本發(fā)明涉雖然包含雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水，但仍能夠抑制白濁和析出物的生成的外用藥物組合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代社會(huì)中，因?yàn)橛蒓A設(shè)備的普及導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)間的相同姿勢(shì)、過(guò)度的壓力、運(yùn)動(dòng)不足等，導(dǎo)致患有肩酸、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛等的人增加。一直以來(lái)，對(duì)于這樣的肩酸、肌肉或關(guān)節(jié)的疼痛等，為了抑制在患處產(chǎn)生的炎癥、改善癥狀，進(jìn)行了涂布消炎鎮(zhèn)痛劑這樣的對(duì)策。
以往，作為消炎鎮(zhèn)痛劑，雙氯芬酸、聯(lián)苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾體性抗炎癥藥已經(jīng)被實(shí)用化。已知這些非甾體性抗炎藥中，雙氯芬酸對(duì)于環(huán)氧合酶的抑制活性高且能夠發(fā)揮優(yōu)異的消炎鎮(zhèn)痛作用。雙氯芬酸在經(jīng)口或直腸給與時(shí)，作為副作用有產(chǎn)生胃腸、腎臟或肝臟損傷的情況，特別是對(duì)于胃腸也有時(shí)呈現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，因此最近作為外用劑的使用增加。
另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中報(bào)告了，生育酚乙酸酯為代表性的血液循環(huán)促進(jìn)成分，對(duì)于風(fēng)濕病的患者減少與雙氯芬酸鈉組合使用時(shí)的副作用，對(duì)于變形關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛等能夠確認(rèn)到治療效果。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
非專(zhuān)利文獻(xiàn)
非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：Von H.Bartsch，F(xiàn)at Sci.Technol.92jahrgang Nr.5 1990，197-201
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問(wèn)題
如非專(zhuān)利文獻(xiàn)1所示，已知雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物的組合使用，對(duì)于風(fēng)濕病的患者能夠減少與雙氯芬酸鈉組合使用時(shí)的副作用，對(duì)變形關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛等的治療是有效的。然而，雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物存在如下缺點(diǎn)：由于各自極性不同，因此即使能夠制劑化為膠囊劑、片劑等經(jīng)口藥物組合物，但配混到較多地包含水的外用藥物組合物中時(shí)，不能可溶化而生成白濁或析出物。
于是，本發(fā)明的目的在于，提供雖然在包含水的外用藥物組合物中包含雙氯芬酸以及生育酚和/或其衍生物，但仍能夠抑制白濁和析出物的生成從而能夠具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀的制劑技術(shù)。
用于解決問(wèn)題的方案
本發(fā)明人為了解決前述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在包含雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物、以及水的外用藥物組合物中配混薄荷醇，能夠抑制雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物導(dǎo)致的白濁和析出物的生成，能夠具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀。包含雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物、以及水的外用藥物組合物在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下變色(黃變)為黃色，但通過(guò)在該外用藥物組合物中配混薄荷醇，能夠減少該黃變。本發(fā)明是基于該見(jiàn)解，進(jìn)一步反復(fù)研究而完成的。
即，本發(fā)明提供下述中提出的方案的發(fā)明。
項(xiàng)1.一種外用藥物組合物，其特征在于，其含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。
項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1所述的外用藥物組合物，其還包含(E)低級(jí)醇。
項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)1或2所述的外用藥物組合物，其包含3重量％以上的前述(C)成分。
