本發(fā)明涉及一種化學(xué)信息素組合物(semiochemical composition)，其包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或結(jié)構(gòu)類似物(其在貓中具有安撫作用或在貓中實現(xiàn)社會性易化(social facilitation))和可接受的媒介物。本發(fā)明還包括溶液諸如長持續(xù)時間的點涂(spot-on)制劑。還公開了在貓中實現(xiàn)安撫和/或在貓中實現(xiàn)社會性易化的方法。

背景技術(shù)：

貓有幾種通訊方式，諸如溝通情緒和相互作用的視覺通訊。這些視覺信號包括身體姿勢、表情、瞳孔大小、毛的豎立和尾巴位置。眾所周知，當(dāng)貓接近另一只動物或人時尾巴朝上位置發(fā)出友好意圖的信號，而尾巴朝下收縮在雙腿之間經(jīng)常發(fā)出神經(jīng)質(zhì)和/或順從的信號。觸覺通訊是當(dāng)貓在彼此身上摩擦它們的身體的某些部分、接觸鼻子(touch noses)和在一起休息或卷曲時。這是貓之間社會契約的一種形式。聲音通訊已經(jīng)分類為對抗相互作用、性相互作用、母親-小貓相互作用和貓-人相互作用。據(jù)說貓具有所有食肉動物物種的發(fā)聲的最大不同模式之一。貓的嗅覺通訊被廣泛地用于通訊。嗅覺通訊可以是通過尿和糞便的存放、通過它們的皮膚的摩擦和通過它們的爪子的抓。

當(dāng)貓在它們的環(huán)境的控制下時，貓是最喜愛的且行為較好。但是，當(dāng)主人移動家具、把新家具放入貓環(huán)境(通過過度清潔、將另外的貓移動和添加至家庭)中時，該控制喪失。當(dāng)貓環(huán)境被打擾時，貓變得定向障礙，這可以導(dǎo)致應(yīng)激和壞行為。

已經(jīng)經(jīng)常觀察到貓在物體、個體上或在特定領(lǐng)域中摩擦它們的臉，這是為了標(biāo)記在它們的領(lǐng)域中的個體或物體的目的。貓在它們的嘴周圍、在它們的下巴上、在耳道中、在肛周區(qū)域和在尾巴上具有非常膨大的皮脂腺。當(dāng)在物體或個體上摩擦這些身體區(qū)域時，它們會留下化學(xué)氣味，這對于所述貓而言是安慰性的。

貓還具有Jacobsen氏器官(Jacobsen’s organ)或犁鼻器，其位于嘴的硬腭和鼻的隔膜中。該器官含有通向嘴和鼻子的導(dǎo)管。該器官會給貓?zhí)峁馕斗治鰞x，且主要用于分析來自其它貓的信息素(pheromones)。氣味被收集在貓的嘴中，在此處它用它的舌頭將氣味向上拍打至犁鼻器。上唇將卷起且嘴將部分地打開。該姿態(tài)被稱作Flehmen應(yīng)答，即意指“嘴唇卷曲”的德語單詞。

信息素是由特定物種的身體釋放出的物質(zhì)，其造成相同物種的另一個個體的可預(yù)測的反應(yīng)，其可以充當(dāng)例如特異性的引誘劑、社會通信劑、性刺激劑、鎮(zhèn)靜劑和實現(xiàn)基本動物行為。存在不同類型的信息素，諸如聚集信息素，其在針對捕食者的防御、配偶選擇和通過大量攻擊克服宿主抵抗力中起作用；警報信息素，其在被捕食者攻擊時釋放；抗聚集信息素，其被昆蟲識別用于給將要聚集在別處的其它昆蟲發(fā)信號；釋放信息素，其為有些生物用于從2英里或更遠(yuǎn)的距離引誘配偶的引誘信息素；信號信息素，其造成短期變化諸如釋放活化應(yīng)答的神經(jīng)遞質(zhì)；引發(fā)信息素，其觸發(fā)發(fā)育事件的變化；領(lǐng)域信息素，其標(biāo)識動物的領(lǐng)域的邊界；蹤跡信息素，在昆蟲中流行，諸如隨著它們帶著食物返回它們的巢而留下信息素的螞蟻；情報信息素，其指示動物的身份或領(lǐng)域；性信息素，其指示用于交配的雌性的可用性；貓的顏面信息素，其阻止貓在標(biāo)記過的斑跡上排尿或阻止貓的焦慮或使貓熟悉新環(huán)境；和鎮(zhèn)靜信息素，其減少動物的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性。

