劑量的組合，則將MK-3475的劑量減少至2mg/kgQ2W或2mg/kgQ3W，而式I化合物(如，INCB024360)以25mgBID給予。在一實施方案中，25mg式I化合物(如，INCB024360)與或不與食物BID一起給予，每個劑量以約12小時的間隔給予。在治療周期中，給予MK-3475的當(dāng)天，式I化合物(如，INCB024360)可在MK-3475給藥之前或之后給予。在一些實施方案中，患者順序地用每個藥物治療，并在一個優(yōu)選的實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg給予，持續(xù)10天的治療周期，接著每5天1次給予MK-3475(如，2個周期)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，25mgMK-3475以每5天1次給予，持續(xù)2個周期，接著給予式I化合物(如，INCB024360)。在涉及本發(fā)明的組合的特定實施方案中，對于MK-3475的每3周(Q3W)劑量方案，在21天周期期間，式I化合物(如，INCB024360)以劑量25mg或50mg口服給予(BID)。在一特定的實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以約12小時間隔經(jīng)口服給予(BID)。在一特定的實施方案中，在每3-周周期的第1天，以劑量2mg/kg或200mgIV經(jīng)30-分鐘時期給予MK-3475，而式I化合物(如，INCB024360)以25mg或50mg的劑量經(jīng)口服給予(BID)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)的BID劑量經(jīng)12小時間隔給予，而與食物無關(guān)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg的劑量經(jīng)口服給予(BID)。在另一個實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的劑量經(jīng)口服給予(BID)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg的劑量(口服)與2mg/kgIV劑量的MK-3475組合給予(BID)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以BID以25mg的劑量(口服)與200mgIV劑量的MK-3475組合給予(BID)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的劑量(口服)與2mg/kgIV劑量的MK-34755組合給予(BID)。在一實施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的劑量(口服)與200mgIV劑量的MK-3475組合給予(BID)。特定的實施方案包括，例如，MK-3475每3周以2mg/kg與或者25mg或者50mg的INCB024360BID一起給予；和MK-3475以每3周200mg與或者25mg或者50mg的INCB024360BID一起給予。治療周期可以是連續(xù)的，只要患者從治療中受益。在一些實施方案中，治療持續(xù)3、6、9、12、15、18或24個月。在一些實施方案、治療周期在組合治療的第一天開始并持續(xù)2周或3周。在這樣的實施方案中，組合療法優(yōu)選地給予至少12周(6個治療周期)，更優(yōu)選至少24周、36周或48周，并甚至更優(yōu)選在患者接受CR之后至少2周。在一些實施方案中，被選擇的用本發(fā)明的組合療法治療的患者具有NSCLC，其對升高的PD-L1表達(dá)檢驗陽性。本發(fā)明也提供藥物，其包含如上所述的PD-1拮抗劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑。當(dāng)PD-1拮抗劑是生物治療劑，如mAb時，所述拮抗劑可在CHO細(xì)胞中使用傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)和收獲/純化技術(shù)生產(chǎn)。在一些實施方案中，包含作為PD-1拮抗劑的抗-PD-1抗體的藥物可作為液體制劑提供或通過在使用之前，用注射用無菌水重新構(gòu)成凍干粉末而制備。WO2012/135408描述包含適合用于本發(fā)明的MK-3475的液體和凍干藥物的制備。在一些優(yōu)選的實施方案中，包含MK-3475的藥物以含有約50mg的MK-3475的玻璃瓶提供。本發(fā)明也提供藥物，其包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。式I化合物可如在美國專利號8,088,803中所述制備，并可如本文中所述配制。在一個實施方案中，式I化合物是INCB024360。在此描述的抗-PD-1和式I化合物藥物可作為一種藥劑盒提供，其包含第一容器和第二容器和包裝插頁。第一容器含有至少一個劑量的包含抗-PD-1拮抗劑的藥物，第二容器含有至少一個劑量的包含式I化合物(如，INCB024360)的藥物，和包裝插頁，或標(biāo)簽，其包含使用藥物治療患者癌癥的說明。第一個和第二容器可由相同的或不同的形狀(如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(如，塑料或玻璃)構(gòu)成。藥劑盒還可包含可用于給予藥物的其它材料，例如稀釋劑、填充劑、IV袋和線、針頭和注射器。在一些藥劑盒的優(yōu)選的實施方案中，抗-PD-1拮抗劑是抗-PD-1抗體，而用藥說明書說明旨在用于治療患有經(jīng)IHC測定法檢驗為PD-L1表達(dá)陽性的癌癥的患者的藥物。本發(fā)明的這些和其它的方面，包括下列的示例性特定實施方案，將從本文包含的講述中變得顯而易見。本發(fā)明的示例性具體實施方案1.一種在個體中治療癌癥的方法，其包括給予所述個體一種組合療法，其包含PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。2.一種包含PD-1拮抗劑的藥物，其用于與IDO1抑制劑組合供在個體中治療癌癥，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。3.一種包含IDO1抑制劑的藥物，其用于與PD-1拮抗劑組合供在個體中治療癌癥，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。4.實施方案2或3的藥物，其還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。5.PD-1拮抗劑在制備當(dāng)與IDO1抑制劑組合給予時，在個體中治療癌癥的藥物中的用途，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。6.IDO1抑制劑化合物在制備當(dāng)與PD-1拮抗劑組合給予時，在個體中治療癌癥的藥物中的用途，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。7.PD-1拮抗劑和IDO1抑制劑在制備治療個體癌癥的藥物中的用途，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。8.一種藥劑盒，其包含第一容器、第二容器和包裝插頁，其中第一容器包含至少一個劑量的包含抗-PD-1拮抗劑的藥物，第二容器包含至少一個劑量的包含IDO1抑制劑的藥物，和包裝插頁包括使用藥物治療個體癌癥的用藥說明書，其中IDO1抑制劑是式I化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。