技術領域

本發(fā)明涉及非侵入性藥物遞送裝置及方法。特別地，本發(fā)明涉及用于真空輔助藥物遞送穿過未改性的組織膜(例如眼部的上皮)的裝置。

背景技術：

存在許多藥物遞送方法。目前大多數(shù)藥物遞送方法需要通過經口攝入、吸入、透粘膜吸收、血管內注射或靜脈內方式的初始遞送。現(xiàn)在，一些藥物可以用新技術來遞送，包括離子電滲療法、超聲和透皮貼劑。最新的進展為靶向藥物遞送形式，其中靶向釋放系統(tǒng)以劑量形式釋放藥物，從而靶向局部疾病區(qū)域并減少患者服用的藥量。預期納米顆粒的使用對藥物遞送具有重要影響，原因是這種小尺寸使得能夠深入地接近細胞。這些提供藥物最初進入體內的新技術已經帶來了許多患者益處，但是其他類型的非侵入性藥物遞送技術仍然有機會。由于生理學和解剖學障礙，主要的挑戰(zhàn)是向靶組織遞送提供具有最小副作用的有效治療濃度的藥物。例如，上皮膜獨特地保護眼部以防止異物(例如細菌)進入眼窩。此外，圍繞眼部存在血液屏障，其防止分子從身體的其他部分遷移到眼部中，無論這樣的分子是否包含疾病或是疾病治療實體。由于這種自然保護，眼部可能極難治療。通常，通過針注射遞送用于治療嚴重的眼部不良癥狀或疾病所需的治療藥物。這種技術對患者造成一些風險，特別是當需要進行多次注射時，例如將藥物貝伐單抗注射到玻璃體中用于治療年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration)。

另一種類型的眼部藥物遞送(其對患者是痛苦的并且有時可導致眼部感染)是將藥物直接遞送到角膜中。目前，該方法通常需要手術除去上皮。這種侵入性方法通常用于將核黃素遞送到角膜中以用于交聯(lián)角膜膠原組織的目的。在除去上皮后，將核黃素的滴劑置于角膜表面上一段時間以使核黃素浸入角膜組織。在暴露于UVA光后，核黃素充當光敏劑以在膠原鏈之間產生新的共價交聯(lián)從而提高角膜硬度。通常，上皮的再生長需要3至5天，而且在這一期間可能發(fā)生感染。此外，對患者而言，恢復期是痛苦的，并且還存在模糊和瘢痕形成的風險。盡管事實上角膜膠原交聯(lián)可能與痛苦的恢復過程有關，但是臨床上已經證明通過停止其進展來控制擴張性角膜疾病(例如圓錐形角膜(keratoconus))。

除了眼前段中的擴張性角膜異常之外，還有許多其他病理學病癥需要治療，例如干燥性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)、青光眼和前葡萄膜炎。KCS，也稱為干眼癥，是由缺乏淚液產生造成的角膜和結膜炎癥引起的眼部癥狀，其在那些組織中引起干燥和疼痛。KCS癥狀導致眼部刺激、視力喪失、眼表面疾病和角膜潰瘍的風險。干眼癥影響10-15％的美國人口，主要通過局部滴劑滴注來治療。然而，小于10％的滴注的滴眼劑量保留在眼表面上。

因此，眼部需要這樣的藥物遞送方法，其可以：1)快速和無痛地將藥物遞送到治療區(qū)域；2)以最小侵入性方式進行，即，不破壞上皮，以及3)提高藥物的停留時間。這樣的藥物遞送方法可為患者提供顯著的醫(yī)療益處。

除了需要將藥物遞送到眼部中之外，還存在將藥物最小侵入性地遞送到身體的其他部分的顯著需求。藥物的經口攝入和注射(其各自具有全身性副作用)并不總是安全和實用的。例如，真皮和透皮藥物遞送的重要障礙是皮膚的表皮層(主要是角質層)對于外源性化學試劑的擴散呈現(xiàn)彈性屏障。另一個挑戰(zhàn)是將多種治療劑遞送到皮膚內的更深處，例如遞送到汗腺和皮脂腺中或毛囊基部。透皮藥物遞送的進一步發(fā)展需要開發(fā)適合現(xiàn)代的大分子蛋白質和核苷酸治療劑的新遞送系統(tǒng)。

關于藥物遞送形式的選擇取決于幾個因素，包括所討論的活性物質、其藥代動力學特性和所期望的治療作用位置。具有靶向身體中指定位置以使藥物主要在靶區(qū)域中起作用的能力是藥物遞送系統(tǒng)的最終目的。

局部遞送藥物的主要優(yōu)點通常包括消除首過代謝、持續(xù)的藥物遞送、降低施用頻率、減少副作用和改善患者依從性。然而，非常少的藥物適于局部遞送，被動穿透皮膚通常限于中性的和相對親脂性的小分子(＜500Da)。最近，出于治療目的，納米材料越來越多地被開發(fā)作為載體以將藥物或基因片段遞送至特定的細胞靶標。

本發(fā)明解決了向多個靶標非侵入性施用治療劑的需求，包括但不限于向皮膚的透皮施用，以及特別是向眼部的上皮局部施用。

技術實現(xiàn)要素：

因此，在一個方面，本發(fā)明涉及藥物遞送裝置，其包含：

真空源；和

與所述真空源可操作地偶聯(lián)的藥物儲庫；其中：

所述藥物儲庫包含與器官的靶表面膜貼合或者能夠與器官的靶表面膜貼合的表面，以在所述藥物儲庫表面與所述靶表面膜之間形成氣密接觸，并且其中

當所述藥物儲庫表面與所述靶表面膜接觸時，所述藥物儲庫內的流體與所述靶表面膜流體連通。

在本發(fā)明的一個方面中，真空源選自手動泵、電動泵和可數(shù)字編程泵。

上述方面可包括以下方面的一個或任意組合。

在本發(fā)明的一個方面中，所述真空源通過剛性管或柔性管與藥物儲庫可操作地偶聯(lián)。

在本發(fā)明的一個方面中，所述藥物遞送裝置還包含流體注射端口。

在本發(fā)明的一個方面中，所述流體注射端口與藥物儲庫偶聯(lián)或與剛性管或柔性管偶聯(lián)，所述剛性管或柔性管將藥物儲庫與真空源可操作地偶聯(lián)。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物儲庫中的流體通過與靶表面膜接觸的藥物儲庫表面中的多個孔與靶表面膜流體連通。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物儲庫中的流體通過相互連通或開口的(open cell)泡沫材料或多孔材料與靶表面膜流體連通，所述相互連通或開口的泡沫材料或多孔材料各自包含多個通道，所述多個通道從與藥物儲庫中的流體相接觸的泡沫或納米多孔材料的表面延伸至與靶表面膜相接觸的泡沫或多孔材料的表面。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物遞送裝置還包含近端流或回流禁止器(proximal or backward flow inhibitor)(例如閥或階梯式擴散器)以防止或減少當真空源產生真空時藥物儲庫中的流體從藥物儲庫中抽出。

