本發(fā)明涉及耳鳴患者的治療用藥劑。

背景技術(shù)：

內(nèi)耳障礙已成為現(xiàn)代社會的大問題。耳鳴與聽覺損失一起是內(nèi)耳障礙的代表性疾病。耳鳴被定義為“在缺少來自外環(huán)境的聲響刺激中感受到聲音”、或“盡管除身體內(nèi)部以外沒有聲源，但產(chǎn)生某種聲音的感覺的異常聽覺現(xiàn)象”。耳鳴可因從外耳至中樞聽覺通路的全部聽覺通路的障礙而產(chǎn)生，但通常認為是由內(nèi)耳性聽覺損失產(chǎn)生即由于耳蝸障礙導致聽覺信息的輸入減少、中樞聽覺通路異常的神經(jīng)活性增加而導致耳鳴的病理狀態(tài)。對于每個患者而言，耳鳴有可容許的情況，也有產(chǎn)生不安、抑郁狀態(tài)、失眠、無法工作或精神痛苦的情況。

耳鳴存在多種原因，但例如專利文獻1給出奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽對于患有原因在于應激或急性聽力損失(突發(fā)性聽覺損失)的耳鳴的患者的治療是有效的。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2014-502981號公報

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

但是，在患有原因在于應激或突發(fā)性聽覺損失的耳鳴的患者中，若能夠發(fā)現(xiàn)藥效更可期待的患者群，則能夠獲得更有效的治療，但是，專利文獻1中對此沒有記載或教示。

因此，本發(fā)明的目的在于提供確定了藥效更可期待的患者群的、可獲得更有效的治療的耳鳴患者的治療用藥劑。

用于解決課題的方法

本發(fā)明提供以下的[1]～[5]。

[1]一種耳鳴患者的治療用藥劑，其含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，所述患者伴有突發(fā)性聽覺損失且患病期間為48個月以上。

[2]一種耳鳴患者的治療用藥劑，其含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，所述患者伴有突發(fā)性聽覺損失且病困期間小于6個月。

[3]一種耳鳴患者的治療用藥劑，其含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，所述患者伴有突發(fā)性聽覺損失且不安程度重。

[4]一種耳鳴患者的治療用藥劑，其含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，所述患者伴有突發(fā)性聽覺損失且抑郁程度重。

[5]一種耳鳴患者的治療用藥劑，其含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，所述患者伴有突發(fā)性聽覺損失且表現(xiàn)選自由下述(i)～(iv)組成的組中的兩個以上的特征：

(i)患病期間為48個月以上；

(ii)病困期間小于6個月；

(iii)不安程度重；及

(iv)抑郁程度重。

發(fā)明效果

通過本發(fā)明，能夠提供確定了藥效更可期待的患者群的、可獲得更有效的治療的耳鳴患者的治療用藥劑。

具體實施方式

以下，對本說明書中使用的術(shù)語及符號的含義進行說明，雖然對本發(fā)明的內(nèi)容更詳細地進行了說明，但本發(fā)明并不限定于此。

奈拉美生的別名為1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷，其公開在例如美國專利第6034134號及第6071966號中。發(fā)現(xiàn)該化合物對于各種疾病的治療、特別是特定的神經(jīng)疾病是有用的。奈拉美生的治療作用認為與在神經(jīng)細胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體處的過量谷氨酸導致的效果抑制相關(guān)?；谠摾碛?，該化合物也被分類為NMDA受體拮抗藥。另外還公開了，奈拉美生對α9/α10煙堿性乙酰膽堿受體(Plazas,et al.,Eur J Pharmacol.,2007Jul.2；566(1-3)：11-19)及5-HT₃受體顯示抑制活性。

本實施方式中，奈拉美生還可以以其醫(yī)藥上可容許的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、接合體、前藥、晶型(polymorphism)、衍生物及它們的混合物中的任一種形態(tài)使用。本說明書中提及奈拉美生時，只要沒有特別說明，應理解為也指所述醫(yī)藥上可容許的鹽、溶劑合物、接合體、前藥、晶型、衍生物及它們的混合物。