9.實施方案8的藥劑盒，其中用藥說明書說明藥物旨在用于治療患有通過免疫組織化學(xué)(IHC)測定法檢驗為PD-L1表達(dá)陽性的癌癥的個體。10.實施方案1-9的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中所述個體是人和PD-1拮抗劑是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，其特異性地結(jié)合于人PD-L1并阻斷人PD-L1結(jié)合于人PD-1。11.實施方案9的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中PD-1拮抗劑是MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C或包含WO2013/019906中分別為SEQIDNO:24和SEQIDNO:21的重鏈和輕鏈可變區(qū)的單克隆抗體。12.實施方案1-9的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中所述個體是人，和PD-1拮抗劑是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，其特異性地結(jié)合于人PD-1并阻斷人PD-L1結(jié)合于人PD-1。13.實施方案12的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中PD-1拮抗劑還阻斷人PD-L2結(jié)合于人PD-1。14.實施方案13的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，包含：(a)SEQIDNOs：1、2和3的輕鏈CDRs和SEQIDNOs：4、5和6重鏈CDRs；或(b)SEQIDNOs：7、8和9的輕鏈CDRs和SEQIDNOs：10、11和12的重鏈CDRs。15.實施方案13的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段，包含SEQIDNOs:7,8和9的輕鏈CDRs和SEQIDNOs:10,11和12的重鏈CDRs。16.實施方案13的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中PD-1拮抗劑是包含重鏈和輕鏈的抗-PD-1單克隆抗體，且其中重鏈包含SEQIDNO:21和輕鏈包含SEQIDNO:22。17.實施方案13的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中PD-1拮抗劑是包含重鏈和輕鏈的抗-PD-1單克隆抗體，且其中重鏈包含SEQIDNO:23和輕鏈包含SEQIDNO:24。18.實施方案10-17的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中癌癥是實體瘤。19.實施方案10-17的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中癌癥是膀胱癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、頭/頸鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌(SCLC)或三陰性乳腺癌。20.實施方案10-17的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中癌癥是晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。21.實施方案10-17的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中所述個體先前用鉑-基化療方案治療晚期NSLC失敗。22.實施方案10-17的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中癌癥是急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(HL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、髓性細(xì)胞白血病-1蛋白(Mcl-1)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)，或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)。23.實施方案10-24的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，所述癌癥檢驗對人PD-L1陽性。24.實施方案25的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中人PD-L1表達(dá)升高。25.實施方案14的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中PD-1拮抗劑是MK-3475或尼魯單抗。26.實施方案25的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中MK-3475被配制為一種液體藥物，其包含在10mM組氨酸緩沖液(pH5.5)中的25mg/mlMK-3475、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80。27.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO1抑制劑是INCB024360。28.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是式Ia化合物：Ia或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是式Ib化合物：Ib或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-(3-溴-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-(3-氯-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。33.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N'-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。34.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。35.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺?；?氨基]乙基}氨基)-N-[(4-溴-2-呋喃基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。36.實施方案1-26的任何一個的方法、藥物、應(yīng)用或藥劑盒，其中IDO抑制劑是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[(4-氯-2-呋喃基)甲基]-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。