項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)1～3中任一項(xiàng)所述的外用藥物組合物，其包含15～45重量％的前述(D)成分。
項(xiàng)5.根據(jù)項(xiàng)2～4中任一項(xiàng)所述的外用藥物組合物，其包含50重量％以上的前述(E)成分。
項(xiàng)6.根據(jù)項(xiàng)1～5中任一項(xiàng)所述的外用藥物組合物，其中，前述(B)成分為生育酚乙酸酯。
項(xiàng)7.根據(jù)項(xiàng)1～6中任一項(xiàng)所述的外用藥物組合物，其為液體劑或凝膠劑。
項(xiàng)8.一種抑制外用藥物組合物的白濁和析出的方法，其特征在于，在包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)薄荷醇。
項(xiàng)9.一種減少外用藥物組合物的黃變的方法，其特征在于，在包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)薄荷醇。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明的外用藥物組合物，即使雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水共存，也能夠抑制白濁和析出物的生成、能夠具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀。而且，本發(fā)明的外用藥物組合物即使在水為15重量％以上這種包含較多的水的情況下，也能夠有效地抑制白濁和析出物的生成，從而能夠具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀，因此制劑設(shè)計(jì)上的限制少，可適用于各種制劑配方。另外，本發(fā)明的外用藥物組合物能夠減少在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下產(chǎn)生的黃變。
而且，本發(fā)明的外用藥物組合物含有雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物，能夠發(fā)揮優(yōu)異的消炎鎮(zhèn)痛作用，因此能夠有效地緩解或治愈變形關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛等。
具體實(shí)施方式
1.外用藥物組合物
本發(fā)明的外用藥物組合物的特征在于，含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。下面，對(duì)本發(fā)明的外用藥物組合物詳細(xì)說(shuō)明。
(A)雙氯芬酸和/或其鹽
本發(fā)明的外用藥物組合物含有作為消炎鎮(zhèn)痛成分的雙氯芬酸和/或其鹽(以下，有時(shí)也記載為“(A)成分”)。
雙氯芬酸是還被稱(chēng)為2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾體類(lèi)的公知化合物。
對(duì)于雙氯芬酸的鹽，只要在藥學(xué)上能夠被允許就沒(méi)有特別限制，可以舉出例如：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽；與二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的鹽；與單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的鹽等。其中，優(yōu)選為堿金屬鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為鈉鹽。這些雙氯芬酸的藥學(xué)上允許的鹽可以單獨(dú)使用一種，或者也可以組合使用兩種以上。
本發(fā)明的外用藥物組合物中，作為(A)成分可以從雙氯芬酸及其鹽中選擇一種單獨(dú)使用，或者也可以組合兩種以上而使用。(A)成分中，優(yōu)選雙氯芬酸的鹽，進(jìn)一步優(yōu)選雙氯芬酸的堿金屬鹽，特別優(yōu)選雙氯芬酸鈉。
對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(A)成分的含量，沒(méi)有特別的限制，可列舉出例如0.2～2重量％，優(yōu)選為0.5～1.5重量％，更優(yōu)選為0.7～1.3重量％。
(B)生育酚和/或其衍生物
為了提高消炎鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明的外用藥物組合物含有前述(A)成分以及生育酚和/或其衍生物(以下，有時(shí)也記載為“(B)成分”)。
生育酚是作為維生素E而為人所知的公知的化合物。生育酚可以是d體、l體、dl體中的任一者，優(yōu)選為dl體。另外，生育酚可以是α體、β體、γ體、δ體中的任一者，優(yōu)選為α體。
作為生育酚的衍生物，只要以藥學(xué)上允許為限，就沒(méi)有特別限制，可以舉出例如與乙酸、煙酸、琥珀酸等羧酸的酯體；與磷酸的二酯體等。這些生育酚的衍生物中，優(yōu)選為與羧酸的酯體，進(jìn)一步優(yōu)選為生育酚乙酸酯。
另外，生育酚的衍生物也可以是d體、l體、dl體中的任一者，優(yōu)選為dl體。進(jìn)而，生育酚的衍生物也可以是α體、β體、γ體、δ體中的任一者，優(yōu)選為α體。
對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物，作為(B)成分，可以從生育酚及其衍生物中選擇1種而單獨(dú)使用，或者也可以組合2種以上使用。(B)成分中，優(yōu)選地可以舉出生育酚的衍生物，更優(yōu)選地可以舉出與生育酚的與羧酸的酯體，進(jìn)一步優(yōu)選地可以舉出生育酚乙酸酯，特別優(yōu)選地可以舉出d-α-生育酚乙酸酯、l-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯。