在本發(fā)明的一個方面中，多個孔的直徑為約0.001mm至約10mm。

在本發(fā)明的一個方面中，多個孔的數(shù)目為1至約1,000,000個孔。

在本發(fā)明的一個方面中，真空源能夠產生約760托低至約1托的真空。

在本發(fā)明的一個方面中，當藥物儲庫表面與靶表面膜貼合并接觸時，可以使真空源脈沖(pulse)以交替地產生并釋放藥物儲庫中的真空。

在本發(fā)明的一個方面中，可以使真空源在約1托至約760托之間脈沖。

在本發(fā)明的一個方面中，可以使真空源以約1秒至約20分鐘的循環(huán)速率脈沖。

在本發(fā)明的一個方面中，可以使真空源以約5秒至約20秒的循環(huán)速率脈沖。

在本發(fā)明的一個方面中，靶表面膜是眼部的上皮或結膜。

本發(fā)明的一個方面是用于非侵入性地將藥物遞送到眼部中以用于治療疾病或病癥的方法，其包括：

將藥物儲庫的表面放置為與眼部的上皮或結膜表面接觸，所述藥物儲

庫的表面與所述眼部的上皮或結膜表面貼合以使得藥物儲庫表面與

上皮或結膜表面之間形成氣密接觸以及使得所述藥物儲庫中的流體

放置為與所述上皮或結膜表面流體連通；和

在所述藥物儲庫內產生真空以實現(xiàn)藥物儲庫中的流體擴散通過上皮

或結膜表面并進入眼部的表面下(subsurface)。

上述方面可包括以下方面的一個或任意組合。

在本發(fā)明的一個方面中，眼部的表面是上皮表面。

在本發(fā)明的一個方面中，所述流體包含能夠催化眼部中大分子交聯(lián)的物質。

在本發(fā)明的一個方面中，所述物質是核黃素。

在本發(fā)明的一個方面中，所述方法用于治療需要治療疾病的患者。

在本發(fā)明的一個方面中，所治療的疾病是圓錐形角膜。

在本發(fā)明的一個方面中，在將有效量的核黃素遞送到眼組織后，可使眼部暴露于輻射(例如紫外線)以使暴露于核黃素的組織交聯(lián)，核黃素充當光敏劑以在膠原鏈之間產生新的共價交聯(lián)從而提高角膜硬度。

在本發(fā)明的一個方面中，所述流體包含抗微生物藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥或抗VEGF藥。

在本發(fā)明的一個方面中，所述藥物的遞送用于治療葡萄膜炎(uveitis)、圓錐形角膜、青光眼(glaucoma)、干眼癥(dry eye)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema)、年齡相關性黃斑變性、角膜感染或巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物儲庫中的流體放置為通過藥物儲庫的表面中的多個孔與眼部的上皮或結膜流體連通。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物儲庫中的流體包含用于在眼部中控制釋放藥物或基因治療的微粒或納米顆粒的混懸液。

在本發(fā)明的一個方面中，真空的靶區(qū)域為1至100mm²，或更精確地，1至5mm²、5至10mm²、10至20mm²、20至50mm²、50至100mm²或大于100mm²。

本發(fā)明的一個方面是用于非侵入性地遞送藥物通過表皮的方法，其包括：將藥物儲庫的表面放置為與表皮的靶區(qū)域接觸，其中藥物儲庫的表面配置為在所述藥物儲庫表面與所述表皮表面之間形成氣密接觸，并且其中藥物儲庫中的流體與所述表皮表面流體連通；以及在所述藥物儲庫內產生真空以加速藥物儲庫中的流體擴散通過所述表皮并進入表皮下的靶組織中。

上述方面可包括以下方面中的一個或任意組合。

在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，藥物儲庫表面與表皮表面之間的氣密接觸由位于藥物儲庫表面周邊的粘合層輔助，粘合層放置為與表皮表面接觸。

在本發(fā)明的一個方面中，所述方法用于治療需要治療疾病或病癥的患者。

在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，所述流體包含選自以下的物質：用于治療皮膚癌的化學治療劑、痤瘡藥、疫苗和化妝品物質。

在本發(fā)明的一個方面中，使真空脈沖以進一步改善流體通過表皮的擴散。

在本發(fā)明的一個方面中，藥物儲庫表面是柔韌的以使得其可以在保持氣密接觸的同時貼合表皮的移動。

在本發(fā)明的一個方面中，所述流體包含用于治療痤瘡或毛發(fā)損失(hair loss)的藥物。

在本發(fā)明的一個方面中，靶區(qū)域為10至100mm²。

本發(fā)明的一個方面是用于非侵入性地遞送流體通過內臟器官的表面膜的方法，其包括：接近內臟器官；藥物儲庫的表面放置為與內臟器官的表面膜上的靶區(qū)域接觸，其中所述藥物儲庫的表面配置成在所述藥物儲庫表面和所述內臟器官膜表面之間形成氣密接觸，并且其中所述藥物儲庫中的流體與所述內臟器官表面流體連通；以及在所述藥物儲庫內產生真空以加速所述藥物儲庫中的流體擴散通過所述內臟器官的表面并進入下面的靶組織中。

在本發(fā)明的一個方面中，所述方法用于治療需要治療疾病的患者。

在本發(fā)明的一個方面中，所述疾病包括癌癥，其包括腫瘤。

在本發(fā)明的一個方面中，所述癌癥包括胃腸道中的癌癥(例如胃癌或食道癌、結腸癌)、肝癌、肺癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、口腔癌(例如舌癌或咽喉癌)。在這些方面中，藥物可在解剖結構(anatomy)中存在的腫瘤部位遞送。

在一個方面中，藥物通過器官的漿膜遞送，特別是通過內臟膜以及通周緣層。

在本發(fā)明的一個方面中，施加真空的靶區(qū)域為1至100mm²。

在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，所述流體包含用于位點特異性治療癌性腫瘤的化學治療劑。

本發(fā)明的另一方面是用于非侵入地將藥物遞送到眼部中以用于治療疾病或病癥的方法，其包括：在眼部的上皮或結膜表面的靶區(qū)域處或其附近布置用于減輕疾病的藥物；并在靶區(qū)域上方產生負壓，這引起藥物擴散通過上皮或結膜表面并進入眼部的表面下。在一個方面中，負壓定位在靶區(qū)域上方。這些方面可包括有關將藥物遞送到眼部中的上述方面中的一個或任意組合。