通用方法分子生物學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis(1982&1989第2版,2001第3版)分子克隆實驗室手冊(MolecularCloning、LaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Sambrook和Russell(2001)MolecularCloning,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Wu(1993)RecombinantDNA,Vol.217,AcademicPress,SanDiego,CA)中。標(biāo)準(zhǔn)方法也出現(xiàn)于Ausbel,etal.(2001)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vols.1-4,JohnWiley和Sons,Inc.NewYork,NY,其描述細(xì)菌細(xì)胞和DNA突變形成(Vol.1)中的克隆,在哺乳動物細(xì)胞和酵母(Vol.2)中的克隆,糖綴合物和蛋白表達(dá)(Vol.3)，和生物信息學(xué)(Vol.4)。已描述了蛋白純化的方法包括免疫沉淀、色譜法、電泳、離心，和結(jié)晶(Coligan,etal.(2000)CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.1,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork)。也描述了化學(xué)分析、化學(xué)修飾、翻譯后修飾、融合蛋白的生產(chǎn)、蛋白的糖基化(見，如Coligan,etal.(2000)CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.2,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork；Ausubel,etal.(2001)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.3,JohnWiley和Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich,Co.(2001)ProductsforLifeScienceResearch,St.Louis,MO；pp.45-89；AmershamPharmaciaBiotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述了多克隆和單克隆抗體的生產(chǎn)、純化，和片段化(Coligan,etal.(2001)CurrentProtcolsinImmunology,Vol.1,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork；Harlow和Lane(1999)UsingAntibodies,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Harlow和Lane,supra)。鑒定配體/受體相互作用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可被獲得(見，如Coligan,etal.(2001)CurrentProtcolsinImmunology,Vol.4,JohnWiley,Inc.,NewYork)。可制備單克隆、多克隆，和人源化抗體(見，如Sheperd和Dean(eds.)(2000)MonoclonalAntibodies,OxfordUniv.Press,NewYork,NY；Kontermann和Dubel(eds.)(2001)AntibodyEngineering,Springer-Verlag,NewYork；Harlow和Lane(1988)抗體實驗室手冊(AntibodyALaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,pp.139-243；Carpenter,etal.(2000)J.Immunol.165:6205；He,etal.(1998)J.Immunol.160:1029；Tangetal.(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378；Bacaetal.(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684；Chothiaetal.(1989)Nature342:877-883；Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499；美國專利號6,329,511)。人源化的備選方案是使用噬菌體上顯示的人抗體庫或在轉(zhuǎn)基因小鼠中的人抗體庫(Vaughanetal.(1996)NatureBiotechnol.14:309-314；Barbas(1995)NatureMedicine1:837-839；Mendezetal.(1997)NatureGenetics15:146-156；Hoogenboom和Chames(2000)Immunol.Today21:371-377；Barbasetal.(2001)噬菌體展示：實驗室手冊(PhageDisplay:ALaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork；Kayetal.(1996)肽和蛋白的噬菌體展示：實驗室手冊(PhageDisplayofPeptidesandProteins:ALaboratoryManual),AcademicPress,SanDiego,CA；deBruinetal.(1999)NatureBiotechnol.17:397-399)?？乖募兓瘜τ诳贵w的生成是沒有必要的。動物可用攜帶感興趣的抗原的細(xì)胞免疫。然后可從免疫的動物分離脾細(xì)胞，且脾細(xì)胞可與骨髓瘤細(xì)胞系融合以產(chǎn)生雜交瘤(見，如Meyaardetal.(1997)Immunity7:283-290；Wrightetal.(2000)Immunity13:233-242；Prestonetal.,supra；Kaithamanaetal.(1999)J.Immunol.163:5157-5164)?？贵w可綴合于例如小藥物分子、酶、脂質(zhì)體、聚乙二醇(PEG)?？贵w可用于治療劑、診斷劑、藥劑盒或其它目的，并包括偶合于例如染料、放射同位素、酶，或金屬例如膠態(tài)金的抗體(見，如LeDoussaletal.(1991)J.Immunol.146:169-175；Gibellinietal.(1998)J.Immunol.160:3891-3898；Hsing和Bishop(1999)J.Immunol.162:2804-2811；Evertsetal.(2002)J.Immunol.168:883-889)。用于流式細(xì)胞儀方法，包括熒光激活的細(xì)胞分選(FACS)，是可獲得的(見，如Owens,etal.(1994)用于臨床實驗室實踐的流式細(xì)胞儀原理(FlowCytometryPrinciplesforClinicalLaboratoryPractice),JohnWiley和Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)流式細(xì)胞儀(FlowCytometry),第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)實用流式細(xì)胞儀(PracticalFlowCytometry),JohnWiley和Sons,Hoboken,NJ)。