對(duì)本發(fā)明的外用藥物組合物中的(B)成分的含量沒(méi)有特別限制，可以舉出例如0.01～2重量％，優(yōu)選為0.05～1.5重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～1重量％。
(C)薄荷醇
本發(fā)明的外用藥物組合物含有薄荷醇(以下，有時(shí)也記載為“(C)成分”)。通過(guò)含有薄荷醇，能夠抑制白濁和析出物的生成，可具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀。另外，通過(guò)薄荷醇能夠抑制在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下產(chǎn)生的黃變。進(jìn)而，通過(guò)含有薄荷醇，還能夠賦予適用的皮膚清涼感，使使用感變得良好。
薄荷醇可以是d體、l體、dl體中的任一者，優(yōu)選地可以舉出l體。
另外，本發(fā)明的外用藥物組合物也可以使用作為(C)成分的包含薄荷醇的精油。包含薄荷醇的精油可以從公知的精油適宜地選擇而使用，可以舉出例如薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、綠薄荷(spearmint)油等。
從更進(jìn)一步有效地抑制白濁和析出物的生成、進(jìn)而更進(jìn)一步有效地減少在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下產(chǎn)生的黃變的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，(C)成分中，優(yōu)選地可以舉出l-薄荷醇及包含其的精油。
對(duì)本發(fā)明的外用藥物組合物中的(C)成分的含量沒(méi)有特別限制，可以舉出例如1重量％以上，優(yōu)選為1～15重量％。對(duì)于(C)成分的含量，從更進(jìn)一步有效地抑制白濁和析出物的生成，進(jìn)而更進(jìn)一步有效地減少在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下產(chǎn)生的黃變觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選地可以舉出3重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選地可以舉出3～15重量％，特別優(yōu)選地可以舉出3～10重量％，最優(yōu)選地可以舉出5～10重量％。
(D)水
為了使前述(A)～(C)成分在水中共存，本發(fā)明含有水(以下，有時(shí)也記載為“(D)成分”)。
對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，可以根據(jù)制劑形態(tài)而適宜地設(shè)定，可以舉出例如15～50重量％。通常，雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物若在水含量為15重量％以上、尤其20重量％以上的條件下共存時(shí)，則顯著地出現(xiàn)白濁或析出物的生成，但對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物，即使在如此較多地包含水的情況下，也能夠抑制白濁或析出物的生成而具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀。鑒于這樣的本發(fā)明的效果，對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，優(yōu)選地可以舉出15～45重量％，進(jìn)一步優(yōu)選地可以舉出15～40重量％，特別優(yōu)選地可以舉出18～36重量％，最優(yōu)選地可以舉出18.9～28.9重量％。
(E)低級(jí)醇
根據(jù)需要，本發(fā)明的外用藥物組合物中也可以含有低級(jí)醇(以下，有時(shí)也稱(chēng)為(E)成分)。通過(guò)含有低級(jí)醇能夠更進(jìn)一步有效地抑制白濁和析出物的生成。
對(duì)低級(jí)醇沒(méi)有特別限制，可以舉出例如乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳數(shù)1～4的一元低級(jí)醇。其中，從更進(jìn)一步有效地抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物、以及水的共存下產(chǎn)生的白濁和析出物的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選地可以舉出乙醇、丙醇、異丙醇，進(jìn)一步優(yōu)選地可以舉出乙醇、異丙醇。這些低級(jí)醇可以單獨(dú)使用1種，或者也可以組合2種以上使用。
對(duì)本發(fā)明的外用藥物組合物中的(E)成分的含量沒(méi)有特別限制，可以舉出例如45重量％以上。從更進(jìn)一步有效地抑制白濁和析出物的生成的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，對(duì)于(E)成分的含量，可以舉出50重量％以上，優(yōu)選地可以舉出50～80重量％，進(jìn)一步優(yōu)選地可以舉出55～80重量％，特別優(yōu)選地可以舉出60～75重量％，最優(yōu)選地可以舉出65～75重量％。