本發(fā)明的另一方面是用于非侵入性地遞送藥物通過表皮以治療疾病或病癥的方法，其包括：在表皮的靶區(qū)域處或其附近布置用于減輕疾病的藥物；并在靶區(qū)域上產生負壓以加速藥物通過表皮擴散到表皮下面的靶組織中。在一個方面中，負壓定位在靶區(qū)域上方。該方面可包括關于通過表皮遞送藥物的上述方面中的一個或任意組合。靶區(qū)域可以是解剖結構的一部分上方表皮的一小部分，例如在面部、手臂等上的一片表皮；解剖部分表皮的全部或大部分，例如手臂、面部、背部、軀干、腿等，或人體的全部或大部分。本發(fā)明的另一方面是用于通過內臟器官的表面膜非侵入性地遞送流體的方法，其包括：在內臟器官的表面膜上的靶區(qū)域處或附近布置用于減輕疾病的藥物，并且在靶區(qū)域上方產生定位負壓以加速藥物擴散通過內臟器官的表面并進入下面的靶組織中。在一方面中，負壓定位在靶區(qū)域上方。該方面可包括關于通過內臟器官的表面膜遞送藥物的上述方面中的一個或任意組合。

本發(fā)明的一個方面包括藥物遞送裝置，其包含真空源和與所述真空源可操作地偶聯(lián)的藥物儲庫，所述藥物遞送裝置用于在有需要的患者中治療或減輕眼部疾病或病癥，其中藥物儲庫的表面放置為與患者眼部的上皮或結膜表面的靶區(qū)域接觸，藥物儲庫的表面與該靶區(qū)域貼合以使得藥物儲庫表面和上皮或結膜表面的靶區(qū)域之間形成氣密接觸以及使得藥物儲庫中包含用于治療或減輕疾病或病癥之藥物的流體放置為與上皮或結膜表面的靶區(qū)域流體連通，并且在藥物儲庫中產生真空以實現(xiàn)藥物儲庫中的流體擴散通過上皮或結膜表面并進入眼部的表面下。該方面可以包括關于將藥物遞送到眼部中的上述方面中的一個或任意組合。

本發(fā)明的一個方面包括藥物遞送裝置，其包含真空源和與真空源可操作地偶聯(lián)的藥物儲庫，所述藥物遞送裝置用于在有需要的患者中治療或減輕皮膚相關疾病或病癥，其中藥物儲庫的表面放置為與患者的表皮的表面的靶區(qū)域接觸，藥物儲庫的表面與該表面貼合以使得藥物儲庫表面與表皮表面的靶區(qū)域之間形成氣密接觸以及使得藥物儲庫中包含用于治療或減輕疾病或病癥的藥物的流體放置為與表皮表面的靶區(qū)域流體連通，并且在藥物儲庫內產生真空以加速藥物儲庫中的流體擴散通過表皮表面的靶區(qū)域并進入表皮下面的靶組織中。該方面可以包括關于通過表皮遞送藥物的上述方面中的一個或任意組合。

本發(fā)明的一個方面包括藥物遞送裝置，其包含真空源和與真空源可操作地偶聯(lián)的藥物儲庫，所述藥物遞送裝置用于在有需要的患者中治療或減輕內臟器官的疾病或病癥，其中藥物儲庫的表面放置為與患者的內臟器官的表面膜上的靶區(qū)域接觸，所述藥物儲庫的表面與該表面貼合以使得所述藥物儲庫表面與內臟器官膜表面的靶區(qū)域之間形成氣密接觸以及使得藥物儲庫中包含用于治療或減輕疾病或病癥的藥物的流體放置為與內臟器官膜表面的靶區(qū)域流體連通，并且在藥物容器中產生真空以加速藥物容器中的流體擴散通過內臟器官表面的靶區(qū)域并進入下面的靶組織中。該方面可包括關于通過內臟器官的表面膜遞送藥物的上述方面中的一個或任意組合。

在一個方面中，本發(fā)明包括用于將藥物真空輔助遞送到需要治療疾病或病癥的患者的靶表面膜的裝置，其包含：裝置主體，其包含近端和遠端，在近端和遠端之間具有流體連通以允許在裝置主體內產生真空；在近端處或其附近用于與靶表面膜接觸的擴散膜，當向該裝置施加真空時，包含用于治療疾病或病癥之藥物的流體通過該擴散膜從該裝置滲透到靶表面膜，其中在施加真空期間所述擴散膜為靶表面膜提供支撐，這減少或防止在施加真空期間對靶表面膜的損傷，其中所述擴散膜是多孔的以允許流體從該裝置滲透到靶表面膜；近端流禁止器機構，其減少或防止在施加所述真空期間所述流體的近端流遠離所述擴散膜；以及鄰近所述擴散膜具有遠端表面的流體分配器，其提供流體在所述擴散膜的區(qū)域上均勻分布和遞送。該裝置可包括以下方面和涉及有關將藥物遞送至眼、表皮和內臟器官的任何方面的一個或任意組合。在一個方面中，所述裝置中所述流體分配器的遠端表面包含設置為在所述擴散膜的區(qū)域上提供流體的均勻分布和遞送的突起。在一個方面中，所述裝置中流體分配器的遠端表面包含突起并且當抽真空時，擴散膜被向近端拉動抵靠支撐擴散膜的突起，同時保持流體分配器和流擴散膜之間的均勻分布流體的腔室。在一個方面中，所述裝置中所述擴散膜包含允許藥物滲透到靶表面膜的多個開口并向靶表面膜施加真空，其中開口的數(shù)目為100至1百萬。在一個方面中，所述裝置中所述近端流禁止器機構包含在所述擴散膜近端的單向閥或階梯式幾何結構(stepped geometry)。在一個方面中，所述裝置中用于與所述靶表面膜接觸的擴散膜表面的面積為1mm²至1000mm²。在一個方面，所述裝置中擴散膜的表面被彎曲以貼合所述靶表面膜。擴散膜的表面可以是凹形、凸形或其組合。在一個方面中，所述裝置中裝置主體包含用于將所述裝置偶聯(lián)至真空源的真空端口。

具體實施方式

附圖說明

本文的附圖用于幫助理解本發(fā)明，并不旨在也不應被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。因此，雖然附圖本身涉及用于真空輔助非侵入性地將藥物遞送到眼部和皮膚的裝置，但應理解，可以以基于本文的公開內容的方式修改附圖以適應通過任何器官的外層真空輔助非侵入性地遞送藥物。

圖1是闡明真空遞送系統(tǒng)的作用機制的示意圖。

圖2是裝置的側面圖。手柄在曲線的半徑上。真空管在手柄的近端上。

圖3是通過中心軸線的剖視圖。示出了保持溶質不被所施加的真空收回的近端流或回流禁止器或階梯式擴散器。溶質入口正好在與眼部表面接觸的穿孔波狀表面上方。裝置的該部分稱為噴嘴。