在1977年，Silverstein描述稱，化學(xué)信息素和信息素是多化合物的混合物(Silverstein,R.M.(1977)“Complexity,diversity and specificity of behavior-modifying chemicals；examples from Coleoptera and Hymenoptera,”Chemical Control of Insect Behavior:Theory and Application.H.H.Shorey和J.J.McKelvey編第231-251頁New York:Plenum Press)。已知信息素是種內(nèi)的化學(xué)信息素(Wyatt T.D.(2003)“Pheromones and Animal Behavior.Communication by smell and taste,”第1-4頁New York:Cambridge University Press)。

美國專利5,709,863公開了一種組合物，其包含乳劑和對貓具有吸引作用的植物起源的化合物，所述乳劑包含油酸、壬二酸、庚二酸和棕櫚酸的混合物，所述混合物能夠阻止貓在標(biāo)記過的斑跡上排尿。它不是安撫信息素，盡管它在某些情況下可以起作用以對貓具有安撫作用從而治療貓的焦慮。

美國專利6,054,481、6,077,867、6,169,113、6,384,252和7,723,388都描述了不同的哺乳動物和禽安撫信息素。但是，這些專利都沒有描述用于貓的安撫信息素。

因而，本發(fā)明的一個目的是，提供含有貓安撫信息素的新組合物。

本發(fā)明的另一個目的是，提供包含貓安撫信息素的溶液作為長持續(xù)時間的點涂制劑。

在另一個目的中，提供了安撫貓和/或在貓中實現(xiàn)社會性易化的方法。

如

技術(shù)實現(xiàn)要素：
、優(yōu)選實施方案的描述和權(quán)利要求所證實的，本發(fā)明實現(xiàn)了這些和其它目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種包含貓安撫信息素的組合物，所述貓安撫信息素包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在本發(fā)明的組合物中還包括下述的混合物：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在一個方面，還公開了一種組合物，其包含15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，還公開了一種組合物，其包含下述的混合物：15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，提供了一種組合物，其包含19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，提供了一種組合物，其包含下述的混合物：19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

如本文中所述的組合物還可以包含可接受的媒介物。該可接受的媒介物是藥學(xué)上可接受的媒介物或獸醫(yī)可接受的媒介物。所述組合物還可以含有無毒的填充劑或增強劑組合物。該無毒的填充劑可以是脂肪酸、醇、胺、角鯊烯、甘油以及它們的混合物。所述增強劑組合物含有揮發(fā)性的有機(jī)化合物以及它們的混合物諸如來自吲哚衍生物的胺和脂肪酸、這些胺和脂肪酸的酯、酮諸如丙酮、醇、甾醇等。

本發(fā)明還提供了用于治療貓的應(yīng)激、焦慮、進(jìn)攻性和/或社會性易化的點涂組合物，其包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)和用于局部經(jīng)皮施用給貓的可接受的媒介物。

在另一個方面，用于治療貓的應(yīng)激、焦慮、進(jìn)攻性和/或社會性易化的點涂組合物包含15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，所述點涂組合物包含19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

本發(fā)明的另一個方面是一種點涂組合物，其包含22％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、17％(w％/w％)的亞油酸甲酯、28％(w％/w％)的油酸甲酯、11％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、11％(w％/w％)的月桂酸甲酯和11％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

如本文中所述的下述的混合物：脂肪酸甲基酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)還可以與用于局部經(jīng)皮施用給貓的可接受的媒介物一起用在點涂組合物中。

用于局部經(jīng)皮施用給貓的媒介物是乙二醇醚，其可以是二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單丙基醚、二乙二醇單異丙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇單苯基醚、二乙二醇單芐基醚、二乙二醇二甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丙基醚、乙二醇單異丙基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單芐基醚或乙二醇二甲基醚。

所述點涂組合物還可以含有無毒的填充劑諸如脂肪酸、醇、胺、角鯊烯、甘油以及它們的混合物或增強劑組合物諸如揮發(fā)性的有機(jī)化合物以及它們的混合物諸如來自吲哚衍生物的胺和脂肪酸、這些胺和脂肪酸的酯、酮諸如丙酮、醇、甾醇等。

還提供了一種用于治療貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性和/或用于治療貓的社會性易化的方法，所述方法包括給所述貓施用如本文中所述的組合物或如本文中所述的所述點涂組合物。在這些方法中，每14天施用所述點涂。

在另一個方面，提供了一種用于治療貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性和/或治療貓的社會性易化的包含貓安撫信息素的組合物或點涂組合物，所述貓安撫信息素包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

附圖說明

圖1是在第0天、第14天和第28天在來自貓的分泌物中的組分的氣相色譜法/質(zhì)譜法波譜圖。在該圖中，鑒別出了棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯和硬脂酸甲酯。

圖2是在第0天、第14天和第28天在來自貓的分泌物中的組分的單離子監(jiān)測(SIM)以后獲得的色譜圖。在該圖中，鑒別出了棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯。

