本發(fā)明通常提供了葡萄糖類似物家族用于診斷受試者中的疾病狀態(tài)的新穎用途。發(fā)明背景已知葡萄糖及其類似物2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)和2-氟-脫氧-D-葡萄糖(FDG)優(yōu)先被癌細(xì)胞攝取，這一現(xiàn)象被稱為“瓦爾堡效應(yīng)(Warburgeffect)”。正電子成像術(shù)(positronemissiontomography)(PET)方法通過使包含放射性氟原子18F的FDG成像利用了該現(xiàn)象?；瘜W(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)NMR方法能夠檢測低濃度的包含具有可交換的質(zhì)子的殘基諸如胺、酰胺或羥基的代謝物。該方法的增強(qiáng)的靈敏度允許通過MRI獲得相對低濃度的內(nèi)源性細(xì)胞組分或外源性劑的圖像。US2012/0019245[1]公開了使用CESTMRI監(jiān)測多種神經(jīng)遞質(zhì)和能量代謝物的濃度，以表征并監(jiān)測在體內(nèi)，更具體地在肝、腦和心肌中的與多種神經(jīng)遞質(zhì)和能量代謝物代謝的濃度相關(guān)的多種疾病狀態(tài)。由于施用的糖中的可交換質(zhì)子的存在，所述糖的檢測可應(yīng)用CESTMRI。WO2012/082874[2]公開了用于通過使用未標(biāo)記的糖檢測受試者中的組織生理參數(shù)，以識別至少一種組織相關(guān)的參數(shù)是否是異常的MRI的方法。最近，已顯示CESTMRI方法能夠以增強(qiáng)的靈敏度使葡萄糖及其類似物成像，并提議這些化合物用于癌癥診斷[3,4]。然而，由于葡萄糖通過糖酵解迅速轉(zhuǎn)化為乳酸，葡萄糖給出差的CEST信號，而經(jīng)歷磷酸化但不經(jīng)歷進(jìn)一步代謝的兩種類似物2-DG和FDG在大鼠中在高濃度諸如對于2-DG的3g/kg是有毒的。參考文獻(xiàn)[1]US2012/0019245[2]WO2012/082874[3]RivlinM.等，(2013),ScientificReport3:1-7[4]RivlinM.等，(2014),Magn.Reson.Med72:1375-1380一般描述根據(jù)本申請中公開的技術(shù)，糖類似物，例如，3-O-甲基葡萄糖(3OMG)被用于使組織異常成像。本文呈現(xiàn)的結(jié)果顯示，本發(fā)明的方法為臨床中的PET/CT或PET/MRI的潛在替代，以用于檢測組織異常諸如腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤，辨別惡性腫瘤與良性腫瘤，以及監(jiān)測腫瘤對療法的響應(yīng)，而不需要放射性標(biāo)記的同位素。根據(jù)本發(fā)明使用的糖類似物家族可被定義為葡萄糖的無毒不可代謝的衍生物，其已被證明被異常諸如腫瘤迅速且優(yōu)先地?cái)z取。不像葡萄糖和其他葡萄糖類似物，作為根據(jù)本發(fā)明的示例性候選成像劑的3OMG不用作己糖激酶的底物，因此不經(jīng)歷磷酸化，且完全由腎排泄。如此，本發(fā)明提供了為氧化磷酸化無活性(oxidativephosphorylationinactive)的至少一種葡萄糖類似物在使至少一種組織異常成像的方法中的用途。成像可用于檢測、診斷或監(jiān)測疾病狀態(tài)的目的，如本文中下文進(jìn)一步解釋的。在一方面，本發(fā)明提供了一種用于診斷受試者中的疾病或紊亂的方法，所述方法包括將診斷有效量的至少一種葡萄糖類似物施用至受試者，并使受試者或受試者的體區(qū)成像，從而鑒定其中所述類似物已定位的體區(qū)，所述葡萄糖類似物為氧化磷酸化無活性的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于確定疾病的部位和/或用于辨別健康的組織或器官與異常的組織或器官。在一些實(shí)施方案中，方法用于辨別或區(qū)分惡性腫瘤與良性腫瘤。通過另一方面，本發(fā)明提供了一種用于診斷受試者中的疾病或紊亂的方法，所述方法包括將診斷有效量的至少一種葡萄糖類似物施用至受試者，并使受試者或受試者的體區(qū)成像，從而鑒定其中所述類似物已定位的體區(qū)，所述類似物選自耐受磷酸化的葡萄糖類似物(phosphorylation-resistantglucoseanalogs)和不是己糖激酶的底物的類似物。如本文使用的，體區(qū)指全身、身體的任何部分、身體的任一個或更多個區(qū)域或任何組織或器官。葡萄糖類似物在耐受糖酵解和氧化磷酸化的這樣的類似物中來選擇。換言之，葡萄糖類似物被選擇以耐受通過導(dǎo)致在葡萄糖類似物的結(jié)構(gòu)和/或活性中的轉(zhuǎn)化的任一種或更多種代謝途徑的降解或磷酸化。根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的葡萄糖類似物另外地或可選地選自不是己糖激酶或使己糖磷酸化的酶的底物的這樣的類似物。如此表征的葡萄糖類似物可在C1-C5-O-烷基化的葡萄糖和葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯中來選擇。