熒光試劑適合修飾核酸，包括例如用作診斷試劑的核酸引物和探針、多肽，和抗體，是可獲得的(MolecularProbesy(2003)Catalogue,MolecularProbes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。免疫系統(tǒng)的組織學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法被描述(見，如Muller-Harmelink(ed.)(1986)人胸腺：組織病理學(xué)與病理學(xué)(HumanThymus:HistopathologyandPathology),SpringerVerlag,NewYork,NY；Hiatt,etal.(2000)ColorAtlasofHistology,Lippincott,Williams，和Wilkins,Phila,PA；Louis,etal.(2002)BasicHistology:TextandAtlas,McGraw-Hill,NewYork,NY)。確定例如抗原片段、前導(dǎo)序列、蛋白折疊、功能域、糖基化位點，和序列比對的軟件包和數(shù)據(jù)庫是可獲得的(見，如GenBank,VectorNTI?Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCGWisconsinPackage(Accelrys,Inc.,SanDiego,CA)；DeCypher?(TimeLogicCorp.,CrystalBay,Nevada)；Menne,etal.(2000)Bioinformatics16:741-742；Menne,etal.(2000)BioinformaticsApplicationsNote16:741-742；Wren,etal.(2002)Comput.MethodsProgramsBiomed.68:177-181；vonHeijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21；vonHeijne(1986)NucleicAcidsRes.14:4683-4690)。實施例1本發(fā)明的組合在治療患有實體瘤的患者中的臨床研究評價這個實施例描述正在進(jìn)行的1/2期臨床研究，以評價本發(fā)明的MK-3475和INCB024360組合在表現(xiàn)有各種實體瘤和晚期非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的受試者中的安全性、耐受性和效力。1期研究是劑量-遞增期和2期是隨機、雙盲，和安慰劑-對照的。1期研究在患有選擇的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的受試者中進(jìn)行。2期研究在患有晚期NSCLC，如IIIB、IV期，或復(fù)發(fā)性NSCLC的受試者中進(jìn)行。劑量-遞增期(1期)是開放-標(biāo)記的，且經(jīng)設(shè)計以確定INCB024360與MK-3475組合在患有IIIB、IV期，或復(fù)發(fā)性NSCLC、黑素瘤、生殖泌尿(GU)道移行細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的受試者中的最大耐受劑量(MTD)或藥學(xué)上可接受的劑量(PAD)，所述受試者對用于晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的至少1線療法具有疾病進(jìn)展。2期還探索在1期中，在其疾病對IIIB、IV階段，或復(fù)發(fā)性NSCLC的1個鉑-基化療方案具有進(jìn)展的患有NSCLC的受試者中確定的與MK-3475組合的INCB024360的推薦劑量的安全性和效力。在2期隨機部分的研究中，受試者隨機接受MK-3475與INCB024360或者安慰劑并按照PD-L1表達(dá)分層(高對比陰性/低)。2期隨機化是1:1(活性劑:安慰劑)。1期劑量遞增部分的研究包括約45名受試者，接著是在2期隨機部分的研究中的約82名受試者(在2個治療組的每一個中1:1隨機)。1期劑量-遞增階段包括用初始劑量25mgBID、50mgBID，和100mgBID的INCB024360每日兩次(BID)與MK-3475(2mg/kg每3周)組合治療的受試者組。一個治療周期由21天組成。在每一個組中最少有3名受試者被招募和治療，并且在隨后的組開始招募之前，觀察所有3名受試者持續(xù)最少42天(6周)。如果中途退出或劑量中斷或減少發(fā)生，導(dǎo)致受試者對于劑量限制毒性(DLTs)為不可評價的，另外的受試者被招募到組以達(dá)到最少3名可評價的受試者。當(dāng)達(dá)到MTD或PAD，另外的受試者被招募，總共9名受試者，但該另外的受試者用MK-3475以每3周200mg和INCB024360的MTD或PAD治療，以進(jìn)一步評價安全性并證實它作為推薦的2期劑量(RP2D)。研究受試者組概述如下：組INCB024360的日劑量MK-3475的劑量(Q3W)125mgBID口服2mg/kgIV250mgBID口服2mg/kgIV基于研究組1和2的結(jié)果，也可評價與2mg/kgMK-3475IVQ3W組合的INCB024360的劑量遞增，例如100mg或300mgBID口服。對于2期隨機化，82名受試者按1:1隨機分成2個治療組：1組組受試者接受MK-3475200mg每3周+INCB024360(41名受試者)；2組組受試者接受MK-3475200mg每3周+匹配安慰劑(41名受試者)。受試者按PD-L1表達(dá)分層(高對比陰性/低)。根據(jù)1/2期研究，篩選是至多28天。用組合療法(MK-3475+INCB024360或安慰劑)的治療周期繼續(xù)各21天，持續(xù)至多24月，然后可繼續(xù)用單一療法INCB024360治療，只要受試者從治療中受益并且沒有疾病發(fā)展或滿足退出研究的任何標(biāo)準(zhǔn)。完成24月的MK-3475的受試者，繼續(xù)INCB024360的單一療法，而后來對INCB024360單一療法經(jīng)歷疾病進(jìn)展可考慮用所述組合再-治療另外12個月，接著經(jīng)歷INCB024360單一療法，只要它們從治療收益并且不滿足退出研究的任何標(biāo)準(zhǔn)。安全性隨訪發(fā)生在最后劑量的INCB024360給予后42-49天。為進(jìn)行隨訪，在最后劑量的MK-3475給予后1個月、3個月和6個月，從所有受試者收集用于藥代動力學(xué)(PK)和抗藥抗體(ADA)分析的血樣。對于除藥效學(xué)或進(jìn)行性疾病(PD)以外的其它原因停止的受試者，具有對疾病狀態(tài)的治療后隨訪直至疾病進(jìn)展，啟動一個非研究癌癥治療，撤銷承諾書，或失去隨訪。對于剩余的隨訪，從最后劑量的治療起每12周隨訪所有受試者。對于除疾病進(jìn)展以外的理由從研究中退出的受試者也可繼續(xù)每9周進(jìn)行的腫瘤評價，持續(xù)首個18個月，然后每12周直至一種新的癌癥療法開始、疾病進(jìn)展，或死亡。為了治療，INCB024360被口服BID自-給予并在21-天周期期間繼續(xù)BID的MK-3475的每3-周劑量方案。在1期期間限定的INCB024360的MTD(或PAD)可用于2期。所有的BID劑量在早晨和晚上服用，約12小時間隔而與食物無關(guān)。