圖4示出了具有至少250個端口以提供溶質的均勻遞送的噴嘴設計。

圖5示出了可施加于皮膚以促進遞送一種或更多種藥物的真空遞送系統(tǒng)的實例。

圖6是可施加于皮膚以促進遞送一種或更多種藥物的真空遞送系統(tǒng)的分解圖。

圖7示出了可施加于皮膚以促進遞送一種或更多種藥物的真空遞送系統(tǒng)的分解頂視圖。

圖8示出了可施加于皮膚以促進遞送一種或更多種藥物的真空遞送系統(tǒng)的橫截面圖。

討論

應理解，關于本說明書和所附權利要求，以單數(shù)形式提及的本發(fā)明的任何方面包括復數(shù)，反之亦然，除非從上下文中明確說明或清楚表明不是這樣。例如，提及“物質”應解釋為涉及單一物質或者兩種或更多種物質。同樣，提及“多個”應解釋為指被稱為多個的一個以及多于一個的元件。

如本文使用的任何近似術語，例如但不限于：近似于、約、大約、大體上、基本上等，意指由近似術語修飾的詞或短語不需要精確地為所書寫的詞或短語，而是可在一定程度改變書面描述。描述可被改變的程度將取決于能夠進行多大的改變，并且本領域普通技術人員認識到修改版本仍然具有未經近似術語修飾的詞或短語的性質、特性和能力。一般，除考慮到前面的討論之外，除非另有明確說明，否則本文中通過近似的詞修飾的數(shù)值可以等于所述的數(shù)值，或者從所述數(shù)值變化±10％。

術語“近端”和“遠端”簡單地指構造的相對端并且用作相對于另一個對象定向對象的方法，例如本發(fā)明最接近用戶的藥物遞送裝置的一端以及離用戶最遠且最接近解剖結構的裝置的部分的定向或位置。例如，近端可指朝向或最抵靠裝置的使用者，而遠端可指離開或最遠離裝置的使用者或最抵靠待處理的解剖結構。一般，除非上下文明確地表示，否則哪個末端被指定為近端以及哪個末端為遠端是純粹任意的。

如本文使用的用法“優(yōu)選的”、“優(yōu)選地”或“更優(yōu)選的”等是指在提交本專利申請時存在的優(yōu)選。

如本文使用的術語“眼部”是指其前段和后段二者。

如本文使用的術語“對象”是指哺乳動物對象，優(yōu)選人。哺乳動物包括但不限于：靈長類動物、農場動物、運動動物(sport animal)、貓、狗、兔、小鼠和大鼠。人對象也可稱為需要治療病癥或疾病的患者。

如本文使用的術語“藥物”、“治療劑”、“流體”和“溶質”可互換使用，并且是指使用本發(fā)明的真空遞送系統(tǒng)遞送的任何物質。

如本文使用的術語“設備”和“裝置”可互換使用，并且指提供將溶質遞送到組織中的真空源和藥物儲庫。其還可以指可以是真空源的一部分的手柄或偶聯(lián)至真空源、藥物儲庫或真空源和藥物儲庫二者的單獨實體。

如本文使用的“真空”是指負壓。

治療可以是但不限于對疾病、病癥或障礙的治療、緩和、緩減、減輕或預防。

關于遞送藥物的本發(fā)明的所有方面包括但不限于遞送治療劑量的藥物或有效劑量的藥物。

如本文使用的“負壓”是指小于環(huán)境壓力或海拔高度處環(huán)境大氣壓力的壓力。負壓也可以指小于760托的壓力。

如本文使用的“正壓”是指大于環(huán)境壓力或海拔高度處環(huán)境大氣壓力的壓力。正壓也可以指大于760托的壓力。

“環(huán)境”可以指患者的治療的周圍環(huán)境或包括待治療區(qū)域的患者身體的一部分。

如本文使用的“定位”可以指完全或大致局限于其修飾的事物的特定地點或部分。

如本文使用的“真空源”是指適于在選定范圍內產生真空的任何裝置。真空源可以是真空泵，其可以是手動的、手動操作的或者可以是電動操作的。它也可以是可數(shù)字編程的。真空源還指注射器，當注射器端部的表面放置為與膜表面氣密接觸時，可簡單地通過抽拉注射器的筒而產生真空。

如本文使用的能夠被“脈沖”或“脈沖的”的真空源是指這樣的源，其中可以以控制的方式產生和釋放真空以便在一個真空水平下交替地向膜表面施加負壓，然后部分地釋放到較小的負壓或基本上完全接近大氣壓，將真空釋放到不同的真空水平，然后重復該過程，回到較大的負壓。從一個負壓到另一個負壓然后再返回的過程在本文中稱為真空的“循環(huán)”施加。單個循環(huán)，即，從第一負壓到第二負壓并再次返回到第一負壓，在本文中稱為“循環(huán)速率”，可以進行約1秒至約20分鐘，目前優(yōu)選為約5秒至約20秒，約10秒至約15秒。

真空源可以使用配置為使壓力從一個負壓和更高壓力脈沖并返回的控制器使壓力脈沖。控制器可包括例如為可調電阻器的變阻器，其調節(jié)電流以調節(jié)真空泵的電機的速度。控制器可以例如控制真空泵的隔膜。

如本文使用的“藥物儲庫”是指偶聯(lián)至真空路線并且包含將通過器官的靶表面膜擴散的溶質或流體的封閉腔室。

如本文使用的“器官”是指任何身體器官，包括但不限于外部器官的完整表面(例如眼部和皮膚)以及內臟器官的完整外表面。

如本文使用的術語“溶質(solute)”和“流體”可互換使用，并且是指含有藥理活性物質的液體，所述藥理活性物質可溶解或懸浮在液體中。

如本文使用的術語“噴嘴”和“藥物儲庫表面”可互換使用并且是指藥物儲庫的端部，其被放置為與膜表面接觸，流體通過該膜表面擴散，并且其包含多個通道，含有藥理活性物質的液體可以通過所述通道從藥物儲庫到達靶表面膜。

如本文使用的“端口”、“孔”和“通道”都是指穿過材料厚度的通道，其允許流體從材料厚度的一側穿到材料厚度的另一側。

本發(fā)明涉及用于非侵入性遞送治療藥物穿過完整的膜并進入身體組織的裝置。此外，該裝置可促進已植入或已經存在于身體組織中的藥物的移動和進一步滲透。藥物可以是小分子、化學品、抗生素、抗病毒劑、肽、蛋白質、糖蛋白、標志物、治療劑、碳水化合物或其他生物大分子(例如基因治療劑)、大分子、膠束或納米顆粒的形式，膜可以是眼部(例如，上皮)、皮膚(例如，角質層)、皮下組織、肌肉內臟、腺體、細胞屏障，加上多種其他身體組織以及良性或惡性腫瘤的覆蓋物。用于穿透這些膜表面，同時允許這樣的表面維持其各自的細胞完整性的藥物遞送過程是可能產生負壓和/或正壓的真空的新定位應用。該方法的負壓可以與正壓組合使用。這種真空介導的壓力可以以恒定或脈沖的不同程度施加，并且作為輔助手段，這樣的壓力可以與施加變化的溫度(例如，熱或冷)和/或振動相結合，其可在壓力之前或之后施加。真空介導的壓力可以與輔助滲透增強劑一起使用，所述輔助滲透增強劑包括但不限于化學品，例如醇、丙酮和多種有機酸。還可以施加能量源，例如光源(例如，UV光或其他波長的光)或輻射熱。它還可與藥物遞送的其他方式(例如，離子電滲療法)組合。在說明書中包括的是可以提供醫(yī)學治療或可以作為用于產生醫(yī)學治療的基本成分的治療劑。