基于本說明書的目的，術(shù)語“醫(yī)藥上可容許的鹽”是指通過與無機或有機酸組合獲得的1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷的鹽形式，在給予后不會對人的安全性產(chǎn)生影響和/或可被人充分地容忍。作為醫(yī)藥上可容許的鹽的例子，并非進行限定，可列舉出使用酸加成鹽、例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸及2-乙酰氧基苯甲酸制造的鹽，優(yōu)選甲磺酸。該鹽(或其他類似的鹽)均可采用以往的手段來制備。鹽的性質(zhì)只要為非毒性、不實質(zhì)上妨礙所期望的藥理學活性，則并不重要。由1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷向其醫(yī)藥上可容許的鹽的轉(zhuǎn)變，可以采用以往的方法，通過將1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷在非活性有機溶劑下與至少1分子當量的所選擇的酸混合來實現(xiàn)。鹽的分離可采用本領(lǐng)域中公知的手法、例如通過采用對鹽表現(xiàn)有限的溶解性的非極性溶劑(例如醚)誘發(fā)沉淀等來實施。

與成分(或物質(zhì)、或化合物、或劑)相關(guān)的術(shù)語“醫(yī)藥上可容許的”包含在給予后不對人的安全性產(chǎn)生影響和/或可被人充分容忍的成分(或物質(zhì)、或化合物、或劑)。典型地，在本說明書中使用的情況下，術(shù)語“醫(yī)藥上可容許的”是指與對哺乳類、更具體地對人使用相關(guān)地、被管控部門認可或被通常認可的藥典所收載。

術(shù)語“晶型”及“晶型類”包含形成多個不同的晶體結(jié)構(gòu)或晶格的奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽。

術(shù)語“前藥”包含在生物體內(nèi)由奈拉美生衍生的物質(zhì)、或成為奈拉美生的制備源的物質(zhì)，其以與奈拉美生自身相比更為非活性或低活性的形態(tài)給予。

術(shù)語“溶劑合物”包含1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷與溶劑分子結(jié)合、或通過吸附該溶劑分子而形成的物質(zhì)。溶劑為水的溶劑合物稱為“水合物”。

術(shù)語“接合體”包含奈拉美生通過與載體共價結(jié)合或非共價結(jié)合而形成的物質(zhì)。

術(shù)語“衍生物”是指氨基被1或2個烷基衍生化而成的奈拉美生。

術(shù)語“異構(gòu)體”是指可能的奈拉美生的立體異構(gòu)體、例如構(gòu)象異構(gòu)體及鏡像異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。

術(shù)語“約”通常是指所給的值或范圍的20％以內(nèi)、或10％以內(nèi)、例如5％以內(nèi)。

本說明書中，術(shù)語“治療”以緩解或減輕患者的疾病或癥狀中的至少1個的含義使用。另外，本說明書中，術(shù)語“治療”還指停止、延遲發(fā)病(即疾病在臨床上變得明顯之前的期間)和/或降低疾病的進展或惡化的危險性。

治療效果可通過使用了例如TRSw(Tinnitus Rating Scale one-week version，耳鳴量表一周版本)等詢問表的問診來進行評價(Acta Otolaryngol.,2013,133(5),491-498)。

本說明書中，術(shù)語“耳鳴”包含自覺的及他覺的耳鳴的全部癥狀。

作為本發(fā)明藥劑的治療對象的耳鳴伴有突發(fā)性聽覺損失。耳鳴可以從突發(fā)性聽覺損失發(fā)病前發(fā)生，也可以與突發(fā)性聽覺損失發(fā)病同時地發(fā)生，也可以在突發(fā)性聽覺損失發(fā)病后繼發(fā)(在其后)地發(fā)生。

本說明書中，“突發(fā)性聽覺損失”是指突然發(fā)病的原因不明的高度感覺神經(jīng)性聽覺損失。更具體而言，所述聽力的損失是指一次地或在3日的期間內(nèi)發(fā)生的檢出聲音的能力完全或部分損失。聽覺損失通過根據(jù)純音聽力圖中增大的聽力界限水平來進行臨床學上的診斷。通常使用的診斷基準例如為發(fā)病時純音聽力圖中3個連續(xù)的純音頻率的聽力閾值各上升30dB或其以上。