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖類似物選自C1-C5-O-烷基化的葡萄糖。C1-C5-O-烷基化的葡萄糖可具有在葡萄糖的任何氧處的烷基基團(tuán)；即，烷基化的葡萄糖可選自C1-C5-1-O-烷基化的葡萄糖、C1-C5-2-O-烷基化的葡萄糖、C1-C5-3-O-烷基化的葡萄糖、C1-C5-4-O-烷基化的葡萄糖及C1-C5-6-O-烷基化的葡萄糖。如本文使用的，“C1-C5-O-烷基化的葡萄糖”指其中它的氧原子的至少一個通過具有介于1個和5個之間的碳原子的有機(jī)部分(C1-C5-O-烷基化的)被烷基化的葡萄糖(-O-烷基化的葡萄糖)；有機(jī)部分通常為脂族基團(tuán)(例如，包含碳原子和氫原子，每個碳原子為sp3雜化)，其任選地可被例如選自以下的基團(tuán)取代：-H、鹵化物(F、Br、Cl或I)、-OH、-NO2、-NH2、仲胺或叔胺、醚、酯以及其他。在一些實(shí)施方案中，包含介于1個和5個之間的碳原子的脂族基團(tuán)可選自，特別地且不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基基團(tuán)及其任何結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，C1-C5-O-烷基化的葡萄糖選自甲基-O-葡萄糖、乙基-O-葡萄糖、丙基-O-葡萄糖、異丙基-O-葡萄糖、丙基-O-葡萄糖、仲丁基-O-葡萄糖、叔丁基-O-葡萄糖、正丁基-O-葡萄糖及正戊基-O-葡萄糖。烷基或鏈烷酸酯基團(tuán)的取代可以是對在葡萄糖環(huán)的位置1、2、3、4和/或6處的任一個或更多個氧原子。如此，這些烷基化的化合物的每個可選自1-O-葡萄糖、2-O-葡萄糖、3-O-葡萄糖、4-O-葡萄糖及6-O-葡萄糖(例如：1-O-葡萄糖烷基化的化合物為如定義的使其在位置1處的氧烷基化的葡萄糖類似物)。換言之，其中，例如，C1-C5-O-烷基化的葡萄糖為甲基-O-葡萄糖，它可選自1-O-甲基葡萄糖、2-O-甲基葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖、4-O-甲基葡萄糖及6-O-甲基葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，C1-C5-O-烷基化的葡萄糖在C1-C5-3-O-烷基化的葡萄糖類似物，例如，3-O-甲基葡萄糖、3-O-乙基葡萄糖、3-O-丙基葡萄糖、3-O-異丙基葡萄糖、3-O-正丁基葡萄糖、3-O-仲丁基葡萄糖、3-O-叔丁基葡萄糖及3-O正戊基中來選擇。為清楚起見，以上列出的葡萄糖類似物可具有替代的命名法。例如，甲基-3-O-葡萄糖也可被稱為3-O-甲基葡萄糖。其他類似物可具有類似的命名法。在一些實(shí)施方案中，C1-C5-3-O-烷基化的葡萄糖為3-O-甲基葡萄糖(3OMG)?？蛇x地，在一些實(shí)施方案中，葡萄糖類似物選自葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯選自1-O-葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯、2-O-葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯、3-O-葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯、4-O-葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯及6-O-葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯選自O(shè)-葡萄糖-乙酸酯(O-glucose-acetate)、O-葡萄糖-乙酸酯(O-glucose-ethanoate)、O-葡萄糖-丙酸酯、O-葡萄糖-異丙酸酯、O-葡萄糖-仲丁酸酯、O-葡萄糖-叔丁酸酯、O-葡萄糖-丁酸酯及O-葡萄糖-戊酸酯。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯為3-O-葡萄糖乙酸酯。根據(jù)本發(fā)明的方法、用途和組合物或制劑或試劑盒可采用所述至少一種葡萄糖類似物中的一個或更多個。特定類似物的選擇以及是否應(yīng)該組合使用一種或更多種類似物且應(yīng)該組合使用哪一種或更多種類似物的確定可由醫(yī)師基于以下來確定：特別地，受試者相關(guān)的考慮和/或療法相關(guān)的考慮，諸如待治療的受試者(年齡、性別等等)、受試者的一般健康、待成像的疾病類型、待成像的受試者的身體區(qū)域、成像期的表征、成像的持續(xù)時(shí)間以及其他。如此，葡萄糖類似物可用于使疾病狀態(tài)成像(例如，出于監(jiān)測的目的)、確定疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、確定治療的效力，以及其他。