其它成分
本發(fā)明的外用藥物組合物中，只要不妨礙本發(fā)明的效果，除了前述成分之外，也可以根據(jù)需要含有藥理成分。對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物中能夠配混的藥理成分，沒(méi)有特別的限制，可以舉出例如：甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬脂酯等抗炎劑；二苯基咪唑、苯海拉明及其藥學(xué)上允許的鹽、馬來(lái)酸氯苯那敏等抗組胺劑；利多卡因及其藥學(xué)上允許的鹽、地布卡因及其藥學(xué)上允許的鹽、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉劑；煙酸芐酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循環(huán)促進(jìn)劑；山金車(chē)酊、黃柏提取物、山梔子提取物、馬栗提取物、山莨菪提取物、顛茄提取物、當(dāng)歸提取物、紫根提取物、山椒提取物等生藥等。
另外，為了制成所希望的制劑形態(tài)，本發(fā)明的外用藥物組合物中可以包含除前述(D)和(E)成分以外的水性基劑、油性基劑等基劑。
作為除前述(D)和(E)成分以外的水性基劑，可以舉出例如甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作為油性基劑，可以舉出非極性油、極性油等。作為非極性油，具體而言，可以舉出鏈烷烴、異構(gòu)鏈烷烴等烴類(lèi)；角鯊?fù)椤⑾灥?。另外，作為極性油，具體而言，可以舉出脂肪族單羧酸酯、甘油三酸酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亞烷基二醇酯、高級(jí)脂肪酸等。
而且，對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物，除了前述成分以外，根據(jù)需要也可以在外用藥物組合物中包含通常使用的其它的添加劑。作為這樣的添加劑，可以舉出例如pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、乳化劑、增溶劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、增稠劑、香料、著色劑等。對(duì)在本發(fā)明的外用藥物組合物中可配混的增稠劑沒(méi)有特別限制，可以舉出例如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、透明質(zhì)酸、黃原膠等。
pH
對(duì)于發(fā)明的外用藥物組合物的pH，只要在可適于經(jīng)皮應(yīng)用的范圍適宜地設(shè)定即可，可以舉出例如3.0～9.0、優(yōu)選為4.0～9.0、進(jìn)一步優(yōu)選為4.5～8.5。
制劑形態(tài)
對(duì)于本發(fā)明的外用藥物組合物的制劑形態(tài)，只要能夠適用于經(jīng)皮就沒(méi)有特別限制，可以舉出例如液體劑(包含露劑、噴霧劑、氣霧劑以及乳液劑)、發(fā)泡劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、貼劑等。其中，優(yōu)選地可以舉出液體劑或凝膠劑。對(duì)于這些制劑形態(tài)的制備，可根據(jù)第十六修訂日本藥局方制劑總則等中記載的公知的方法，使用符合制劑形態(tài)的添加劑進(jìn)行制劑化。
使用方式
發(fā)明的外用藥物組合物通過(guò)對(duì)需要鎮(zhèn)痛的局部(皮膚)外用給藥而使用。本發(fā)明的外用藥物組合物的給與量可以根據(jù)給與的部位、應(yīng)該治療的癥狀的程度等而適宜設(shè)定，優(yōu)選每1cm2給與的局部部位、雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽的每1次的給與量為10～500mg左右的量。
本發(fā)明的外用藥物組合物作為外用消炎鎮(zhèn)痛劑，可以以治療目的用于伴隨著肩酸的肩的疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(網(wǎng)球肘等)、跌打痛、扭傷痛、骨折痛、神經(jīng)痛、變形性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎等。
2.析出物抑制方法
而且，本發(fā)明提供對(duì)包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物的析出進(jìn)行抑制的方法。具體而言，本發(fā)明的析出抑制方法的特征在于，在包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)薄荷醇。對(duì)于本發(fā)明的析出物抑制方法，所使用的成分的種類(lèi)、配混量、外用藥物組合物的pH、制劑形態(tài)等如前述“1.外用藥物組合物”欄中記載。
3.減少黃變的方法
而且，本發(fā)明提供對(duì)包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用藥物組合物減少在經(jīng)時(shí)性或高溫條件下產(chǎn)生的黃變的方法。具體而言，本發(fā)明的減少黃變方法的特征在于，在包含(A)雙氯芬酸和/或其藥學(xué)上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)薄荷醇。對(duì)于本發(fā)明的減少黃變方法，所使用的成分的種類(lèi)、配混量、外用藥物組合物的pH、制劑形態(tài)等如前述“1.外用藥物組合物”欄中記載。