本說明書中，術(shù)語“突發(fā)性聽覺損失”、術(shù)語“急性聽力損失”、“急性聽覺損失”、“突發(fā)性聽力損失”以相同的含義使用。

本說明書中，術(shù)語“感覺神經(jīng)性聽覺損失”是指被認為內(nèi)耳或從內(nèi)耳至聽覺中樞的部位存在器質(zhì)性病變的聽覺障礙。

其中，“突發(fā)性聽覺損失”應在臨床學上與包含噪音誘發(fā)的聽覺損失及聲外傷的噪音外傷所引起的聽力損失相區(qū)別。

本說明書中，術(shù)語“患病期間”是指從耳鳴發(fā)病至治療開始時的期間，術(shù)語“病困期間”是指從苦惱于耳鳴至治療開始時的期間。其中，患病期間及病困期間可根據(jù)向患者問診、問卷調(diào)查等來確定。

特定的實施方式中，耳鳴患者通過對有關(guān)耳鳴發(fā)病的時期的詢問的回答來賦予由該患者確定的時點的“患病期間”的特征。

特定的實施方式中，耳鳴患者通過對有關(guān)苦惱于耳鳴的時期的詢問的回答來賦予由該患者確定的時點的“病困期間”的特征。

本說明書中，“不安程度重”是指HADS(Hospital Anxiety and Depression scale，醫(yī)院焦慮抑郁量表)中不安的得分超過10，在特定的實施方式中，是指超過10且為14以下。此外，本說明書中，術(shù)語“抑郁程度重”是指HADS中抑郁的得分超過10，在特定的實施方式中，是指超過10且為14以下。

本發(fā)明的藥劑可以僅含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽，也可以與載體等一起含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽。本發(fā)明的藥劑的劑型可以為固體制劑、例如膠囊、片劑或同樣的劑型。

本發(fā)明的藥劑可以以半固體或液體制劑的形式經(jīng)口給予。

關(guān)于片劑或膠囊形式的固體制劑，奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽可與例如下述成分組合：非毒性的醫(yī)藥上可容許的賦形劑、例如粘合劑(例如α化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇及其他還原及非還原糖、微晶性纖維素、硫酸或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油、硬脂酸鈣及同樣的潤滑劑)；崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)、著色劑及風味劑、角蛋白、甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍或海藻酸)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及同樣的成分。

片劑可用例如可包含阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦及同樣的成分的濃縮糖溶液包覆。另一方面，片劑可用溶解于易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑的混合物的聚合物包覆。根據(jù)特定的方式，奈拉美生可配合到即刻釋放(IR)或調(diào)節(jié)釋放(MR)片劑中。即刻釋放固體劑型的活性成分的大部分或全部(例如90％或其以上)可在短時間、例如60分鐘或其以下的時間內(nèi)釋放，并且藥劑可急速吸收。

調(diào)節(jié)釋放固體經(jīng)口劑型由于在長時間內(nèi)維持治療上有效的血漿水平和/或調(diào)節(jié)活性成分的其他藥物動力學特性，因此可使活性成分在長時間內(nèi)緩慢釋放。例如，甲磺酸奈拉美生可按照供給50mg用量的甲磺酸奈拉美生的方式配合在調(diào)節(jié)釋放劑型(例如調(diào)節(jié)釋放片劑)中。

關(guān)于軟明膠膠囊的制劑，奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽可與例如植物油或聚乙二醇一起混合。硬明膠膠囊可使用片劑中使用的上述賦形劑、例如乳糖、蔗糖(saccharose)、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠中的任一種并包含活性物質(zhì)的顆粒。另外，液體或半固體的藥物可填充到硬角蛋白膠囊中。

奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽還可以導入到由聚羥基乙酸/乳酸(PGLA)制造的小球體或微膠囊中(例如參照美國專利第5814844號、第5100669號及第4849222號；國際公開第95/11010號及第93/07861號)。為了實現(xiàn)藥劑的調(diào)節(jié)釋放，可使用生物相容性聚合物、例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸及聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、多氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠交聯(lián)而成的或兩親性嵌段共聚物。

還可使用半固體或液體形態(tài)的奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽的制劑。奈拉美生可構(gòu)成制劑的0.1～99重量％、更特定地對于用于經(jīng)口給予的適當制劑，構(gòu)成0.2～50重量％。

奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽還可以以調(diào)節(jié)釋放制劑的形式給予。調(diào)節(jié)釋放劑型由于可降低副作用的發(fā)生率，因此可提供改善患者的依從性、并且可確保有效且安全的治療的手段。與即刻釋放劑型相比，調(diào)節(jié)釋放劑型在給予后可延長藥理作用、并且在給予間隔降低藥劑的血漿濃度，由此可用于排除或降低尖銳的峰。