本發(fā)明包括用于將多種溶質遞送到身體組織中而不會不利地破壞進入處身體的外表面膜的真空介導的藥物遞送系統(tǒng)。對身體保護膜的不利破壞的一個實例是用刀片、解剖刀或刮刀器械對眼部的上皮表面進行物理清創(chuàng)術，有時進行所述物理清創(chuàng)術以改善局部施加的藥物滲透到眼部中。本發(fā)明增強了身體的自然擴散過程，特別是與身體組織表面接觸的物質擴散通過組織表面并進入表面下區(qū)域。本發(fā)明具有至少一個特征，其中在藥物進入?yún)^(qū)域產生表面真空，這產生不會損傷組織或器官的負壓梯度，并且使放置在表面上的藥物從藥物進入?yún)^(qū)域擴散到靶區(qū)域。

用真空將藥物從藥物儲庫的表面遞送到靶表面膜存在若干挑戰(zhàn)。用于實現(xiàn)或加速藥物通過眼部、表皮或內部組織的外表面擴散的真空壓力可能易于損傷靶組織。另一個挑戰(zhàn)是確保藥物的均勻分布以均勻地遞送藥物穿過靶表面。另一個是減少或防止藥物從藥物儲庫回流到真空泵中。本發(fā)明的裝置保持靶組織的支撐狀態(tài)以使得其在藥物遞送過程中不被損傷。本發(fā)明可包括解決這些挑戰(zhàn)的一個或更多個方面。

解決這些挑戰(zhàn)的一個方面是該裝置可包含與靶表面膜或處理組織直接接觸的擴散膜。擴散膜在巨大的真空下為組織提供支撐。如果沒有充分支撐，所施加的真空范圍很容易損傷組織。為了在提供遞送藥物穿過靶表面膜的同時提供支撐，裝置膜可包含允許藥物從裝置滲透到組織的多孔表面。裝置膜可包含允許藥物和真空交換的同時支撐組織的一系列孔、端口或開口。所述孔、端口、開口配置為具有允許流體轉移的同時在巨大的真空下支撐組織的尺寸。因此，可優(yōu)選具有大量的孔，每個孔具有小的表面，從而向組織提供充分的藥物遞送和支持。預期暴露于真空的每個孔的組織的表面面積越小，組織破裂的可能性越低。例如，如下面更詳細描述的，根據(jù)處理組織，膜可包含100至一百萬或更多個孔。

解決這些挑戰(zhàn)的另一方面是近端流禁止器機構，其減少或防止藥物回流到真空泵中。這種機構可包含一系列幾何結構(例如，階梯式幾何結構或單向流動閥)以抑制液體/藥物流入真空泵。

為了進一步解決這些挑戰(zhàn)，裝置的藥物儲庫還可包含在擴散膜近端的結構，該結構具有遠端表面，該遠端表面具有布置為確保在給定表面面積上均勻的藥物和真空遞送的突起。突起用作布置為將藥物均勻地分布在整個表面上的間隔物，并且還充當支座(standoff)。當抽真空時，擴散膜被向近端拉動抵靠突起或支座。突起或支座支撐擴散膜，同時在結構和擴散膜之間維持均勻分布的藥物的腔室。藥物儲庫還允許藥物在該過程中交換/流動。在該過程中可將藥物添加到儲庫中。這可以用于對儲庫再充注或用新鮮藥物進行循環(huán)的目的。突起或支座將儲存空間固定在擴散膜和藥物儲庫的上邊界之間，使得即使在膜的表面圍繞有波形的靶表面膜貼合時，藥物遞送也可保持恒定。

眼部的靶表面膜可對應于角膜或其部分、鞏膜或其部分、眼部的整個前部、眼部的后部或眼部的前部和后部。靶表面面積可以為1mm²至8000mm²，更精確地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至4000mm²、4000至8000mm²。

表皮的靶表面可以是解剖結構的一部分上的表皮的一小部分，例如在面部、手臂等上的表皮的一片；解剖部位(例如手臂、面部、背部、軀干、腿等)的表皮的全部或大部分或者人體的全部或大部分。靶表面面積可以為1mm²至4m²，或更精確地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至10000mm²、10000至100000mm²、100000mm²至1m²、1至4m²。

內臟器官的靶表面膜可對應于小區(qū)域，例如，腫瘤的位置，大部分或主要部分或整個器官區(qū)域。靶表面面積可以為1mm²至100000mm²，或更精確地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至10000mm²、10000至50000mm²或10000至50000mm²。

靶表面膜的面積可取決于疾病或病癥以及施加、眼、表皮或內臟器官。用于接觸處理區(qū)域的擴散膜的藥物儲庫表面面積可對應于包括上述公開的靶表面膜的任何范圍的靶表面膜面積。

擴散進入身體組織中的步驟通過在遞送設備的基部、底部或噴嘴處小擴散端口滴注來實現(xiàn)。在一個實施方案中，這些端口是圓形的，其直徑范圍為0.01至10mm、0.5mm至10mm，或更精確地，0.01至0.1mm、0.1至0.3mm、0.3至0.5mm、0.5mm至1mm、1mm至5mm或5mm至10mm。在一個實施方案中，擴散膜的表面面積可以為1mm²至100mm²，或更精確地，1至5mm²、5至10mm²、10至20mm²、20至50mm²、50至100mm²或大于100mm²。擴散端口的數(shù)目可以是1至1,000，或更精確地，1至10、10至100、100至500，或500至1000，這取決于被處理的表面面積。在另一個實施方案中，可以使用開口泡沫、納米多孔材料或具有相互連接通道的膜，其可以是或可以不是柔性的并且能夠貼合下層組織的形貌。在另一個實施方案中，遞送系統(tǒng)可包含一個大的擴散端口，其中，在一些情況下，組織表面可以擴張以進一步改善藥物遞送。在另一個實施方案中，遞送系統(tǒng)的噴嘴可具有一個或更多個具有幾個支座的大擴散口以防止組織擴張到遞送系統(tǒng)中。