實(shí)施例
下面，示出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更具體地說(shuō)明，但本發(fā)明不限于此。
試驗(yàn)例1
制備表1和2所示的組成的外用藥物組合物。具體而言，在規(guī)定量的乙醇或異丙醇中添加規(guī)定量的雙氯芬酸鈉和l-薄荷醇而進(jìn)行溶解之后，添加規(guī)定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育酚乙酸酯)而進(jìn)行攪拌。接著，添加規(guī)定量的水和羥丙基纖維素(僅為實(shí)施例7的情況)而進(jìn)行攪拌，從而得到外用藥物組合物(除了實(shí)施例7以外為液狀，實(shí)施例7為凝膠狀)。
對(duì)將各外用藥物組合物在25℃下、遮光條件下保存1天后的外觀(guān)性狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)而通過(guò)紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(SHIMADZU制UV-2600)測(cè)定波長(zhǎng)400nm的吸光度，從而對(duì)各外用藥物組合物的白濁的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。需要說(shuō)明的是，外用藥物組合物的外觀(guān)性狀的評(píng)價(jià)是根據(jù)以下判定基準(zhǔn)進(jìn)行的。
＜外觀(guān)性狀的判定基準(zhǔn)>
◎：不能夠確認(rèn)析出物的生成和白濁，為澄清的狀態(tài)。
○：未生成析出物，少量地能夠確認(rèn)白濁，但為實(shí)用上允許程度的半透明的狀態(tài)。
△：雖未生成析出物，但為能夠確認(rèn)到明顯的白濁的不透明的狀態(tài)。
×：不能夠確認(rèn)析出物，但為能夠確認(rèn)到顯著的白濁的不透明的狀態(tài)。
××：為能夠確認(rèn)到析出物的生成以及顯著的白濁的不透明的狀態(tài)。
將得到的結(jié)果示于表1和2。水存在下，使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯共存時(shí)，能夠確認(rèn)到析出物的生成、顯著的白濁(比較例1～3)。另一方面，水存在下，通過(guò)使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯一起與1-薄荷醇共存，從而能夠抑制析出物的生成、白濁來(lái)提高透明性，從而具備優(yōu)異的外觀(guān)性狀(實(shí)施例1～10)。另外，水存在下，使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯一起與1-薄荷醇共存時(shí)，若還添加作為低級(jí)醇的異丙醇，則與添加乙醇的情況相比，能夠具備透明性更高的外觀(guān)性狀(實(shí)施例8和9)。
[表1]
表中，各成分的單位為“重量％”。
[表2]
表中，各成分的單位為“重量％”。
試驗(yàn)例2
用與前述試驗(yàn)例1同樣的方法制備表3所示的組成的外用藥物組合物。將得到的各外用藥物組合物在60℃下、遮光條件下保存1周。用與前述試驗(yàn)例1同樣的方法對(duì)保存前后的外觀(guān)性狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。而且，根據(jù)以下判定基準(zhǔn)對(duì)保存后的黃變的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。
＜黃變的判定基準(zhǔn)>
◎：能夠確認(rèn)到與PANTONE 712C相當(dāng)?shù)狞S色的色調(diào)。
○：能夠確認(rèn)到與PANTONE 713C相當(dāng)?shù)狞S色的色調(diào)。
△：能夠確認(rèn)到與PANTONE 714C相當(dāng)?shù)狞S色的色調(diào)。
×：能夠確認(rèn)到與PANTONE 715C相當(dāng)?shù)狞S色的色調(diào)。
需要說(shuō)明的是，PANTONE 712C、713C、714C、715C是指Pantone co.,ltd發(fā)行的顏色樣本Formulaguide solid coated中的顏色樣本號(hào)，均呈黃色的色調(diào)，黃色的濃度按照712C＜713C＜714C＜715C的順序遞增。
將得到的結(jié)果示于表3。由該結(jié)果可知，與前述試驗(yàn)例1同樣地在水存在下，通過(guò)使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯一起與l-薄荷醇共存，能夠抑制析出物的生成、白濁而提高透明性(實(shí)施例11～13)。尤其，在以55重量％以上包含乙醇的情況下，抑制析出物的生成、白濁的效果提高，即使在保存后，仍顯示出透明性顯著高的外觀(guān)性狀。而且，在水存在下，通過(guò)使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯一起與l-薄荷醇共存，能夠減少保存后的黃變(實(shí)施例11～13)。
[表3]
表中，各成分的單位為“重量％”。
制劑例
制備表4所示的組成的外用藥物組合物(制劑例1、3以及5為液狀，制劑例2、4以及6為凝膠狀)。得到的外用藥物組合物均能夠抑制析出物的生成、白濁，具備透明性極優(yōu)異的外觀(guān)性狀。而且，在這些外用藥物組合物中還能夠確認(rèn)到保存后的黃變減少效果。
[表4]
表中，各成分的單位為“重量％”。