如果劑量超過4小時就錯過，該劑量被跳過，并在排定的時間恢復(fù)。MK-3475在每3-周周期的第一天，經(jīng)30-分鐘的時期以2mg/kg或200mg靜脈內(nèi)(IV)給予，沒有受試者間的劑量遞增。研究受試者參與平均約6個月。1期研究受試者為患有IIIB、IV期，或復(fù)發(fā)性NSCLC、黑素瘤、GU道移行細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌，或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的那些受試者，他們已接受至少1線現(xiàn)有療法并且是難治性的或沒有可采用的治愈的治療方法將被入選。2期研究受試者是患有IIIB、IV期，或復(fù)發(fā)性NSCLC的那些受試者，他們對鉑-基療法具有疾病進(jìn)展或不耐受或在完成包括將被入選的鉑-基療法的輔助療法的6個月內(nèi)具有疾病進(jìn)展。1/2期研究的關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)如下：男性或女性受試者，年齡18歲或更大；愿意提供對該研究的書面知情承諾/同意書；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的NSCLC、黑素瘤、GU道的移行細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌，或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(1期)或IIIB、IV階段，或復(fù)發(fā)性NSCLC(2期)；期望壽命>12周；東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup)(ECOG)性能狀態(tài)0-1；根據(jù)RECISTv1.1可測量疾病的存在；方案-可限定范圍內(nèi)的實驗室和醫(yī)療史參數(shù)。對于1期研究，納入標(biāo)準(zhǔn)包括患有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的受試者，他們已接受至少1種用于其正在研究的疾病的現(xiàn)有療法或他們患有沒有可利用的治愈的治療方法的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。對于2期研究，對于2期研究，受試者包括對于IIIB、IV階段，或復(fù)發(fā)性NSCLC已接受僅僅1種現(xiàn)有全身化療方案的受試者(不包括新輔助和/或輔助療法，但以下除外：現(xiàn)有全身方案必須包括鉑-基療法；用于與標(biāo)準(zhǔn)療法組合的研究藥物是允許的；用酪氨酸激酶抑制劑治療有驅(qū)動突變的腫瘤(表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性或間變性淋巴瘤激酶融合致癌基因陽性)是允許的并且不考慮第二個全身化療方案(受試者應(yīng)該有進(jìn)展或?qū)Π邢虔煼ú荒褪?；一線化療后的維持或轉(zhuǎn)換維持療法(switchmaintenancetherapy)被認(rèn)為是1種現(xiàn)有全身化療方案的一部分并且是可接受的；在篩選被認(rèn)為已接受1種現(xiàn)有含鉑方案，因此不需要用含鉑方案對IIIB、IV階段，或復(fù)發(fā)性疾病進(jìn)行再治療之前6個月內(nèi)，已完成作為輔助、新輔助，或化學(xué)放射療法過程的一部分的含鉑方案和對該含鉑方案有進(jìn)展的受試者；自完成最近的現(xiàn)有化療方案所采集新鮮基線腫瘤活組織切片檢查，即活檢標(biāo)本是需要的；和在最后劑量的研究治療之后的整個120天內(nèi)有生育潛力的婦女和使用適當(dāng)?shù)纳刂苿┑哪行?。1/2期研究的關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下：參與任何其它的研究的受試者，其中接受調(diào)查研究藥物或裝置發(fā)生在第一個劑量之前28天或5個半衰期內(nèi)(以較長時間為準(zhǔn))。(對于具有長半衰期(如，>5天)的研究藥物，在第五個半衰期之前招募需要醫(yī)療監(jiān)護(hù)批準(zhǔn))；免疫缺陷的診斷或在研究治療的第一個劑量之前7天內(nèi)正接受全身性類固醇或任何其它的形式的免疫抑制療法；在研究第1天之前4周內(nèi)的預(yù)先的單克隆抗體或未從因藥物給予超過4周前的不良事件(AEs)中恢復(fù)(≤1級或在基線)。對于2期研究，關(guān)鍵的排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下：超過1種用于IIIB、IV期，或復(fù)發(fā)性NSCLC的事先全身治療；在研究第1天之前2周內(nèi)的事先化學(xué)療法或靶向小分子療法或由于先前給予的藥物未從AEs恢復(fù)(≤1級或在基線)(患有≤2級神經(jīng)病的受試者是個例外并可參加；如果受試者接受了大手術(shù)，他或她在開始治療前必須已從來自干預(yù)的毒性和/或并發(fā)癥完全恢復(fù)；用抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-PD-L2、抗-CD137，或抗-細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞-相關(guān)抗原-4抗體(包括伊匹木單抗或任何其它的特異性靶向T-細(xì)胞共刺激或檢查點通路的抗體或藥物)事先治療；已知的正在進(jìn)展或需要積極治療的另外的惡性腫瘤(例外包括已經(jīng)歷有效的治愈性療法的皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌，或原位宮頸癌癥)；已知的活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移和/或癌性腦膜炎(患有先前治療的腦轉(zhuǎn)移的受試者可參與，只要他們是穩(wěn)定的(在研究治療的第一個劑量和任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已恢復(fù)到基線之前至少4周，未有由成像顯示的進(jìn)展證據(jù))，沒有新的或擴大腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)，和在研究治療前至少7天不需要類固醇)；活動的自身免疫性疾病，或有記錄歷史的自身免疫性疾病，或在過去2年需要全身治療(即，使用疾病-改善劑、皮質(zhì)類固醇，或免疫抑制藥物)的綜合征。替代療法(如用于腎上腺或垂體機能不全的甲狀腺素(thryoxine)、胰島素，或生理性皮質(zhì)類固醇替代療法，等)不被考慮為一種全身治療的形式；間質(zhì)性肺病或活動性、非感染性肺炎的跡象；在2周的療法內(nèi)的事先放射療法(患者必須已從所有放射-相關(guān)的中毒中恢復(fù)，不需要皮質(zhì)類固醇，和未患有放射性肺炎；已知的乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)病毒血癥或面臨HBV再活化的風(fēng)險(HBVDNA和HCVRNA必須未被檢出)。