因此，在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還預(yù)期了用于監(jiān)測受試者中的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得指示疾病狀態(tài)或紊亂狀態(tài)的至少一種成像參數(shù)，并將所述至少一種成像參數(shù)與在較早時(shí)間點(diǎn)或在鑒定與所述疾病或所述紊亂相關(guān)的至少一種癥狀之后從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定疾病狀態(tài)或紊亂狀態(tài)的進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，“監(jiān)測”牽涉在開始治療之前、期間或之后在多個時(shí)間點(diǎn)獲得指示疾病狀態(tài)及進(jìn)展的多種參數(shù)，并將收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以確定任一種治療參數(shù)。監(jiān)測可在一定的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行，例如每隔幾天或幾周、每周一次、每月一次、在治療開始和在此后的任何時(shí)間等等?！俺上駞?shù)”可以是可使用待應(yīng)用至受試者的身體或身體的任何部分的任何可用的成像技術(shù)獲得的任何可測量的參數(shù)。此類參數(shù)的實(shí)例包括，特別地，由核醫(yī)學(xué)技師(nuclearmedicinetechnician)、磁共振成像(MRI)、正電子成像術(shù)(PET)、放射學(xué)(X-射線)、超聲波、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或熒光成像獲得的圖像(例如，身體中的功能過程的四維圖像或圖)。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的任一種方法監(jiān)測受試者中的至少一種成像參數(shù)的水平還可輔助篩選可能的候選者以用于治療疾病或疾病狀態(tài)。監(jiān)控可通過任何成像技術(shù)或任一種診斷方法進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，監(jiān)測通過梯度回波的脈沖序列進(jìn)行。在其他實(shí)施方案中，監(jiān)測通過MRI脈沖序列進(jìn)行，能夠測量作為暴露于葡萄糖衍生物的結(jié)果的腫瘤的代謝中的變化。在另外的實(shí)施方案中，監(jiān)測通過EPI(回波平面成像)、自旋回波(RARE)或產(chǎn)生高分辨率圖像對比度的任何其他脈沖序列來進(jìn)行。在另外的方面，本發(fā)明提供了一種用于確定受試者中的疾病或紊亂的嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得至少一種成像參數(shù)(例如，指示疾病或紊亂的狀態(tài))，并將所述至少一種成像參數(shù)與在開始治療時(shí)或治療開始之前從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定受試者中的疾病或紊亂的嚴(yán)重程度。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于確定受試者中的疾病或紊亂的治療性治療(therapeutictreatment)的效力的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得至少一種成像參數(shù)(例如，指示疾病或紊亂的狀態(tài))，并將所述至少一種成像參數(shù)與在開始治療時(shí)或治療開始之前從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定受試者中的疾病或紊亂的治療性治療的效力。治療的效力的確定可在治療結(jié)束時(shí)或在治療期期間的任何時(shí)間點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)。通常，且取決于疾病和疾病狀態(tài)，效力通過疾病狀態(tài)或與其相關(guān)的任何癥狀中的任一種或更多種變化，諸如降低的增殖來指示。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的以上提及的方法被用于評價(jià)在癌癥治療中的藥物治療的效力，例如，以評價(jià)藥物降低腫瘤的尺寸或防止腫瘤生長的能力，其中所述方法包括用選自本文公開的葡萄糖類似物的成像劑使腫瘤成像，并測量腫瘤的尺寸；將藥物施用至受試者，以影響腫瘤尺寸的減少和防止腫瘤生長的至少一種；用相同的或不同的葡萄糖類似物使腫瘤重新成像，并測量腫瘤的尺寸，并且將在施用藥物之后的腫瘤尺寸與施用藥物之前的腫瘤尺寸進(jìn)行比較。葡萄糖類似物有效地用于使受試者中的“疾病或紊亂”成像；疾病或紊亂為牽涉組織區(qū)域中相比于其他相鄰或鄰近組織區(qū)域的高速率糖酵解的任何疾病或紊亂。在一些實(shí)施方案中，疾病或紊亂選自增殖性疾病或紊亂。“增殖性疾病紊亂”通常在被表征為異常細(xì)胞增殖的疾病中來選擇。在一些實(shí)施方案中，增殖性疾病或紊亂為癌癥。