調(diào)節(jié)釋放劑型可包含被藥劑包覆或含有藥劑的芯。然后，芯被分散有藥劑的釋放調(diào)節(jié)聚合物包覆。釋放調(diào)節(jié)聚合物緩緩地崩解，經(jīng)時地釋放出藥劑。因此，組合物的最外側(cè)的層有效地減少，由此組合物在暴露于水性環(huán)境、即胃腸道的情況下，調(diào)節(jié)藥劑通過被膜層的擴散。藥劑的實際擴散速度主要依賴于胃液侵入被膜層或基質(zhì)的能力以及藥劑自身的溶解性。

根據(jù)本發(fā)明的另一方式，奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽被制成經(jīng)口液體制劑。用于經(jīng)口給予的液體制劑可以采取例如液體、糖漿、乳液或懸浮液的形式，或它們可以以用于在使用之前、用水或其他適當?shù)馁x形劑再制備的干燥制品的形式提供。用于經(jīng)口給予的制劑可被適當制成用于活性化合物的調(diào)節(jié)或延長釋放的制劑。

關(guān)于液體形式的經(jīng)口給予，奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽可與非毒性的醫(yī)藥上可容許的非活性載體(例如乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)、非水性賦形劑(例如杏仁油、油性酯、乙基醇或分離植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯-或山梨酸)及同樣物質(zhì)組合。也可添加穩(wěn)定劑、例如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)以使劑型變得穩(wěn)定。例如，溶液可含有約0.2～約20重量％的奈拉美生、糖、以及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物。這樣的液體制劑可任意地含有著色劑、風味劑、糖精及增稠劑或作為其他賦形劑的羧甲基-纖維素。

根據(jù)另一方式，治療有效量的奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽還可以以含有防腐劑、甜味劑、可溶化劑及溶劑的經(jīng)口溶液的形式給予。經(jīng)口溶液可含有1或2種以上的緩沖液、風味劑或追加的賦形劑。根據(jù)進一步的方式，奈拉美生經(jīng)口液體制劑中可添加薄荷或其他風味劑。

關(guān)于通過吸入的給予，奈拉美生可通過使用適當?shù)耐七M劑、例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他適當?shù)臍怏w，從經(jīng)加壓的包或霧化器以氣溶膠噴霧給藥(presentation)的形式便利地供給。為經(jīng)加壓的氣溶膠的情況下，給予單位可通過提供用于供給經(jīng)計量的量的泡來確定。用在吸入器或注入器中的明膠的膠囊及盒(cartridge)可按照含有化合物及適當?shù)姆勰┗?、例如乳糖或淀粉的粉末混合物的方式配合?/p>

用于通過注射的非經(jīng)口應用的溶液可制成約0.5～約10重量％的濃度的奈拉美生的醫(yī)藥上可容許的鹽的水溶液。它們的溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可以各種給予單位的安瓿瓶形式提供。

例如，本發(fā)明的藥劑可通過直接注射、例如靜脈推注或連續(xù)注入，通過非經(jīng)口地、即靜脈內(nèi)(i.v.)、腦室內(nèi)(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹腔內(nèi)(i.p.)、肌內(nèi)(i.m.)、鼓室內(nèi)(i.t.)、皮下(s.d.)或皮內(nèi)(i.d.)給予來供給。注射用制劑可采用單位劑型例如安瓿瓶或多用容量器、與所添加的防腐劑一起提供。另一方面，奈拉美生的醫(yī)藥上可容許的鹽還可以以用于在使用之前用適當?shù)馁x形劑、例如無菌的不含有發(fā)熱物質(zhì)的水再制備的粉末形式存在。

本發(fā)明的藥劑可以以包含1或2個以上容器的醫(yī)藥包或試劑盒的形式提供，所述容器含有奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽及多種任意的制劑中的成分。根據(jù)特定的方式，奈拉美生以用于通過使用2小匙用量的注射器(投藥KORC(注冊商標))給予的經(jīng)口溶液(2mg/ml)的形式提供。各個經(jīng)口注射器在表示小匙單位的注射器(前端在下)的右側(cè)具有刻度線和在表示ml單位的注射器的左側(cè)與這些線一起具有用于測定的藍色標記。