圖3是描繪在實施例3中執(zhí)行的實驗的簡圖。在該研究中存在5個階段。階段0，此時準(zhǔn)備貓并用貓安撫信息素或安慰劑治療。階段1，此時將籠打開并將貓釋放在走廊中且讓其漫步5分鐘。階段2，此時在走廊中觀察貓。階段3，引入利益沖突，其由一碗貓食組成。階段4，其中在利益沖突下觀察貓，和階段5，其中拿走食物并觀察貓。將這些觀察錄像并由兩位觀察者評價。

發(fā)明詳述

本文中使用的詞語“貓”包括貓科的任何成員，包括普通的家養(yǎng)貓以及野生貓、老虎、獅子、豹、美洲獅、猞猁(lynx)、山貓(bobcat)、獵豹、豹貓等。

“信息素”是指由特定物種的身體釋放的物質(zhì)，所述物質(zhì)造成相同物種的另一個個體的預(yù)期反應(yīng)，所述物質(zhì)可以充當(dāng)引誘劑、社會通信劑、安撫劑、性刺激劑等。在如本文中所述的貓安撫信息素的情況下，除了安撫貓免于緊張和不熟悉的情況以外，它還具有靶向社會性易化的優(yōu)點。

“社會性易化”是指，一起居住在一個家庭中的貓是彼此熟悉的、接納的和友好的，并共有一種群體氣味。

本文中使用的“安撫信息素”是指平靜、平穩(wěn)或解除貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性的信息素。

本文中使用的“應(yīng)激相關(guān)的疾病”是指其癥狀由于應(yīng)激而增加的任何疾病。

本文中使用的“安撫作用”是指恐懼、憂慮、焦慮的減少、以及與應(yīng)激和/或社會性易化有關(guān)的行為和身體后果。與應(yīng)激有關(guān)的行為后果包括震顫、發(fā)聲、視覺信號傳遞、攻擊、替換活動等。與應(yīng)激有關(guān)的身體后果包括心率的變化、腎上腺素、去甲腎上腺素、ACTH、皮質(zhì)醇、葡萄糖的水平的變化等。

本文中使用的“結(jié)構(gòu)類似物”是指具有彼此類似的結(jié)構(gòu)、但是在一個或多個官能團(tuán)、原子或子結(jié)構(gòu)(其被其它官能團(tuán)、原子或子結(jié)構(gòu)替換)中存在差異的任何化合物。例如，如本文描述的，脂肪酸中雜原子對甲基的替換。

本文中使用的“衍生物”包括下述的混合物的酯、醇、酮、酰胺、醚、醛和甾醇：棕櫚酸酯、亞油酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯的脂肪酸的甲基酯，以及它們的鹽和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，和下述的混合物：棕櫚酸酯、亞油酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯的脂肪酸的甲基酯、以及它們的結(jié)構(gòu)類似物和/或它們的鹽。這些甲基化的脂肪酸衍生物可以替代如本文中所述的組合物中的一種或多種脂肪酸且具有相同的效果。

“異構(gòu)體”包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象和空間異構(gòu)現(xiàn)象，且表示棕櫚酸酯、亞油酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯的脂肪酸的甲基酯，以及它們的鹽、它們的衍生物和/或結(jié)構(gòu)類似物(其維持信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或其社會性易化活性)，和下述的混合物：棕櫚酸酯、亞油酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯的脂肪酸的甲基酯、以及它們的結(jié)構(gòu)類似物、它們的鹽和/或它們的衍生物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)。

本文中使用的術(shù)語“混合物”包括棕櫚酸酯、亞油酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯的脂肪酸的甲基酯、以及它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)，其中如本文中所述的脂肪酸的甲基酯可以被維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性的它們的鹽和/或衍生物和/或異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物替代。例如，所述混合物可以包含棕櫚酸酯的甲基酯和亞油酸酯的甲基酯、油酸酯和硬脂酸酯的衍生物、月桂酸甲酯的異構(gòu)體、和肉豆蔻酸酯的結(jié)構(gòu)類似物。

“增強劑組合物”是指活性信息素組合物，其在貓中是物種-物種特異性的，且其可以用于增強安撫貓的信息素組合物或與后者協(xié)同地起作用以增加所述組合物在特定物種中的有效性。

術(shù)語“溶液”是指通過溶解或懸浮而分散在液體中的固體或油。

“點涂”制劑是用于將貓安撫信息素局部遞送至貓的有限區(qū)域在此處使它經(jīng)皮吸收的那些制劑。這些點涂制劑不會造成對所述貓的刺激或毒性。這些點涂制劑當(dāng)局部地應(yīng)用于貓時將擴(kuò)散至所述貓的整個身體，并然后在沒有結(jié)晶的情況下干燥。這些制劑在干燥時不會通過使它發(fā)粘或留下晶體而影響貓的毛的外觀。