對于HBV再活化的風(fēng)險被限定為：乙型肝炎表面抗原陽性或抗-乙型肝炎核心抗體陽性)；孕婦或哺乳期婦女或在研究的計劃的持續(xù)時間內(nèi)期望懷孕或撫養(yǎng)兒童的受試者，在貫穿研究治療的最后劑量之后的120天的篩選訪問開始；已知的人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV1/2抗體)的歷史；在研究治療的第一個劑量之前的30天內(nèi)接種過活疫苗；在篩選前21天內(nèi)接受單胺氧化酶抑制劑；接受1或更多種血清素能藥物之后的任何血清素綜合征的歷史；存在可影響藥物吸收的胃腸道病癥；可能混淆研究結(jié)果，干擾受試者的研究的全程參與，或在治療調(diào)查者的判斷中受試者參與不是最好的利益的任何病癥、療法，或?qū)嶒炇耶惓５臍v史或當(dāng)前的證據(jù)；已知將干擾與研究需要的合作的精神病治療劑或物質(zhì)濫用疾??；為調(diào)查部門或直接參與研究的主辦人員的直系家庭成員(自身、配偶，或兒女)，除非給出前瞻性的機構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)(由主席或指定人員)，以使得這種標(biāo)準(zhǔn)對特定受試者有例外；和已知對任一種研究藥物制劑的任何組分過敏或有反應(yīng)。用于1/2期研究的研究方案和程序如下：受試者已定期在每一個周期的第1天(CXD1)和在周期1的中期(第8天±3天)，在臨床現(xiàn)場按計劃研究訪問，其中實驗室評價，生命體征收集，和身體檢查被進(jìn)行。肝功能檢驗監(jiān)測在1期研究治療的第一個6周的期間每周進(jìn)行，然后在此之后和在2期對保持研究治療的受試者每3周進(jìn)行測試。腫瘤尺寸的評估(通過磁共振成像或計算機斷層掃描)在篩選時或基線(在開始療法之前)進(jìn)行，每9周1次，持續(xù)18個月，然后在此之后每12周進(jìn)行直至疾病進(jìn)展。疾病進(jìn)展被定義為由第二個、相隔至少4周的連續(xù)評價，伴有繼續(xù)治療的選項所證實，同時在可行時等待進(jìn)展的放射學(xué)證實的進(jìn)展，并且其中受試者在臨床上是穩(wěn)定的，可定義如下：缺乏表明疾病進(jìn)展的體征和癥狀(包括實驗室檢查值惡化)，ECOG性能狀態(tài)沒有下降，缺乏疾病的快速進(jìn)展，和缺乏需要緊急的備選醫(yī)學(xué)干預(yù)的在關(guān)鍵解剖部位的進(jìn)展性腫瘤(如，脊髓壓迫)。所有受試者在存活至少每12周(±7天)被隨訪直至死亡。需要在基線和在C1D14之后任選的任何時間進(jìn)行腫瘤活組織檢查或用患有易接近的腫瘤的受試者的反應(yīng)或進(jìn)展證實，以評價腫瘤IDO1/PD-1/PD-L1表達(dá)，經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查的免疫細(xì)胞浸潤的程度和類型，和其它的檢測的生物標(biāo)記，包括mRNA表達(dá)特性。也收集為評價毒性獲得的活組織檢查樣本以評價靶-相關(guān)的表達(dá)。測定MK-3475和INCB024360的標(biāo)準(zhǔn)PK參數(shù)(如，t?Css、Vdss、AUC、清除)。收集所有X光線照相術(shù)的腫瘤評價用于不知情的、中心審查員的獨立審查的選項。在入選前不需要圖像的中心閱讀。所有的中心審查都是回顧的并包括基線掃描和所有研究掃描的審查。1期研究的主要終點如下：安全性和耐受性通過監(jiān)測AEs的頻率、持續(xù)時間和嚴(yán)重性來評價，通過身體檢查，通過評價生命體征和心電圖的變化，和通過臨床實驗室血和尿樣本評價。2期研究的主要終點如下：無進(jìn)展的存活，可定義為從隨機的時間直至疾病進(jìn)展的最早日期，如由調(diào)查者按照修改的RECISTv1.1，評價客觀的X光線照相術(shù)的疾病評價所確定的，或由于任何原因的死亡，如果發(fā)生早于進(jìn)展。成像被歸檔用于可能的疾病進(jìn)展和反應(yīng)的回顧性中心確認(rèn)。2期第二個終點包括：按照修改的RECIST(v1.1)，通過X光線照相術(shù)的疾病評價確定的客觀反應(yīng)率；有序分類反應(yīng)得分，按照修改的RECIST(v1.1)，通過X光線照相術(shù)的疾病評價所確定的；通過X光線照相術(shù)的疾病評價確定的反應(yīng)持久性可定義為從疾病反應(yīng)的最早日期直至疾病進(jìn)展的最早日期的時間，和疾病進(jìn)展的時間定義為從隨機化的日期直至疾病進(jìn)展的最早日期的時間；確定從隨機化的日期直至由于任何原因死亡的總體生存；和治療方案的安全性和耐受性通過AEs的評價和安全性評價的變化包括實驗室參數(shù)。研究中的探索性終點包括：從第一次報告SD或最好直至疾病進(jìn)展(2期)測量疾病控制的持續(xù)時間(包括CR、PR，和SD)；如以上在PD-L1高和低/陰性亞組(2期)中限定的客觀的反應(yīng)率、PFS，和OS；INCB024360和MK-3475在全血和血漿中的藥效學(xué)(包括血漿犬尿氨酸/色氨酸比率；外周血免疫細(xì)胞群分布；和相關(guān)的血漿腫瘤標(biāo)記和免疫調(diào)節(jié)的標(biāo)記)，(1期和2期)的概括；在腫瘤組織和免疫細(xì)胞浸潤物中在基線評價IDO1表達(dá)(+/-)、PD-1/L1表達(dá)(高/低-陰性)的腫瘤活組織檢查分析并使表達(dá)與反應(yīng)、PFS和/或OS相關(guān)；探索性組織學(xué)生物標(biāo)記的評估(1期和2期)；MK-3475和INCB024360的PK的概括以及抗-MK-3475抗體的評價。在安慰劑和INCB024360組之間比較MK-3475的PK，而INCB024360的PK用伴隨的MK-3475給藥評估(1期和2期)；對MK-3475的抗毒品(antidrug)抗體形成的評估(1期和2期)；如以上在研究的1期部分入選的患有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的受試者中定義的ORR、PFS和OS；如以上在患有NSCLC的受試者的亞組，包括基于現(xiàn)有煙草使用的亞組定義的無進(jìn)展的存活和OS(2期)。在第24周由審查員確定和/或使用修改的RECISTv1.1審查，對5-級依序反應(yīng)進(jìn)行探索性分析。5-5-級依序反應(yīng)終點通過在給定時間點將反應(yīng)分類為以下各組之一測定：CR；很好的反應(yīng)，定義為具有從腫瘤線長度的基線百分比減少>60%的PR；較小的反應(yīng),定義為具有從腫瘤線長度的基線百分比減少≤60%的PR；SD；和PD。對于1期研究，在適當(dāng)?shù)那闆r下導(dǎo)出描述統(tǒng)計學(xué)(如，均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、范圍)。受試者入選、性格傾向、人口統(tǒng)計學(xué)和醫(yī)學(xué)史在基線概括。對每個組概述DLTs的比率。對每個組計算劑量暴露和密度。安全性和疾病反應(yīng)數(shù)據(jù)對時間進(jìn)行比較，以評估在治療和隨訪期間從基線的改變。藥代動力學(xué)和PD數(shù)據(jù)用適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)非線性分析軟件分析。對于2期研究，在研究的隨機部分中，在52PFS事件發(fā)生之后，通過Kaplan-Meier方法分析無進(jìn)展的存活?；贑ox比例風(fēng)險模型，使用解釋事件的時間關(guān)系的Efron's似然逼近法，確定風(fēng)險比(HR)及其95%可信區(qū)間。82位受試者(每組41位，包括失去隨訪的10%)的樣本大小產(chǎn)生80%的比率，以檢測與MK-3475組合的INCB024360和MK-3475+安慰劑(如果真實HR是0.5)之間的存活差異。