如本文使用的術(shù)語“癌癥”涉及被表征為引起惡性生長或腫瘤的異常且不受控制的細(xì)胞分裂的贅生性疾病。癌癥包括兩大類別：癌(carcinoma)和肉瘤。在一些實(shí)施方案中，癌癥在皮膚組織、器官、血液和血管的癌性狀態(tài)中來選擇，其包括膀胱、骨、血液、腦、乳腺、宮頸、胸、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、淋巴結(jié)、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽喉或子宮的癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥為實(shí)體瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移瘤。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述癌癥可選自，而不限于，由以下組成的組：肺癌(例如腺癌且包括非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌(pancreaticcancer)(例如胰腺癌(pancreaticcarcinoma)，諸如，例如外分泌胰腺癌)、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，諸如，例如，結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、前列腺癌包括晚期疾病、淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤(例如急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、濾泡性甲狀腺癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間充質(zhì)起源的腫瘤(例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、黑素瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、皮膚的良性腫瘤(例如角化棘皮瘤)、乳腺癌(例如晚期乳腺癌)、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥包括，但不特別地限于，晚期惡性腫瘤、淀粉樣變性、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、多形成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastomamultiformis)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、不良預(yù)后惡性腦瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺癌、DukesC&D結(jié)腸直腸癌、不可切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、核型急性髓細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級別濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌(papillaryserouscarcinoma)、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮下血管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasiaossificansprogressive)、激素難治性前列腺癌、切除的高風(fēng)險(xiǎn)軟組織肉瘤、不可切除的肝細(xì)胞癌(unrescectablehepatocellularcarcinoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁結(jié)性骨髓瘤(smolderingmyeloma)、無痛性骨髓瘤(indolentmyeloma)、輸卵管癌、雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化療不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤、以及頭頸癌?？蛇x地，待成像的紊亂可以為傷口和動脈粥樣硬化斑塊。待診斷的受試者可以是患有待監(jiān)測的疾病的受試者或具有患有所述疾病或所述紊亂的傾向性的受試者或具有與所述疾病或所述紊亂相關(guān)的癥狀的受試者或疑似患有所述疾病或所述紊亂的受試者。對于成功的成像，葡萄糖類似物應(yīng)該以“診斷有效量”，即以將在與以下相關(guān)的條件下允許有效的分子成像的量來施用：使用的成像技術(shù)的類型(例如，PET、CEST等等)、使用的特定成像技術(shù)的采集參數(shù)、成像的身體的面積、受試者的身體狀況、測試的目的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員明顯的任何其他因素。