“可接受的媒介物”是指不會干擾貓安撫信息素組合物的活性且對它所施用的貓無毒的任何藥學(xué)上可接受的媒介物或獸醫(yī)媒介物。它包括溶劑、分散介質(zhì)、吸收延遲劑等。這些藥學(xué)上可接受的媒介物描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences 2005年第21版。一種可接受的媒介物可以是例如乙二醇醚。它可以在配制過程中加入貓安撫信息素中。

“基本上由……組成”是指所述組合物含有如本文中所述的所有脂肪酸甲基酯，以及不會影響所述組合物的化學(xué)信息素性質(zhì)的其它添加劑。

更具體地，本發(fā)明涉及從皮膚分泌物衍生出的貓安撫信息素的鑒別，所述皮膚分泌物來自貓的肩胛骨區(qū)域周圍至頭部耳朵之前(shoulder blades to the head by the ears of cats)。這些組合物由揮發(fā)性分子組成，主要組分是脂肪酸甲基酯，包括棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在一個方面，提供了一種包含貓安撫信息素的組合物，所述貓安撫信息素包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在本發(fā)明的組合物中還包括下述的混合物：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在一個方面，所述組合物包含15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

下述的混合物：15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)也形成本發(fā)明的組合物的組成部分。

在另一個方面，所述組合物包含19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，本發(fā)明涉及下述的混合物：19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

本發(fā)明的另一個方面是一種組合物，其包含22％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、17％(w％/w％)的亞油酸甲酯、28％(w％/w％)的油酸甲酯、11％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、11％(w％/w％)的月桂酸甲酯和11％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持信息素的鎮(zhèn)靜活性或社會性易化活性。

本發(fā)明包括一種組合物，其包含下述的混合物：22％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、17％(w％/w％)的亞油酸甲酯、28％(w％/w％)的油酸甲酯、11％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、11％(w％/w％)的月桂酸甲酯和11％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持信息素的鎮(zhèn)靜活性或社會性易化活性。

更具體地，本發(fā)明的貓安撫信息素組合物包含下述的混合物：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、鹽以及它們的結(jié)構(gòu)類似物，其占總組合物的65％至95％(重量％/重量％)，剩余成分是無毒的填充劑化合物諸如脂肪酸、醇、胺、角鯊烯和甘油。更具體地，aproic acid、壬二酸、丙酸、香葉醇、octadecatrianol、二十六醇、三甲胺和甲胺可以用作無毒的填充劑。

如果需要的話，還可以將占5％至35％(w％/w％)的增強劑組合物加入信息素組合物中。該增強劑組合物包含揮發(fā)性的有機(jī)化合物以及它們的混合物。該增強劑在性質(zhì)上可以是物種-物種特異性的?？梢杂迷谠鰪妱┙M合物中的化合物包括、但不限于來自吲哚衍生物的胺和脂肪酸、這些胺和脂肪酸的酯、酮諸如丙酮、醇、甾醇等。

用在本文描述的組合物中的貓信息素組合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括為棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯的脂肪酸酯的有機(jī)或無機(jī)鹽的那些。這些是眾所周知的且描述在Physician’s Desk Reference,The Merck Index and Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics。藥學(xué)上可接受的鹽是，例如，鈉、鉀、銨、鈣和鎂和與無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等形成的鹽、或與有機(jī)酸諸如草酸、富馬酸、酒石酸、丙二酸、乙酸、檸檬酸、苯甲酸等形成的鹽。

所述組合物還可以包含可接受的媒介物。該可接受的媒介物可以是藥學(xué)上可接受的媒介物或獸醫(yī)可接受的媒介物。所述藥學(xué)上可接受的媒介物可以是不會干擾所述組合物的藥學(xué)或獸醫(yī)活性且對它所施用的貓無毒的任何可接受的載體或媒介物。它包括溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、吸收延遲劑等。這些藥學(xué)上可接受的媒介物描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences 2012年第22版?？山邮艿拿浇槲锟梢允抢琨}水、緩沖鹽水等。它可以加入配制以后的組合物中。

用于治療貓的應(yīng)激、焦慮、進(jìn)攻性和/或社會性易化的點涂組合物形成本發(fā)明的組成部分，所述點涂組合物包含：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持信息素的鎮(zhèn)靜活性或社會性易化活性)和用于局部經(jīng)皮施用給貓的媒介物。

在一個方面，所述點涂組合物包含15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

所述點涂組合物還可以包含下述的混合物：15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在另一個方面，所述點涂組合物包含19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