使用眼部作為實例，本發(fā)明提供了裝置和方法，其中將核黃素(一種藥物)放置于完整的上皮上，并且在限定的表面上通過專用設備施加真空，這使核黃素以與所施加的真空的幅度和/或施加時間成比例的速率均勻地滲透(或，在某些情況下，小心地)穿過完整的上皮進入角膜基質組織。該專用設備包含同時用作藥物儲庫和真空二者的腔室。將設備的端表面(噴嘴)放置到組織表面上使腔室“完整”，在表面/噴嘴與組織的界面處形成基本上氣密和水密密封的封口。然后對覆蓋組織的腔室施加真空，該腔室含有待擴散的藥物。隨時間，真空在下面的組織中產生負壓或負壓梯度，其進而將含藥物的流體吸入其中。因此，在前述實例中，真空充當藥物(例如核黃素)穿過上皮并進入角膜組織的驅動力。因為壓力是標量而不是矢量，所以只要施加真空，藥物就可以被迫均勻地擴散到下面的組織中，或者直到在組織和溶質之間實現(xiàn)完全平衡混合。

在將有效量的核黃素遞送至眼組織后，可將眼部暴露于輻射(例如紫外線)以使暴露于核黃素的組織交聯(lián)。核黃素充當光敏劑以在膠原鏈之間產生新的共價交聯(lián)以增加角膜硬度。硬度的這種增加減少或防止了擴張性角膜疾病(例如圓錐形角膜)的進展。

在一個優(yōu)選的實施方案中，將用于將溶質遞送到組織并產生真空的設備設計成當真空啟動時防止藥物的任何吸入或回流。這通過在設備中安裝近端流或回流禁止器(例如閥或階梯式擴散器)或類似機構來實現(xiàn)。

在一個實施方案中，因為通過施加上覆的真空在組織內產生負壓使得核黃素穿過上皮滲透到角膜組織中。這種現(xiàn)象在某種程度上違反直覺，因為正壓力梯度更常被認為是例如，流體通過窄管的驅動力。眾所周知，在不存在核黃素的壓力梯度的情況下的局部施加確實滲透穿過角膜上皮，但是以非常慢的速率。因此，本發(fā)明產生大大加速這種自然擴散過程的反向壓力梯度。這樣的藥物的遞送包含通過遞送裝置的尺寸和孔隙度實現(xiàn)的可以盡可能精確地調制的控制元件。該裝置可以在至少幾秒、約1分鐘、至少約3分鐘、至少約10分鐘、至少約30分鐘、大于30分鐘(如果需要)或1至3分鐘、3至10分鐘、10至30分鐘內遞送多種治療藥劑。在一個優(yōu)選的變型中，藥物在最短的時間內遞送到組織中?？稍谒幬镞f送時間期間保持如本文所述的負壓或負壓的脈沖。

真空遞送系統(tǒng)可以利用多種治療劑用以治療本文公開的多種疾病或病癥。這些包括但不限于提供細胞活性催化劑的藥物(例如核黃素)或其等同物、抗感染劑、抗炎劑、生長促進劑、抗增殖劑及其組合?？垢腥緞┑膶嵗咕鷦⒖拐婢鷦┖头栏瘎??？寡讋┛梢允欠晴摅w抗炎劑(NSAID)或甾體抗炎劑。真空遞送系統(tǒng)還可用于將特殊藥物，例如抗血管內皮生長因子(抗VEGF)分子遞送至后段或眼部，并將化學治療劑局部遞送至身體的各個部分。示例性抗癌劑或化療劑包括烷化劑、抗腫瘤劑、抗代謝物類固醇和二膦酸鹽。另外，真空遞送系統(tǒng)可用于遞送使用多種形式的肉毒桿菌毒素(例如)的藥物的組以臨時麻痹肌肉活動。用于治療痤瘡的另外的試劑包括例如視黃醇和維生素A衍生物、過氧化苯甲酰和水楊酸。

本發(fā)明還可以涉及將麻醉劑遞送到靶表面膜。麻醉劑包括例如利多卡因、苯佐卡因、馬卡因和新諾肝素。

自從20世紀80年代以來，隨著透皮貼劑得到FDA批準，透皮藥物遞送市場每年增長超過50億美元。皮膚是高度特化的器官，其表皮提供防止化學、微生物和物理攻擊的保護。皮膚的這些屏障性質使其成為遞送治療劑的具有挑戰(zhàn)性的途徑。然而，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是穿透并由此提供藥物通過角質層的位點特異性遞送，角質層是皮膚的最外層并且已被確定為大多數(shù)藥物滲透的主要屏障。通常，該層的厚度為10μm。由于其能夠引起或加速穿透通過角質層，真空遞送系統(tǒng)可以有效地靶向系統(tǒng)循環(huán)并且為多種治療劑(例如疫苗和過敏藥物)提供透皮或經皮遞送，其通常必須通過針、經口或通過鼻粘膜遞送。

藥物分子基本上有三種方式可以穿過完整的角質層。首先，藥物可以通過包括毛囊和汗腺的附器(appendage)直接穿過角質層屏障。然而，這些途徑確實包含潛在的抗性，因為汗液抵抗藥物擴散，并且來自皮脂腺的皮脂可能存在屏障。其次，藥物可通過跨細胞途徑進入皮膚，其中角質細胞提供藥物(特別是親水性藥物)可通過的水性環(huán)境。第三，存在涉及藥物通過連續(xù)脂質基質擴散的細胞間途徑，這是最迂回的途徑，因為藥物必須通過重復的水性和脂質結構域擴散。特定的藥物可以通過這三種途徑的組合滲透穿過角質層。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本文的真空遞送系統(tǒng)可用于利用上文提到的任何一種、兩種或所有三種藥物穿透途徑實現(xiàn)穿透或增強一種或更多種藥物穿過角質層的遞送，并且可以在不破壞或損傷角質層的任何部分的情況下實現(xiàn)這樣的遞送。

在另一些優(yōu)選實施方案中，真空遞送系統(tǒng)還可用于遞送任何數(shù)量的用于治療其中疾病或病癥在器官內本身存在的皮膚本身(表皮或真皮)的治療劑。例如，其可以用于治療瘤形成(neoplasias)、炎性疾病和微生物感染。此外，其可用于遞送毛發(fā)生長劑例如米諾地爾或前列腺素(例如比馬前列素)、抗疣藥物或抗痤瘡藥物，例如但不限于過氧化苯甲酰、水楊酸、抗生素(例如米諾環(huán)素和克林霉素)、抗真菌劑、抗病毒劑、視黃酸及其衍生物、維生素(例如維生素A、C、E)和多種光動力治療劑。本發(fā)明還可遞送麻醉劑(例如利多卡因)以及類固醇，包括雄激素和雌激素類固醇或皮質類固醇，以及治療實體癌(包括但限于基底細胞癌和鱗狀細胞癌)的化學治療劑。