診斷有效量可取決于以下而變化：使用的葡萄糖類似物，受體患者的年齡、體重和臨床狀況，以及施用診斷類似物的臨床醫(yī)師或從業(yè)者的經(jīng)驗(yàn)和判斷，以及影響選擇的劑量的其他因素。葡萄糖類似物可通過適合于施用藥物組合物的任何醫(yī)學(xué)上可接受的手段(medicallyacceptablemeans)，包括口服、直腸、陰道、鼻、局部(topical)、經(jīng)皮和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)和靜脈內(nèi))施用來施用。在一些實(shí)施方案中，糖類似物可作為診斷上的預(yù)配制組合物口服施用。施用葡萄糖類似物之后的身體或體區(qū)的成像可以是通過選自以下的成像技術(shù)：磁共振成像(MRI)、正電子成像術(shù)(PET)、放射學(xué)(X-射線)、超聲波、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、熒光成像，并且可另外地在血管造影術(shù)、體積描記法、淋巴系統(tǒng)造影術(shù)和乳房x線照相術(shù)(mammography)中是有用的。在一些實(shí)施方案中，成像技術(shù)為MRI。在一些實(shí)施方案中，MRI技術(shù)選自化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)MRI、擴(kuò)散MRI、磁共振血管造影術(shù)、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(DCE)MRI及正電子成像術(shù)(PET)。在一些實(shí)施方案中，所述MRI為化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)MRI。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于診斷用途的試劑盒，所述試劑盒包含如本文敘述的至少一種葡萄糖類似物或包含所述類似物的制劑；以及使用說明書。本發(fā)明還預(yù)期了一種診斷制劑，所述診斷制劑包含如本文定義的至少一種葡萄糖類似物和至少一種診斷上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，制劑適合于在用于通過如本文公開的技術(shù)，例如，MRI成像的準(zhǔn)備中施用至受試者。本發(fā)明還提供了如本文定義的至少一種葡萄糖類似物在制備診斷制劑中的用途。本發(fā)明還涉及如定義的葡萄糖類似物用作用于在其施用之后在受試者的身體中檢測其的成像劑。本發(fā)明還提供了如定義的至少一種葡萄糖類似物與至少一種另外的成像劑的組合，用于本文詳述的用途。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的成像的方法用于診斷受試者中的疾病或紊亂，所述方法包括將診斷有效量的至少一種葡萄糖類似物施用至受試者，并使受試者或受試者的體區(qū)成像，從而鑒定其中所述類似物已定位的體區(qū)，所述葡萄糖類似物為氧化磷酸化無活性的。在一些實(shí)施方案中，方法用于確定疾病的部位和/或用于辨別健康的組織或器官與異常的組織或器官?？蛇x地，方法可用于辨別或區(qū)分惡性腫瘤與良性腫瘤。本發(fā)明還提供了一種用于診斷受試者中的疾病或紊亂的方法，所述方法包括將診斷有效量的至少一種葡萄糖類似物施用至受試者，并使受試者或受試者的體區(qū)成像，從而鑒定其中所述類似物已定位的體區(qū)，所述類似物選自耐受磷酸化的葡萄糖類似物和不是己糖激酶的底物的類似物。本發(fā)明還提供了一種用于監(jiān)測受試者中的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得指示疾病狀態(tài)或紊亂狀態(tài)的至少一種成像參數(shù)，并將所述至少一種成像參數(shù)與在較早時(shí)間點(diǎn)或在鑒定與所述疾病或所述紊亂相關(guān)的至少一種癥狀之后從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定所述疾病狀態(tài)或紊亂狀態(tài)的進(jìn)展。本發(fā)明還提供了一種用于確定受試者中的疾病或紊亂的嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得指示疾病或紊亂的狀態(tài)的至少一種成像參數(shù)，并將所述至少一種成像參數(shù)與在開始治療時(shí)或治療開始之前從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定受試者中的疾病或紊亂的嚴(yán)重程度。本發(fā)明還提供了一種用于確定受試者中的疾病或紊亂的治療性治療的效力的方法，所述方法包括將至少一種葡萄糖類似物施用至所述受試者，使所述受試者的身體或其區(qū)域成像，以獲得指示疾病或紊亂的狀態(tài)的至少一種成像參數(shù)，并將所述至少一種成像參數(shù)與在開始治療時(shí)或治療開始之前從所述受試者獲得的至少一種參數(shù)進(jìn)行比較，其中比較允許確定受試者中的疾病或紊亂的治療性治療的效力。