所述點涂組合物可以包含下述的混合物：19％至26％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、14％至20％(w％/w％)的亞油酸甲酯、26％至32％(w％/w％)的油酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、8％至14％(w％/w％)的月桂酸甲酯和8％至14％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

本發(fā)明的另一個方面是一種點涂組合物，其包含22％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、17％(w％/w％)的亞油酸甲酯、28％(w％/w％)的油酸甲酯、11％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、11％(w％/w％)的月桂酸甲酯和11％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

本發(fā)明還包括點涂組合物，其包含下述的混合物：22％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、17％(w％/w％)的亞油酸甲酯、28％(w％/w％)的油酸甲酯、11％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、11％(w％/w％)的月桂酸甲酯和11％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在如本文中所述的點涂組合物中，用于局部經(jīng)皮施用給貓的媒介物是乙二醇醚?？梢杂迷谌绫疚闹兴龅狞c涂制劑中的乙二醇醚包括二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單丙基醚、二乙二醇單異丙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇單苯基醚、二乙二醇單芐基醚、二乙二醇二甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丙基醚、乙二醇單異丙基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單芐基醚或乙二醇二甲基醚。在一個實施方案中，用在所述點涂制劑中的乙二醇醚是二乙二醇單乙基醚，也被稱作

本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性的包含貓安撫信息素的點涂組合物，所述貓安撫信息素包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性的包含貓安撫信息素的點涂組合物，所述貓安撫信息素包含下述的混合物：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物，其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性。

在本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療貓的社會性易化的包含貓安撫信息素的點涂組合物，所述貓安撫信息素包含棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯、它們的鹽、它們的衍生物、它們的異構(gòu)體和/或它們的結(jié)構(gòu)類似物(其維持所述信息素的鎮(zhèn)靜活性和/或社會性易化活性)以及它們的混合物。

結(jié)構(gòu)類似物是具有與棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯類似的結(jié)構(gòu)、但是在一個或多個原子或官能團(tuán)中存在差異的化合物。因而，例如，本文中公開的組合物和點涂組合物中的脂肪酸的甲基可以被一個或多個原子或官能團(tuán)替代。

所述點涂組合物還可以包含無毒的填充劑或增強劑組合物?？梢杂迷谌绫疚闹兴龅狞c涂組合物中的無毒的填充劑包括脂肪酸、醇、胺、角鯊烯、甘油以及它們的混合物。所述增強劑組合物含有揮發(fā)性的有機(jī)化合物以及它們的混合物諸如來自吲哚衍生物的胺和脂肪酸、這些胺和脂肪酸的酯、酮諸如丙酮、醇、甾醇等。

在另一個方面是通過給貓施用如本文中所述的組合物或如本文中所述的點涂組合物來治療貓的應(yīng)激、焦慮和進(jìn)攻性的方法。所述點涂組合物每14天施用且因此是長效制劑。

本發(fā)明的另一個實施方案是通過給貓施用如本文中所述的組合物或如本文中所述的點涂組合物來治療貓的社會性易化的方法。所述點涂組合物每14天施用且因此是長效制劑。

可以將安撫貓的信息素組合物附著于化學(xué)載體，前提條件是，保持脂肪酸甲基酯的生物活性結(jié)構(gòu)。這樣的載體分子包括冠狀化合物、脂質(zhì)體和載體蛋白。

可以將如本文中所述的組合物在如下所述的不同溶液中稀釋，且可以以不同的液體形式使用。

如本文中所述的組合物可以呈可直接施用于貓的液體載體或點涂制劑的形式。認(rèn)為所述點涂制劑如下起作用：經(jīng)皮地穿透貓的皮膚，并然后分布在貓的皮膚的皮脂腺中。因而，所述皮脂腺會給貓安撫信息素點涂組合物提供天然蓄池，其允許所述組合物排出(drain back out)至貓的濾泡以重新施用于皮膚和貓的毛。

所述點涂制劑會提供溶液、濃縮溶液、膠束溶液、微乳劑或它們的組合的局部施用，用于施用至貓身上的點，其通常是在雙肩之間。

用于液體載體的有機(jī)溶劑包括制劑領(lǐng)域已知的通?？山邮艿娜軇?，諸如乙二醇醚(如本文中所述)、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙二醇等，這些溶劑描述在，例如，Remington Pharmaceutical Science,第22版(2012)。

溶液和濃縮溶液是本領(lǐng)域眾所周知的，且具有通過溶解或懸浮而分散在液體中的貓安撫信息素。濃縮溶液含有比稀溶液更多的溶質(zhì)。

膠束溶液是膠束在溶劑中的分散體。它們通常是2-5納米的直徑。它們不具有長范圍位置次序，而是隨機(jī)地分布在溶劑中。膠束溶液可以用在本文描述的本發(fā)明的組合物或點涂組合物中。