這假設(shè)0.05的單側(cè)α；在MK-3475+安慰劑組中的4個月的期望中值PFS，12-月的參與，和最后的受試者被隨機化后的6個月的隨訪。下表3提出了可評價的和確認(rèn)的初步療效數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)與上述1期研究中入選的受試者的臨床反應(yīng)相關(guān)。更特別地，受試者依據(jù)1/2期研究方案，用如在表3中所示INCB024360治療。根據(jù)該方案，INCB024360與MK-3475組合給予。MK-3475以如所述的2mg/kg的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)給予。表3來自正在進(jìn)行的試驗的初步臨床效果數(shù)據(jù)患者，n(%)**NE：不可評估的：一個(1)受試者在第一次研究掃描之前死于一次跌倒(與治療無關(guān))。表3提出對來自這個實施例描述的研究中的數(shù)據(jù)評估的受試者的初步效果數(shù)據(jù)和結(jié)果。在25mgBID組中，部分反應(yīng)(PR)發(fā)現(xiàn)于患有膀胱移行細(xì)胞癌(TCC)(也被稱為尿路上皮細(xì)胞癌或UCC)的受試者中。PR發(fā)現(xiàn)于第二個患有黑素瘤(MEL)的受試者中。此外，在25mgBID組中，穩(wěn)定的疾病(SD)發(fā)現(xiàn)于患有黑素瘤(MEL)的受試者中；SD也發(fā)現(xiàn)于第二個患有非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的受試者中。對于在50mgBID組中的可評估的受試者，完全反應(yīng)(CR)發(fā)現(xiàn)于患有黑素瘤(MEL)的受試者中。在50mgBID組中，部分反應(yīng)(PR)發(fā)現(xiàn)于患有黑素瘤(MEL)的受試者中和PR發(fā)現(xiàn)于第二個患有腎癌(腎細(xì)胞癌(RCC))的受試者中。在正在進(jìn)行的研究中，50mgBID組也包括4個入選的正經(jīng)受治療，但尚未達(dá)到第一次研究腫瘤評價的受試者。在這4個接受治療的研究受試者中，一個已經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；一個患有子宮內(nèi)膜腺癌；和兩個患有腎細(xì)胞癌。如在此描述的，在1期研究中治療不同類型的癌癥的受試者、患者，或個體。在具體的方面中，正接受治療的受試者、患者，或個體患有選自非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、膀胱移行細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌，或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的癌癥。根據(jù)表3中所示的初步數(shù)據(jù)，總最佳總體反應(yīng)率(根據(jù)修改的RECISTv1.1)是71%(5/7)，和疾病控制率是100%(7/7)，如僅包括對反應(yīng)的可評估的受試者(客觀的反應(yīng)率(ORR)4/7和疾病控制率(DCR)7/7)所計算的。如將由熟練的執(zhí)業(yè)醫(yī)生所理解的，如本文所用的DCR指具有穩(wěn)定的疾病或更好的(即，SD、PR、CR)的受試者、患者，或個體。下表4提出了在描述的研究中報告的不良事件(AEs)，包括免疫-相關(guān)AEs的初步數(shù)據(jù)。在表4中，一個3級皮疹報道為與基于皮疹程度(ExtentofRash)的劑量限制性毒性(DLT)相關(guān)的在50mgBID組中的AE。沒有類固醇的受試者恢復(fù)并繼續(xù)研究，隨著劑量減少，具有PR。一個在50mgBID組中的報道跌倒的人具有致死的后果；然而，跌倒與研究治療無關(guān)。在表4中列出的AEs中，DVT(IJ)指深靜脈血栓形成(DeepVeinThrombosis)(內(nèi)部頸靜脈)。如在以上表3中觀察到的，結(jié)果(雖然是初步的)表明本發(fā)明的組合療法對抗多種腫瘤類型，且特別是對抗至少3種不同腫瘤類型，包括膀胱瘤、黑素瘤和腎瘤的有前景的抗-腫瘤活性。此外，初步結(jié)果表明在研究中評估的受試者沒有經(jīng)歷重大的、研究-相關(guān)的不良事件或免疫相關(guān)的不良事件。表5提供在序列表中的序列的簡要描述。表5SEQIDNO:描述1hPD-1.08A輕鏈CDR12hPD-1.08A輕鏈CDR23hPD-1-08A輕鏈CDR34hPD-1.08A重鏈CDR15hPD-1.08A重鏈CDR26hPD-1.08A重鏈CDR37hPD-1.09A輕鏈CDR18hPD-1.09A輕鏈CDR29hPD-1.09A輕鏈CDR310hPD-1.09A重鏈CDR111hPD-1.09A重鏈CDR212hPD-1.09A重鏈CDR313109A-H重鏈可變區(qū)14409A-H重鏈全長15K09A-L-11輕鏈可變區(qū)16K09A-L-16輕鏈可變區(qū)17K09A-L-17輕鏈可變區(qū)18K09A-L-11輕鏈全長19K09A-L-16輕鏈全長20K09A-L-17輕鏈全長21MK-3475重鏈22MK-3475輕鏈23尼魯單抗(Nivolumab)重鏈24尼魯單抗輕鏈25人PD-L1參考文獻(xiàn)1.Sharpe,A.H,Wherry,E.J.,AhmedR.,和FreemanG.J.程序性細(xì)胞死亡1及其配體在調(diào)節(jié)自身免疫和感染的功能(Thefunctionofprogrammedcelldeath1anditsligandsinregulatingautoimmunityandinfection).NatureImmunology(2007)；8:239-245.2.DongHetal.腫瘤-相關(guān)B7-H1促進(jìn)T-細(xì)胞凋亡：一種免疫逃避的潛在機制(Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion).NatMed.2002Aug；8(8):793-800.3.Yangetal.PD-1相互作用造成T-細(xì)胞體外對人葡萄膜黑素瘤細(xì)胞的反應(yīng)的功能抑制(PD-1interactioncontributestothefunctionalsuppressionofT-cellresponsestohumanuvealmelanomacellsinvitro).InvestOphthalmolVisSci.2008Jun;49(6(2008):49:2518-2525.4.Ghebehetal。B7-H1(PD-L1)T淋巴細(xì)胞-抑制分子在患有浸潤性導(dǎo)管癌的乳腺癌患者中的表達(dá)：重要高危預(yù)后因子的相關(guān)性(TheB7-H1(PD-L1)Tlymphocyte-inhibitorymoleculeisexpressedinbreastcancerpatientswithinfiltratingductalcarcinoma:correlationwithimportanthigh-riskprognosticfactors).Neoplasia(2006)8:190-198.5.HamanishiJetal.