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖類似物在如本文以上定義的C1-C5-O-烷基化的葡萄糖和葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯中來選擇。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖-C1-C5-鏈烷酸酯為3-O-葡萄糖乙酸酯。在一些實(shí)施方案中，成像是通過選自以下的方法：核醫(yī)學(xué)技師、磁共振成像(MRI)、正電子成像術(shù)(PET)、放射學(xué)(X-射線)、超聲波、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及熒光成像。在一些實(shí)施方案中，成像技術(shù)為MRI。在一些實(shí)施方案中，MRI技術(shù)選自化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)MRI、擴(kuò)散MRI、磁共振血管造影術(shù)、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(DCE)MRI及正電子成像術(shù)(PET)。在一些實(shí)施方案中，所述MRI為化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)MRI。在一些實(shí)施方案中，疾病或紊亂在牽涉組織區(qū)域中相比于其他相鄰或鄰近組織區(qū)域的高速率糖酵解的疾病或紊亂中來選擇。在一些實(shí)施方案中，疾病或紊亂選自增殖性疾病或紊亂。在一些實(shí)施方案中，增殖性疾病或紊亂為癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥在皮膚組織、器官、血液和血管的癌性狀態(tài)中來選擇，其包括膀胱、骨、血液、腦、乳腺、宮頸、胸、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、淋巴結(jié)、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽喉及子宮的癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥為實(shí)體瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移瘤。在一些實(shí)施方案中，癌癥選自肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌包括晚期疾病、淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤、骨髓性白血病、濾泡性甲狀腺癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間充質(zhì)起源的腫瘤、黑素瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、皮膚的良性腫瘤、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌及表皮癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥包括，晚期惡性腫瘤、淀粉樣變性、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤(multiplebrainmetastase)、多形成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、不良預(yù)后惡性腦瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺癌、DukesC&D結(jié)腸直腸癌、不可切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、核型急性髓細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級別濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮下血管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素難治性前列腺癌、切除的高風(fēng)險(xiǎn)軟組織肉瘤、不可切除的肝細(xì)胞癌(unrescectablehepatocellularcarcinoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁結(jié)性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化療不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤、以及頭頸癌。在一些實(shí)施方案中，紊亂為傷口或動脈粥樣硬化斑塊。