微乳劑可以用在本文描述的組合物或點涂制劑中，其由油和水的液體分散體組成，所述液體分散體通過加入表面活性劑和助表面活性劑而成為均勻的、透明的和熱力學(xué)上穩(wěn)定的。當(dāng)在油/水界面處的界面張力達(dá)到非常低的水平且界面層保持高柔性和流體性時形成微乳劑。它們具有在10-100納米大小范圍內(nèi)的直徑。

微乳劑中的油相可以從植物油或礦物油、從不飽和的多糖基化甘油酯或從甘油三酯形成。油相占微乳劑的約2％至15％(v％/v％)。

微乳劑中的水相可以是例如水或二醇衍生物諸如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油，且以約1％至4％(v％/v％)存在于微乳劑中。

可以使用的表面活性劑包括二乙二醇單乙基醚、雙丙二醇單甲醚、聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯。它們以約25％至75％(v％/v％)存在于微乳劑中。助表面活性劑可以是短鏈醇。助表面活性劑以10％至55％(v％/v％)的量存在于微乳劑中。

在如本文中所述的組合物或點涂組合物中，可以將約1.5g至2.5g貓安撫信息素在約90g至110g如本文中所述的可接受的媒介物中稀釋。在另一個實施方案中，將2.0g貓安撫信息素加入100g中。

脂肪酸甲基酯可商購得自多個化學(xué)公司。但是，由于它們難以溶解，通常在恒定攪拌下和在約37℃至約38℃的溫度將脂肪酸甲基酯加入溶劑中。在另一個方面，所述溫度是約37.5℃。

得到后，可以針對在貓中預(yù)防應(yīng)激和/或社會性易化的效力來試驗本發(fā)明的組合物。充分記錄的應(yīng)激源是貓的運輸、把貓移入新環(huán)境中、將另外一只或多只貓?zhí)砑又良彝?、移動家具或購買貓不熟悉的新家具等。呈溶液或點涂制劑形式的組合物的應(yīng)用將導(dǎo)致所述貓的應(yīng)激的減少(如它們相對于其它貓的社會行為、唾液皮質(zhì)醇、心率所指示的)、更少的對其它貓的攻擊(如更少的其中貓尾巴伸出且從一側(cè)移動至另一側(cè)的行為所證實的)和更少的對其它貓和動物的攻擊的聲音通訊。

用無菌敷布(sterile compress)和通過氣相色譜法/質(zhì)譜法(GC/MS)和單離子監(jiān)測(SIM)分析分泌物的化學(xué)組成，詳細(xì)分析圍繞貓的肩至耳朵的化學(xué)組成以后，發(fā)現(xiàn)了上述的組合物。在第0天、在第14天和在第28天進(jìn)行色譜GC/MS的對比以及SIM分析。

最初的波譜與統(tǒng)計分析一起揭示，存在4-6種化合物，首先鑒別出棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯和硬脂酸甲酯。使用SIM的補充分析證實了另外2種錯過的組分：月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯。

為了進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明及其優(yōu)點，給出了以下具體實施例，應(yīng)當(dāng)理解，它們僅僅意圖作為示例性的且決不是限制性的。

實施例

實施例1-貓的分泌物中的組分的分離和分析

通過在肩胛骨之間和在耳朵之間摩擦敷布2分鐘，從貓的皮膚獲取貓樣品。對于在時間零點(T0)和第14天(T14)的分析，將敷布從肩胛骨摩擦至貓頭。對于在第28天(T28)的取樣，摩擦從肩胛骨至頭的區(qū)域的一半。然后將敷布立即放在燒瓶中并加入4.0g二氯甲烷。利用玻璃移液器收集溶劑，并將溶劑噴在敷布上。將該過程重復(fù)5次。在第五次洗滌結(jié)束時，收集樣品用于色譜分析。

然后使用SHIMAZU QP 2010對樣品進(jìn)行氣相色譜法/質(zhì)譜法(GC/MS)。在200℃A在70eV的能量使用(EI+)在撞擊上完成檢測。以1/20的分流和1分鐘的分流/無分流，使用具有30m(id＝0.25mm；膜＝0.25μm)長度的Supelco型DB柱。注射來自每個樣品的2.0μl。

在第0天(T0)、在第14天(T14)和在第28天(T28)執(zhí)行GC/MS分析。

使用數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果以得到最可能的波譜。含有這樣的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫是本領(lǐng)域眾所周知的。

在GC/MS分析以后發(fā)現(xiàn)了4-6種化學(xué)信息素化合物：棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯和硬脂酸甲酯。參見，圖1。但是，存在兩種另外的必須鑒別的化合物，其具有16.25和18.71的保留時間。