在另一個實施方案中，本發(fā)明可用于治療多種類型的腫瘤，例如在皮膚和內臟器官上的腫瘤。腫瘤可以是癌性的或良性的。當用化學治療劑治療骨腫瘤或軟組織腫瘤時，一個重要的考慮因素是在腫瘤細胞的位點保持長效、定位但有效高濃度的藥物，同時產生最小的全身副作用。通過使用本文的真空遞送系統(tǒng)能夠實現(xiàn)的在皮膚或器官組織的表面上進行遞送的定位化學療法可以降低在腫瘤部位局部復發(fā)的風險，同時限制與傳統(tǒng)全身性化學治療相關的毒性問題。

在另一個實施方案中，本發(fā)明可用于通過粘膜遞送藥物，例如在胃腸道和舌頭中遇到的那些粘膜。雖然粘膜與例如皮膚或角膜上皮相比更具滲透性，但是難以通過這些組織遞送某些藥物，例如具有高分子量和/或不規(guī)則分子結構的那些。

在另一個實施方案中，本發(fā)明可用于遞送已被包封在聚合物混合物中的持續(xù)釋放藥物，所述聚合物混合物可以是納米尺寸。納米技術在制造業(yè)帶來了根本性變化，并且預期其對藥物遞送具有巨大的積極影響。納米顆粒的一些顯著特征包括：1)小尺寸(例如，1至1000微米直徑)；2)高表面面積；3)易于懸浮在液體中；4)深入細胞；5)可變光學和磁性性質。

可以借助多種設計產生用于產生介導的真空并由此將治療劑遞送到組織中的裝置，但至少包含抽真空能力和端口系統(tǒng)。另外，這些裝置對于藥物施用目的是穩(wěn)定的；它們是生物相容的；并且，可以以一定的再現(xiàn)性制備。在一個實施方案中，在真空遞送系統(tǒng)中使用的真空類型可以是電泵或簡單的注射器。負真空壓力的量可以為1至760托。用于加速藥物遞送的特別有效的負壓可以顯著低于760托或環(huán)境壓力。更精確地，真空或負壓的量可以是約1托、約10托、約100托、小于600托、小于300托、小于100托、1至10托、10至100托、1至300托、10至300托、100至300托，100至200托或200至600托。在藥物遞送時間期間，負壓可以是恒定的或保持在負壓處(或變化小于10％)。該壓力可以以多種工作循環(huán)施加，包括在用目的治療劑進行“浸泡”階段之前或之后施加真空的那些。在該施加中，組織被動地暴露于試劑，并允許重新平衡和吸收相鄰的流體。在另一個實施方案中，可在局部施用藥物之后或之前施加真空。

在一個優(yōu)選的實施方案中，產生的用于遞送溶質的真空可以是脈沖的，其中在身體組織上產生一定的壓力；它被保持數(shù)秒鐘然后釋放；在特定幾秒之后，然后重新施加壓力。這種脈沖效應使得藥物更快和更均勻地擴散到組織中。

從第一負壓到第二負壓并且再次返回到第一負壓的單個脈沖循環(huán)(本文稱為“循環(huán)速率”)可進行約1秒至約20分鐘，目前優(yōu)選為約5秒至約20秒、約10秒至約15秒。脈沖范圍，即第一負壓到第二負壓可以是1至760托、10至760托、100至760托、1至600托、100至600托、10至100托或100至400托。

在另一個實施方案中，正壓可以與負壓結合使用。正壓的量可以為高于環(huán)境壓力1至600psi。在某些方面，正壓可以高于環(huán)境壓力或760托1至3psi、3至10psi、10至20psi、20至50psi、50至100psi或大于100psi。在某些方面，交替的正壓和負壓以模式或順序施加。在一些方面，方法可以包括將壓力降低至負壓以及將壓力增加至正壓。然后可以將壓力返回到環(huán)境溫度，或者可將上述過程重復一次或更多次。

在本發(fā)明中使用的裝置的類型可采取多種形式，但是通常設計成具有適于預期的藥物遞送至靶組織中的尺寸和形狀。因此，形式(即尺寸和形狀)由兩個因素決定：第一，裝置需要達到并且遞送藥物到達的組織的表面面積；第二，為了遞送藥物在將裝置密封后組織表面的形狀。例如，眼部的角膜具有大約12mm的直徑和約6至9mm之間(通常前部為7.8mm且后部為6.5mm)的曲率半徑，并且這些測量反映在圖1至8中。

可以配制廣泛的藥物用于使用本發(fā)明的真空遞送系統(tǒng)遞送到身體組織。所述藥物可以選自合適的蛋白質、肽及其片段，其可以是天然存在的、合成的或重組產生的。另外，藥物可以是納米尺寸。

闡述了可包括在真空遞送系統(tǒng)中的溶質的類型，但不限于本文明確提及的那些以及Prausnitz等的美國專利7,918,814中的那些，其并入本文，如同本文完整闡述一般。

圖1示出了當本發(fā)明應用于眼部時本發(fā)明的作用機制的原型示意圖。示出了真空尖端100的橫截面與角膜101接觸。真空尖端100包含外壁112和具有孔或穿孔104的遠端穿孔基部110?；?10具有配置為適合角膜表面的彎曲的凹形外表面?；?10的外表面還配置成當被放置為與角膜表面接觸時產生氣密密封?；?10的外表面定位成與角膜表面接觸，形成用于由角膜表面和外壁112界定或封閉的藥物(例如核黃素)103的儲庫102。真空尖端的孔104允許用于通過流體端口105注入藥物溶液103。在藥物溶液上方施加真空吸力106(負壓)在藥物溶液103與角膜101之間產生壓力梯度。該真空施加導致藥物以加速的方式擴散107穿過其外層(上皮)進入角膜，而不需要上皮的清創(chuàng)。

測試本文的裝置和方法以驗證真空遞送系統(tǒng)的有效性和量化在兔角膜中交聯(lián)膠原角膜組織的過程中使用的核黃素的標準制劑的濃度。該測試采用在不同的施用時間段內促進核黃素的跨上皮遞送的本發(fā)明，并且將核黃素的濃度與通過核黃素遞送的標準方法(即其中手術除去上皮)實現(xiàn)的濃度進行比較。進行的測試表明，本發(fā)明使核黃素遞送至角膜增加的程度等于去除角膜上皮的效果的程度。在另一些實施方案中，可使用高水平的真空，更高的核黃素濃度和使用滲透增強劑來提高核黃素在每單位時間內擴散到角膜中的量。這些動物研究清楚地提供了使用本發(fā)明的裝置和方法有效地將核黃素通過完整的上皮遞送到角膜中的原理驗證。這些研究還提供了利用本發(fā)明的臨界濃度/處理時間數(shù)據(jù)。