在一些實(shí)施方案中，葡萄糖類似物通過選自以下的施用途徑來施用：口服、直腸、陰道、鼻、局部、經(jīng)皮及腸胃外施用。在一些實(shí)施方案中，糖類似物作為診斷上的預(yù)配制組合物口服施用。本發(fā)明還提供了一種用于診斷用途的試劑盒，所述試劑盒包含至少一種葡萄糖類似物或包含所述類似物的制劑；以及使用說明書。在一些實(shí)施方案中，在試劑盒中的類似物為3OMG。本發(fā)明還提供了一種診斷制劑，所述診斷制劑包含至少一種葡萄糖類似物和至少一種診斷上可接受的載體，所述葡萄糖類似物為氧化磷酸化無活性的。制劑適合于在用于通過MRI成像的準(zhǔn)備中施用至受試者。在一些實(shí)施方案中，所述類似物為3OMG。本發(fā)明還提供了至少一種葡萄糖類似物在制備診斷制劑中的用途，所述葡萄糖類似物為氧化磷酸化無活性的。在一些實(shí)施方案中，所述類似物為3OMG。本發(fā)明還提供了一種用于在包含MRI成像的診斷的方法中使用的、氧化磷酸化無活性的葡萄糖類似物。在一些實(shí)施方案中，類似物為3OMG。附圖簡述圖1提供了在pH＝7.5，T＝37℃，在11.7T，10mM3OMG溶液(10％D2O)作為rf飽和場(B1)的函數(shù)的MTRasym圖。圖2提供了10mM葡萄糖的衍生物的MTRasym圖：2-DG、2-DG-6P、FDG、D-葡萄糖、D-葡萄糖-6P和3OMG(pH＝7.5,T＝37℃,B1＝3.6μT,在11.7T)。圖3A-B提供了在來自水的不同頻率偏移(圖3A)和在1.2ppm的頻率偏移(圖3B)測量的在從6.3-7.8的pH值下的3OMG溶液(10％D2O)作為rf飽和場(B1)的函數(shù)的MTRasym圖。(T＝25℃，在11.7T)。圖4提供了用3OMG(藍(lán)色)和D-葡萄糖(紅色)處理的腫瘤的組合的MCW提取物的MTRasym圖(B1＝2.5μT，pH＝7.0，T＝25℃，在11.7T)。圖5提供了在pH＝7.5，T＝37℃，在11.7T，作為rf飽和場(B1)的函數(shù)的10mM3OMG溶液(10％D2O)的％CESL圖。圖6A-D提供了在注射3OMG，1.5g/kg之后在不同的時(shí)間腫瘤中的CESTMRI動力學(xué)測量值。圖示出了5個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)施例以下材料用于下文描述的實(shí)施例中：化學(xué)品和介質(zhì)：3OMG、D-葡萄糖、D-葡萄糖6磷酸、2-DG和2-DG-6P鈉鹽購自Sigma-Aldrich，Israel；FDG購自CarbosynthLimited，UK。包含用于NMR場阻斷的10％D2O的葡萄糖類似物在10mM的濃度來制備(pH＝7.5)。細(xì)胞：DA3-D1-DMBA-3為來源于通過二甲基苯并蒽在BALB/C小鼠中誘導(dǎo)的不良分化的乳腺腺癌的細(xì)胞系。動物：BALB/C雌性小鼠被購買并保持在特拉維夫大學(xué)(TelAvivUniversity)的Sackler醫(yī)學(xué)院(SacklerSchoolofMedicine)的飼養(yǎng)設(shè)施中。為了在小鼠中誘導(dǎo)原位腫瘤(orthotropictumors)，將DA3細(xì)胞注射進(jìn)8周齡(17–22gr)雌性BALB/c小鼠的左下乳腺中(在100μL鹽水中的5×105個細(xì)胞)。用動物模型的所有實(shí)驗(yàn)遵照國家研究委員會(theNationalResearchCouncil)(NRC)的原則來進(jìn)行，且經(jīng)機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會(theinstitutionalanimalcareandusecommittee)(IACUC)批準(zhǔn)(#M-12-035)。腫瘤提取物的制備：將腫瘤手術(shù)切離，迅速稱重并立即浸入液氮中。將冷凍的腫瘤用組織勻漿器勻質(zhì)化，以分別2:2:1.8的體積比使用甲醇/CHCl3/H2O提取方法19雙相提取程序，以提取細(xì)胞內(nèi)代謝物。在離心(-4℃,4000×g,12min)之后，僅上層水相被保留用于分析。樣品通過蒸發(fā)器溫和干燥，然后在-80℃冷凍，并凍干至干燥持續(xù)24小時(shí)。將各樣品溶解于0.5mlD2O(99.98％,Biolab,Israel)中，在pH＝6.5-7調(diào)整，并插入5mm管中以用于NMR。NMR波譜法:1HNMR頻譜用以下參數(shù)在Bruker500MHzDRX上在5mm管中在500MHz處記錄：譜寬7500Hz，脈沖寬度5.5us(對應(yīng)于45°翻轉(zhuǎn)角)；數(shù)據(jù)大小16K；弛緩延時(shí)10s；掃描次數(shù)＝16。在采集之前，CESTNMR實(shí)驗(yàn)通過應(yīng)用長偏共振預(yù)飽和脈沖(longoff-resonancepresaturationpulse)進(jìn)行。使用在相對于水信號-3.5ppm至+3.5ppm的范圍內(nèi)的一系列頻率(Ω)。數(shù)個rf飽和場(B1)在1–6μT(～50–250Hz)的范圍內(nèi)和1-4s的持續(xù)時(shí)間來使用。