為了降低檢測的閾值，使用單離子監(jiān)測技術(shù)使檢測獨特地聚焦于尋找的分子的片段，其沒有被鑒別出，但是具有16.25和18.71的保留時間。還在第0天(T0)、在第14天(T14)和在第28天(T28)執(zhí)行單離子監(jiān)測。

單離子監(jiān)測的色譜圖可以參見圖2。進(jìn)一步分析揭示兩種化合物月桂酸甲酯和肉豆蔻酸甲酯的存在。

因而，貓安撫信息素由15％至25％(w％/w％)的棕櫚酸甲酯、10％至27％(w％/w％)的亞油酸甲酯、25％至35％(w％/w％)的油酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的硬脂酸甲酯、5％至15％(w％/w％)的月桂酸甲酯和5％至15％(w％/w％)的肉豆蔻酸甲酯構(gòu)成。

實施例2-作為點涂制劑的貓安撫信息素的配方

用配制如在實施例1中描述的具有6種不同的脂肪酸甲基酯的貓安撫信息素。將2克貓安撫信息素與100克混合。

實施例3-貓安撫信息素相對于安慰劑的試驗

得到16只貓用于本實施例。該試驗具有6個不同的階段。階段0是得到16只貓，并用安慰劑或貓安撫信息素(CAP)治療它們且持續(xù)10分鐘。每次使用2只貓執(zhí)行每個實驗。將2只貓放在2個不同的籠中并放在走廊中。走廊具有5米的長度和1.80米的寬度。然后將籠打開并讓貓在走廊中自由漫步5分鐘，并在階段1中觀察它們的活動。在階段2中觀察到?jīng)_突前時間段，其中讓貓單獨處在走廊中，但是觀察5分鐘。在階段3中，在走廊中引入由一碗食物組成的利益沖突。將這碗放在走廊的中央，并觀察貓。在階段4中是沖突后時間段的開始。觀察階段3和4持續(xù)5分鐘。在階段5中，除去貓食，并將貓放在它們各自的籠中并觀察5分鐘。

整個實驗持續(xù)共計30分鐘并錄像。使用不同的貓重復(fù)24次。本實施例有2位不同的觀察者(observer)。

沖突前持續(xù)時間(Duration pre-confilict)

使用Spearman氏秩相關(guān)系數(shù)計算數(shù)據(jù)。結(jié)果列出在下面。關(guān)于沖突前的持續(xù)時間，rho＝0.96460和p<0.0001＝>rho²＝0.93，因而2位觀察者之間93％的聯(lián)系(liaison)，rho的值是在0.9和1之間，因而在2位觀察者之間存在非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后持續(xù)時間

關(guān)于沖突后的持續(xù)時間，rho＝0.5000和p＝0.0128＝>rho²＝0.25，因而25％的聯(lián)系。rho的值是在0.4和0.7之間，因而在2位觀察者之間僅有中等關(guān)聯(lián)。2位觀察者之間的聯(lián)系是實質(zhì)性的，且人們不可確定地得出結(jié)論，在2位觀察者之間存在一致。

沖突前頻率

關(guān)于沖突前的頻率，rho＝0.94939和p<0.0001＝>rho²＝0.90，因而90％的聯(lián)系。rho的值是在0.9和1之間，因而2位觀察者之間非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后頻率

關(guān)于沖突后的頻率，rho＝0.72232和p<0.0001＝>rho²＝0.52，因而52％的聯(lián)系。rho的值是在0.7和0.9之間，因而在2位觀察者之間存在高關(guān)聯(lián)。聯(lián)系是顯著的，且人們可以得出結(jié)論，在2位觀察者之間存在良好一致。

結(jié)論是，2位觀察者應(yīng)當(dāng)返回至他們的錄像以進(jìn)一步評價沖突后的持續(xù)時間。

然后針對接觸后持續(xù)時間使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前持續(xù)時間

NS¹:不顯著(p≥0.05

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前持續(xù)時間沒有顯著差異。

然后針對接觸前頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05)

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對接觸后頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突后頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05)

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突后的頻率沒有顯著差異。

本實施例表明，貓安撫信息素組表現(xiàn)出增加的親和(affiliative)相互作用的持續(xù)時間(df＝1；Z＝1.299；p＝0.1939)和接近(proximity)度過的時間(df＝1；Z＝1.645；p＝0.0999)。治療的貓安撫信息素組還具有與對照安慰劑相比更低的威脅比率(df＝1；Z＝1.506；p＝0.1319)，并且在利益沖突引入以后維持所述親和相互作用(df＝11；S＝21；p＝0.0199)。