最佳的治療有效量在考慮藥劑的給予形態(tài)、受試者(例如體重、健康、年齡、性別等)及責任醫(yī)師的喜好及經(jīng)驗的基礎上來確定。

用于直腸給予的投藥單位可為溶液或懸浮液、或以與中性脂肪基材混合且含有奈拉美生的栓劑或保留灌腸、或與植物油或石蠟油混合且含有奈拉美生的明膠直腸膠囊的形式制備。

奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽的毒性及治療效果可通過利用實驗動物的標準治療方法來確定例如LD50(組的50％的致死量)及ED50(對組的50％治療有效的用量)來測定。治療效果和毒性效果之間的用量比為治療指數(shù)，其可用比LD50/ED50來表示。優(yōu)選顯示治療指數(shù)大的奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽/組合物。

關(guān)于治療人時的奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽的適當?shù)囊蝗沼昧?，在?jīng)口給予時為約0.01～10mg/kg體重，在非經(jīng)口給予時為0.001～10mg/kg體重。例如，為成人時，甲磺酸奈拉美生的適當?shù)囊蝗沼昧堪?5mg、50mg或75mg的用量。其他的醫(yī)藥上可容許的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、接合體、前藥、晶型或其衍生物、例如與奈拉美生鹽酸的等摩爾量也是適當?shù)摹?/p>

一般而言，奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽、例如甲磺酸奈拉美生以約5mg～約150mg/日、或約5mg～約100mg/日、或約5mg～約75mg/日的范圍、或以約50mg/日、或約75mg/日給予。

本說明書給出的每日用量可以以例如一日一次、二次或三次、一或二個給予單位的形式給予。

治療期間可以為短期間、例如數(shù)周(例如8-16周)或者為直至主治醫(yī)師認為不需要進一步給予為止的長期間。

本發(fā)明的藥劑還可以以用量設定方案(點滴方案)的方式給予。術(shù)語“用量設定方案”是指如本說明書的實施例中所提及的那樣的治療方法。這里，患者在治療開始給予奈拉美生或其醫(yī)藥上可容許的鹽的低用量、然后在治療周期間繼續(xù)給予其用量或高的用量。

實施例

下面，通過實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明的范圍并不受其限定。

按照國際公開第2009/033649號中公開的方法制造甲磺酸奈拉美生12.5mg薄膜包衣片。

通過24周的安慰劑對照、隨機、雙盲對比試驗，評價甲磺酸奈拉美生對伴有突發(fā)性聽覺損失的耳鳴的受試者的療效。

將甲磺酸奈拉美生12.5mg薄膜包衣片或安慰劑片給予具有耳鳴的受試者24周。用量從12.5mg/日開始用4周依次增量到50mg/日，之后維持該用量。

甲磺酸奈拉美生對受試者的治療效果用TRSw的得分評價。另外，對于受試者所具有的不安感、抑郁狀態(tài)，用HADS的得分評價。將這些評價結(jié)果示于表1。統(tǒng)計分析使用了將從給予甲磺酸奈拉美生片或安慰劑片前(0周)開始至各評價時點為止的TRSw的得分的變化量作為應答變數(shù)、將給予藥劑組、評價時點、給予藥劑組和評價時點的交互作用、TRSw的0周得分、性別及體重作為固定效果并考慮了受試者內(nèi)誤差的共分散結(jié)構(gòu)的反復測定混合模型(MMRM)。表中的數(shù)值表示給予16周或給予24周時的TRSw得分的變化量的最小均方值。其中，得分的變化量比0越小則表示治療效果越高。

表1：甲磺酸奈拉美生的治療效果

對于患有伴有突發(fā)性聽覺損失的耳鳴的受試者，與安慰劑相比，甲磺酸奈拉美生表現(xiàn)出明顯的治療效果。此外，令人驚訝的是，患有伴有突發(fā)性聽覺損失的耳鳴的受試者中，在患病期間為48個月以上的組、病困期間小于6個月的組、HADS的不安項目的值超過10的組及HADS的抑郁項目的值超過10的組中，甲磺酸奈拉美生表現(xiàn)出預料不到的優(yōu)異的治療效果。因此發(fā)現(xiàn)，甲磺酸奈拉美生在伴有突發(fā)性聽覺損失的耳鳴中，對于這些特定的組是極其有效的耳鳴的治療劑。