化學(xué)交換對比度通過磁化傳遞不對稱MTRasym來測量。在強(qiáng)脈沖之后，CESLNMR實(shí)驗(yàn)通過應(yīng)用長偏共振脈沖進(jìn)行。使用在相對于水信號-3.5ppm至+3.5ppm的范圍內(nèi)的一系列頻率(Ω)。使用在1-10μT(～50-500Hz)的范圍內(nèi)的數(shù)個rf飽和場(B1)和10ms-1s的持續(xù)時(shí)間。在注射葡萄糖類似物3OMG之前和之后，在Bruker7TBiospec掃描儀上對小鼠的植入的異體移植乳腺腫瘤用30cm孔徑進(jìn)行CESTMRI實(shí)驗(yàn)。掃描攜帶DA3腫瘤的、允許生長10–14天的、具有5mm3的平均腫瘤體積的小鼠。將小鼠使用異氟烷(1％–2％)麻醉，并用表面線圈進(jìn)行掃描。它們的溫度被監(jiān)測并保持在37℃。我們進(jìn)行了造影劑3OMG(在鹽水中，pH＝7.4)的i.p注射。體內(nèi)CEST如下生成圖像：從在距水信號的±1.2ppm處的2.5μT(106Hz)的1.2s的預(yù)飽和脈沖之后的單個1mm軸向切片收集一系列梯度回波圖像(采集矩陣128×64，40×40mm2的視野)。對于MTRasym圖，在腫瘤內(nèi)選擇的感興趣的區(qū)域(ROI)內(nèi)使用平均強(qiáng)度。體外研究實(shí)施例1對于作為腫瘤響應(yīng)的潛在的標(biāo)志物的葡萄糖類似物3OMG，測量CEST效應(yīng)的振幅和頻率依賴性。10mM3OMG在生理參數(shù)(pH＝7.5,T＝37℃)下的磁化傳遞不對稱(MTRasym)示于圖1中。CEST百分比隨rf飽和場(B1)而增加，且對于在1.2ppm的峰，在3.6μT(150Hz)達(dá)到22％的值。實(shí)施例2對不同的葡萄糖類似物(在相同條件下)獲得的CEST效應(yīng)示于圖2中。可以注意的是，CEST效應(yīng)對于3OMG溶液比對于其他葡萄糖類似物顯著更高。實(shí)施例3圖3示出了對于10mM3OMG溶液在不同pH和rf飽和場值的CEST曲線。有趣的是，從圖3A注意到，對于不同的OH基團(tuán)，在7.1-7.5的pH范圍，在0.3ppm、～1ppm、2.1ppm和2.7ppm的峰被清楚地分辨。如從圖3B可見，CEST效應(yīng)在～7.5的生理pH附近具有其最大值，對于在11.7T的3.6-5.9μT的rf飽和場產(chǎn)生20-32％的CEST效應(yīng)。實(shí)施例4為了評價(jià)并比較D-葡萄糖和葡萄糖類似物3OMG注射對CEST信號的影響，在用1.5g/kgD-葡萄糖或3OMG處理25min.之后，從小鼠提取腫瘤(通過使用甲醇-氯仿-水方法)。組合的腫瘤提取物的MTRasym圖示于圖4中。如可見的，與用D-葡萄糖處理的那些腫瘤相比，對于用3OMG處理的腫瘤，在1.2ppm處的峰的CEST效應(yīng)顯著高。有趣地注意到，與用D-葡萄糖處理的那些腫瘤相比，對于用3OMG處理的腫瘤，相對寬頻率范圍(從1.5-3ppm)產(chǎn)生高CEST信號。如此，在3OMG提取物的CEST中的測量的增強(qiáng)可反映葡萄糖類似物的潛在腫瘤攝取。實(shí)施例5對于作為腫瘤響應(yīng)的潛在的標(biāo)志物的葡萄糖類似物3OMG，測量CESL效應(yīng)的振幅和頻率依賴性。10mM3OMG在生理參數(shù)(pH＝7.4,T＝37℃)下的磁化傳遞不對稱(MTRasym)示于圖5中。CESL百分比隨rf飽和場(B1)增加，且對于在1.2ppm的峰，在11.8μT達(dá)到14％的值。體內(nèi)研究實(shí)施例6已體外確定了可用CEST方法檢測到僅幾毫摩爾/升的3OMG濃度(圖1-4)，進(jìn)行體內(nèi)3OMGCESTMRI對成像乳腺腫瘤的潛在用途的確定。如此進(jìn)行的3OMGCESTMRI實(shí)驗(yàn)對用3OMG葡萄糖類似物注射的攜帶DA3腫瘤的小鼠來進(jìn)行。使用T2加權(quán)自旋回波序列(RARE)最初成像腫瘤解剖。如從圖6A-D可見，在3OMG注射(1.5g/kg)之后幾分鐘內(nèi)，強(qiáng)且清晰的CEST效應(yīng)在腫瘤處被可視化。％CEST中的時(shí)間變化顯示CEST信號迅速增加了約20％。在整個MRI掃描會話期間，其他器官(除了膀胱以外)未顯示任何顯著的CEST效應(yīng)。在超過1小時(shí)之后，信號慢慢下降，而腫瘤產(chǎn)生僅在20min之后就開始衰減的增強(qiáng)的CESTMRI圖像。將3OMG-CESTMRI與在相同實(shí)驗(yàn)設(shè)置下的glucoCESTMRI進(jìn)行比較。使用1.5g/kg葡萄糖的注射進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在葡萄糖實(shí)驗(yàn)和3OMG葡萄糖類似物的那些實(shí)驗(yàn)之間的兩個主要差異為通過葡萄糖的較低(小于10％)CEST增強(qiáng)和在20分鐘之后CEST的急劇下降達(dá)到僅高于對照的3％的值，表明迅速代謝。而3OMG的CEST持續(xù)了超過1小時(shí)的顯著的CEST信號。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3