實施例4-貓安撫信息素相對于安慰劑的試驗

如在實施例3中那樣執(zhí)行第二組試驗。執(zhí)行了9個試驗。

沖突前持續(xù)時間

在沖突前持續(xù)時間中使用Spearman氏秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行2位觀察者的可靠性的驗證。結(jié)果列出在下面。關(guān)于沖突前的持續(xù)時間，rho＝0.99582和p<0.0001＝>rho²＝0.99，因而2位觀察者之間99％的聯(lián)系，rho的值是在0.9和1之間，因而在2位觀察者之間存在非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后的持續(xù)時間

關(guān)于沖突后的持續(xù)時間，rho＝0.5000和p＝1.705＝>rho²＝0.25，因而25％的聯(lián)系。rho的值是在0.4和0.7之間，因而在2位觀察者之間僅有中等關(guān)聯(lián)。2位觀察者之間的聯(lián)系是實質(zhì)性的，且人們不可確定地得出結(jié)論，在2位觀察者之間存在一致，并且差異也是非顯著的。

沖突前頻率

關(guān)于沖突前的頻率，rho＝0.97333和p<0.0001＝>rho²＝0.95，因而95％的聯(lián)系。rho的值是在0.9和1之間，因而2位觀察者之間非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后頻率

關(guān)于沖突后的頻率，rho＝0.75000和p<0.0199＝>rho²＝0.56，因而56％的聯(lián)系。rho的值是在0.7和0.9之間，因而在2位觀察者之間存在高關(guān)聯(lián)。聯(lián)系是顯著的，且人們可以得出結(jié)論，在2位觀察者之間存在良好一致。

結(jié)論是，2位觀察者應(yīng)當(dāng)返回至他們的錄像以進(jìn)一步評價沖突后的持續(xù)時間。

然后針對接觸前持續(xù)時間使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前持續(xù)時間

NS¹:不顯著(p≥0.05

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對接觸前頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05)

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對接觸后頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突后頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05)

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突后的頻率沒有顯著差異。

接近

沖突前持續(xù)時間

在沖突前持續(xù)時間中使用Spearman氏秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行2位觀察者的可靠性的驗證。結(jié)果列出在下面。關(guān)于沖突前的持續(xù)時間，rho＝0.96804和p<0.0001＝>rho²＝0.94，因而2位觀察者之間94％的聯(lián)系，rho的值是在0.9和1之間，因而在2位觀察者之間存在非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后的持續(xù)時間

關(guān)于沖突后的持續(xù)時間，rho＝0.97891和p<0.0001＝>rho²＝0.96，因而96％的聯(lián)系。rho的值是在0.9和1之間，因而2位觀察者之間非常高的關(guān)聯(lián)。2位觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突前頻率

關(guān)于沖突前的頻率，rho＝0.94412和p<0.0001＝>rho²＝0.89，因而89％的聯(lián)系。rho的值是在0.9和1之間，因而2位觀察者之間非常高的關(guān)聯(lián)。觀察者之間的聯(lián)系是可靠的，且人們可以得出結(jié)論，2位觀察者之間的一致是幾乎完美的。

沖突后頻率

關(guān)于沖突后的頻率，rho＝0.85966和p<0.0001＝>rho²＝0.74，因而74％的聯(lián)系。rho的值是在0.7和0.9之間，因而在2位觀察者之間存在高關(guān)聯(lián)。聯(lián)系是顯著的，且人們可以得出結(jié)論，在2位觀察者之間存在良好一致。

總之，可以分析所有參數(shù)。

然后針對接觸前持續(xù)時間使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前持續(xù)時間

NS¹:不顯著(p≥0.05

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對接觸后持續(xù)時間使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突后的持續(xù)時間

NS¹:不顯著(p≥0.05

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對沖突前頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突前頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

然后針對沖突后頻率使用Mann Whitney Wilcoxon的非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。

沖突后頻率

NS¹:不顯著(p≥0.05)

2*顯著(0.01≤p<0.05)

3*＊非常顯著(.001≤p<0.01)

4*＊＊特別顯著(p<0.001)

關(guān)于2個治療組之間的友好接觸的沖突前的頻率沒有顯著差異。

這些數(shù)據(jù)與實施例3的那些數(shù)據(jù)一致，并表明治療的貓安撫信息素組表現(xiàn)出增加的親和相互作用的持續(xù)時間、接近度過的時間、較低的威脅比率，并在利益沖突引入以后維持親和相互作用。

盡管已經(jīng)以各種優(yōu)選實施方案的方式描述了本發(fā)明，但是技術(shù)人員會明白，可以在不脫離其范圍的情況下做出各種修改、替換、省略和變化。因此，本發(fā)明的范圍意圖限于以下權(quán)利要求(包括其等同方案)的范圍。