程序性細(xì)胞死亡1配體1和腫瘤-浸潤性CD8+T淋巴細(xì)胞是人卵巢癌的預(yù)后因子(Programmedcelldeath1ligand1andtumor-infiltratingCD8+Tlymphocytesareprognosticfactorsofhumanovariancancer).ProceedingoftheNationalAcademyofSciences(2007):104:3360-3365.6.ThompsonRHetal.B7-H1在癌中過度表達(dá)的意義(SignificanceofB7-H1overexpressioninkidneycancer).ClinicalgenitourinCancer(2006):5:206-211.7.Nomi,T.Sho,M.,Akahori,T.,etal.程序性死亡-1配體/程序性死亡-1通路在人胰腺癌中的臨床意義和治療效力(Clinicalsignificanceandtherapeuticpotentialoftheprogrammeddeath-1ligand/programmeddeath-1pathwayinhumanpancreaticcancer).ClinicalCancerResearch(2007)；13:2151-2157.8.OhigashiYetal.程序性死亡-1配體-1和程序性死亡-1配體2在人食管癌中的表達(dá)的臨床意義(Clinicalsignificanceofprogrammeddeath-1ligand-1andprogrammeddeath-1ligand2expressioninhumanesophagealcancer).Clin.CancerResearch(2005):11:2947-2953.9.Inmanetal.膀胱尿路上皮癌和BCG-介導(dǎo)的肉芽腫的表達(dá)PD-L1(B7-H1)表達(dá)：與局部階段進(jìn)展的關(guān)聯(lián)(PD-L1(B7-H1)expressionbyurothelialcarcinomaofthebladderandBCG-inducedgranulomata:associationswithlocalizedstageprogression).Cancer(2007):109:1499-1505.10.ShimauchiTetal.瘤性和非瘤性兩種CD4+T-細(xì)胞在成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤中的程序性死亡-1的增強表達(dá)(Augmentedexpressionofprogrammeddeath-1inbothneoplasticandnonneoplasticCD4+T-cellsinadultT-cellLeukemia/Lymphoma).Int.J.Cancer(2007):121:2585-2590.11.Gaoetal.PD-L1的過度表達(dá)與人肝細(xì)胞癌中的腫瘤侵襲性和術(shù)后復(fù)發(fā)強烈相關(guān)(OverexpressionofPD-L1significantlyassociateswithtumoraggressivenessandpostoperativerecurrenceinhumanhepatocellularcarcinoma).ClinicalCancerResearch(2009)15:971-979.12.NakanishiJ.B7-H1(PD-L1)的過度表達(dá)與人尿路上皮癌的腫瘤分級和術(shù)后預(yù)后強烈相關(guān)(OverexpressionofB7-H1(PD-L1)significantlyassociateswithtumorgradeandpostoperativeprognosisinhumanurothelialcancers).CancerImmunolImmunother(2007)56:1173-1182.13.Hinoetal.程序性細(xì)胞死亡-1的腫瘤細(xì)胞表達(dá)是惡性黑素瘤的預(yù)后因子(Tumorcellexpressionofprogrammedcelldeath-1isaprognosticfactorformalignantmelanoma).Cancer(2010)00:1-9.14.GhebehH.Foxp3+tregs和B7-H1+/PD-1+T淋巴細(xì)胞共-浸潤高危乳腺癌患者的腫瘤組織：免疫療法的意義(Foxp3+tregsandB7-H1+/PD-1+Tlymphocytesco-infiltratethetumortissuesofhigh-riskbreastcancerpatients:implicationforimmunotherapy).BMCCancer.(2008)8:57.15.AhmadzadehMetal.腫瘤抗原-特異性的CD8T細(xì)胞浸潤PD-1的腫瘤表達(dá)高水平并且是功能上受損的(Tumorantigen-specificCD8TcellsinfiltratingthetumorexpresshighlevelsofPD-1andarefunctionallyimpaired).Blood(2009)114:1537-1544.16.ThompsonRHetal.PD-1由腫瘤浸潤性細(xì)胞表達(dá)且與腎癌患者的預(yù)后差相關(guān)(PD-1isexpressedbytumorinfiltratingcellsandisassociatedwithpooroutcomeforpatientswithrenalcarcinoma).ClinicalCancerResearch(2007)15:1757-1761.17.Platten,M.,W.Wick，和B.J.VandenEynde,癌癥中的色氨酸分解代謝：超過IDO和色氨酸耗竭(Tryptophancatabolismincancer:beyondIDOandtryptophandepletion).CancerRes(2012)72(21):5435-5440.18.Munn,D.H.,阻斷IDO活性以提高抗-腫瘤免疫力(BlockingIDOactivitytoenhanceanti-tumorimmunity).FrontBiosci(EliteEd)(2012)4:734-745.19.Weber,W.P.,etal.,色氨酸代謝3-羥基鄰氨基苯甲酸對由TCR觸發(fā)或穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的人CD8+T細(xì)胞的增殖的不同效果(Differentialeffectsofthetryptophanmetabolite3-hydroxyanthranilicacidontheproliferationofhumanCD8+TcellsinducedbyTCRtriggeringorhomeostaticcytokines).EurJImmunol(2006)36(2):296-304.20.Uyttenhove,C.,etal.,基于由吲哚胺2,3-雙加氧酶降解色氨酸的腫瘤免疫抵抗機制的證據(jù)(Evidenceforatumoralimmuneresistancemechanismbasedontryptophandegradationbyindoleamine2,3-dioxygenase).NatMed(2003)9(10)1269-1274.21.Liu,X.,etal.,IDO1的選擇性抑制有效調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫介質(zhì)(SelectiveinhibitionofIDO1effectivelyregulatesmediatorsofantitumorimmunity).Blood(2010)1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