通過屏障膜將藥物非侵入性地遞送到體內可使用多種真空介導的遞送裝置進行。這些裝置可以構造成多種尺寸和形狀。該裝置通常包含在手柄的近端上的真空附件，該附件可以是注射器或產生真空儀器的形式。在一些實施方案中，裝置可以具有真空計。通常包括近端流或回流禁止器(例如閥或階梯式擴散器)以保持溶質不被所施加的真空收回。裝置的遠端部分可具有多種形狀和成角度以便于定位，使得可以充分地覆蓋溶質遞送的區(qū)域。通常在裝置的表面區(qū)域正上方存在溶質入口，并且這使得溶質能夠被放置在真空室中并且與藥物靶向遞送的表面區(qū)域接觸。為了在靶向膜的表面區(qū)域上抽真空，優(yōu)選地，該裝置的遠端在這樣的膜上形成氣密密封。該裝置可在遠端上包含一系列小端口，溶質通過該小端口均勻地擴散通過屏障膜并進入靶組織。當需要方便施加時，該裝置可包含在周邊表面上的手柄。裝置可以由任何生物相容性材料制成，包括但不限于聚合物，例如聚乙烯及其共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯或其共聚物、尼龍、硅氧烷、聚氨酯、含氟聚合物、聚氯乙烯、聚酰胺、丙烯酸樹脂及其組合，這取決于所需的柔性或剛度的量。它也可以由例如鋁、鈦或不銹鋼的金屬制成，或者由陶瓷(ceramic)或瓷(porcelain)制成。

該裝置可以特別設計用于已配制用于治療特定疾病或病癥的溶質。此外，該設計旨在適合于與用于溶質遞送之裝置連接的解剖結構。經所必須的任何時間段，一旦裝置已遞送溶質，就釋放真空密封并且從靶膜移除裝置。

圖2示出了用于將核黃素通過完整的上皮遞送到角膜中的裝置的實例。該裝置具有帶有彎曲的手柄的形式或形狀。該圖示出了在手柄的近端上連接了真空管線300。在手柄的近端和遠端之間具有真空計301的入口，抓握手柄302位于手柄的彎曲的半徑上。

圖3是圖2中的裝置通過中心軸的遠端的剖視圖。階梯式擴散器400保持溶質不被施加的真空收回。階梯式擴散器可包含流量閥或類似裝置以防止回流。溶質入口401在穿孔波形表面402上方，其構造成與眼部的表面接觸。溶質儲庫和真空室403緊靠波形表面402。

圖4示出了圖2中裝置的遠端的噴嘴設計，其具有彎曲或彎曲邊緣410以及具有至少250個端口411以提供溶質的均勻遞送。

圖5示出了當真空遞送系統(tǒng)施加到皮膚時其遠端部分的實例。主體501包含可充當藥物或藥物溶液的儲庫的內腔(未示出)。擴散或擴散膜502包含洞或孔503并且與組織直接接觸。藥物可滲透通過孔503，并因此暴露于組織(即，皮膚)。通過真空端口504抽吸真空。擴散膜可通過粘合帶505粘附到主體501。任選地，主體501可包含用于將藥物注射到內腔中的流體端口(未示出)。

圖6是圖5中所示真空遞送系統(tǒng)的遠端部分的實例的放大圖。當經由真空端口504產生真空時，主體501里邊的突起或體積支撐物506可防止擴散膜502塌陷到主體501中。體積支撐物506還布置成將藥物溶液均勻地分布在擴散膜502的區(qū)域上。

圖7是圖5中所示真空遞送系統(tǒng)的遠端部分的分解頂視圖。

圖8是圖5所示真空遞送系統(tǒng)的遠端部分的實例的截面圖，其示出了支撐擴散膜502的體積支撐物506。主體804和擴散膜802之間的內腔508可充當藥物或藥物溶液的儲庫。

當使用本發(fā)明的裝置和方法時，可能影響藥物穿過身體膜的因素包括例如藥物顆粒的大小和細胞密度或膜結構的特征。

在短時間段內可通過膜屏障遞送的治療劑，包括但不限于約1秒、約10秒、約20秒、約3分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘或約1小時。

根據(jù)待穿透的膜的類型和位置來調節(jié)施加的真空量，例如，眼部對眼內壓(IOP)的增加高度敏感；因此，用于將藥物遞送到角膜中的真空將低至足以防止IOP的任何不利增加。在將真空遞送到其他身體器官(例如皮膚)的應用中沒有遇到這種高度的靈敏度。

藥物遞送系統(tǒng)所利用的真空量和時間間隔或脈沖可以對實現(xiàn)特定藥物的遞送目標具有實質效應(material effect)。本文中本發(fā)明的藥物遞送已經用多個脈沖時間進行了測試。

通過應用本發(fā)明通過屏障膜遞送的藥物還可包括以下組分：例如防腐劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、標志物、潤滑劑和可以幫助滲透各個膜的任何其他滲透增強賦形劑。此外，藥物可以放置于可藥用載體中(例如當藥物包封在微?；蚣{米顆粒中時)以形成混懸液，例如半固體凝膠。

基于本文所述的裝置和方法的概念可用于治療大量疾病和病癥。這些將包括身體中的任何部位，其中需要穿透屏障膜用于遞送位點特異性治療的藥物或提供用于在預定時間內連續(xù)釋放藥物的導管或儲庫。對于眼部，這些裝置可用于遞送用于治療前段任何部分中的疾病和病癥的藥物，并且此類藥物將包括抗微生物劑、抗炎劑和鎮(zhèn)痛劑。抗微生物劑的實例包括但不限于用于治療細菌性潰瘍或角膜炎所需的氟喹諾酮類、萬古霉素、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類或氨基糖苷類?？拐婢鷦┮部捎糜谥委熣婢腥尽４送?，所述裝置還可有效地遞送用于治療疾病例如黃斑變性和葡萄膜炎的可遷移到后段中藥物，并且提供將基因治療遞送到眼部后部的機會。

此外，所述裝置可通過提供使試劑穿透通過皮膚的表皮層來使得能夠透皮遞送疫苗。另外，所述裝置可用于治療皮膚病癥，例如皮膚癌和痤瘡。此外，所述裝置可以遞送為皮膚提供美容治療的溶質，包括遞送到更深的結構例如毛囊(用于治療毛發(fā)損失)、皮脂腺(用于治療痤瘡)、甚至肌肉(在的情況下)。

一般，本發(fā)明可有效地將藥物遞送到皮膚的多個層、結構或區(qū)域，包括表皮、乳突狀真皮、真皮乳突、真皮、皮下/皮下組織、皮下脂肪、汗腺、網(wǎng)狀真皮、汗管、外分泌汗腺和管、毛囊和豎毛肌。

因為裝置可具有適合任何屏障膜面積的尺寸，所以它們可用于遞送用于在身體的許多部位中位點特異性癌癥治療的化學治療劑。

雖然為了清楚理解的目的已經通過說明和實例的方式較為詳細地描述了本文闡述的本發(fā)明，但是根據(jù)本發(fā)明的教導，本領域普通技術人員將容易明白，在不脫離所附權利要求的精神和范圍的情況下可對其進行某些改變和修改。