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      用于在血液透析中短脈沖超濾期間分析血管再填充的系統(tǒng)的制作方法

      文檔序號:12281419閱讀:477來源:國知局
      用于在血液透析中短脈沖超濾期間分析血管再填充的系統(tǒng)的制作方法與工藝
      終末期腎病(ESRD)患者典型地由于他們的受損的腎功能具有增高的細(xì)胞外容積(ECV)。對這種流體過量的管理是對這些患者的治療中的基石之一。在經(jīng)歷血液透析(HD)的患者中,可以通過超濾(UF)移除此過量的細(xì)胞外流體容積。在UF期間,將流體從血流(血管內(nèi)區(qū)室)移除,并且將來白組織(間質(zhì)區(qū)室)的流體移動進入血管內(nèi)的空間(由靜水和膨脹壓梯度驅(qū)動;下文詳述)以抗衡血漿體積的減少。這一被稱作血管再填充的過程對于維持透析期間足夠的血管內(nèi)填充和血壓是關(guān)鍵的。只要血管再填充速率小于超濾速率,血漿體積就下降;此過程表現(xiàn)為絕對血量(ABV)的下降和相對血量(RBV)的下降。RBV的這一下降轉(zhuǎn)換言之是增加的血細(xì)胞比容和血蛋白水平。在HD期間血細(xì)胞比容或血蛋白濃度的測量形成了相對血量監(jiān)測的基礎(chǔ)。在HD過程中,可以利用可商購的裝置,如Crit-LineMonitor(CLM)或BloodVolumeMonitor(BVM),連續(xù)地且非侵入性地測量RBV。當(dāng)CLM測量血細(xì)胞比容時,BVM測量血蛋白濃度。RBV動態(tài)是由超濾造成的血漿體積減少和由毛細(xì)和淋巴流動造成的血管再填充的結(jié)果。概述本發(fā)明的實施方案提供了一種用于分析患者中再填充過程的系統(tǒng)。理解這些定量的方面在臨床上是重要的,因為驅(qū)動力(例如靜水壓;下文詳述)和毛細(xì)組織特性(例如水力傳導(dǎo)率;下文詳述)兩者都是與在HD患者的護理中高度相關(guān)的(疾病)生理學(xué)方面(如體液過多和炎癥)密切聯(lián)系的。這些力和組織特性在常規(guī)的HD治療期間都不容易進行直接測量。該系統(tǒng)在透析期間的血管再填充的定性和定量行為上利用數(shù)學(xué)模型,以評估對應(yīng)于作為患者內(nèi)的流體動態(tài)的指示的量的某些輸出參數(shù)?;谶@些輸出參數(shù),該系統(tǒng)能夠進行多種與治療有關(guān)的操作,如向治療醫(yī)師指示參數(shù)的狀態(tài),提供通知和警報,調(diào)節(jié)目前和/或未來的治療過程,集合并儲存專門針對患者的信息以提供趨勢數(shù)據(jù)和/或基于其更改未來治療等。在特別的示例性實施方案中,該系統(tǒng)利用了二區(qū)室模型,結(jié)合了微血管流體移動和從間質(zhì)區(qū)室到血管區(qū)室的淋巴流動。通過對流和擴散兩者的組合描述蛋白通量。在示例性實施方案中,使用Crit-Line裝置識別和監(jiān)測患者的某些輸入?yún)?shù),包括例如血細(xì)胞比容(“Hct”)水平。附圖簡述將基于示例性附圖在下文甚至更詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明不限于示例性實施方案。在本發(fā)明的實施方案中不同的組合中,本文描述的和/或圖示的所有特征都可以單獨或組合使用。本發(fā)明的各種實施方案的特征和優(yōu)點將通過參照附圖閱讀以下詳述變得顯然,所述附圖如下:圖1是圖示與本發(fā)明的某些示例性實施方案有關(guān)的可用的示例性網(wǎng)絡(luò)環(huán)境的框圖。圖2是圖示用于獲得輸入?yún)?shù)的示例性過程的流程圖。圖3是圖示用于服務(wù)器基于血管再填充模型進行計算的示例性過程的流程圖。圖4是圖示用于使用通過服務(wù)器算得的輸出參數(shù)的示例性過程的流程圖。圖5和6圖示用于某些輸出參數(shù)的示例性報告界面。圖7是描繪了區(qū)室中的流體移動的模型圖。圖8圖示了一小時內(nèi)模型狀態(tài)變量的動態(tài)行為,其中在t∈[20,40]上,JUF=30mL/分鐘持續(xù)20分鐘,且對于t∈[0,20)和t∈(40,60],JUF=0。圖9圖示了在以下過程期間作為模型輸出的血細(xì)胞比容水平:靜息時期持續(xù)t∈[0,20)分鐘,處于JUF=30mL/分鐘的UF持續(xù)t∈[20,40]分鐘,和再填充時期持續(xù)t∈(40,60]分鐘圖10和11是圖示關(guān)于某些參數(shù)的模型輸出的傳統(tǒng)靈敏度的圖線。圖12是圖示示例性模型輸出的圖,其中模型適配于具體患者的通過識別Lp和Pc的血細(xì)胞比容測量(黑色曲線)。在兩條豎直虛線內(nèi)評估參數(shù),并且預(yù)言接下去的20分鐘的血細(xì)胞比容值(白色曲線)。圖13是圖示示例性模型輸出的圖,其中模型適配于另一個具體患者的通過識別Lp和Pc以及κ的血細(xì)胞比容測量(黑色曲線)。在兩條豎直虛線內(nèi)評估參數(shù),并且預(yù)言接下去的20分鐘的血細(xì)胞比容值(白色曲線)。圖14圖示在附錄A中引用的函數(shù)πp和πi的圖線。圖15圖示在附錄A中引用的πp、πp,approx、πi和πi,approx的圖。圖16圖示對于在附錄A中引用的πp和πi的二次近似來說的誤差。詳細(xì)描述圖1是圖示與本發(fā)明的某些示例性實施方案有關(guān)的可用的示例性網(wǎng)絡(luò)環(huán)境的框圖。系統(tǒng)包括典型地位于透析治療中心102的患者監(jiān)測系統(tǒng)101(例如,連接到主機的感測裝置的組合,所述主機具有用于指示與患者有關(guān)的或與治療有關(guān)的信息的顯示器并具有網(wǎng)絡(luò)通訊界面,或者具有通訊能力的一體化感測裝置),其配置為經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)110傳輸血細(xì)胞比容(Hct)(或備選地RBV)、超濾速率(UFR)和患者身份證明(pID)信息。可用于本發(fā)明的實施方案的患者監(jiān)測系統(tǒng)的實例包括但不限于:Crit-Line監(jiān)測裝置、CliC監(jiān)測裝置、和其他適于測量Hct和/或RBV的裝置。服務(wù)器120經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)110(例如互聯(lián)網(wǎng)或局域或私人網(wǎng)絡(luò))接收Hct(或備選地RBV)和UFR值。服務(wù)器也可以利用基于pID從數(shù)據(jù)倉庫130(例如,與服務(wù)器120通訊的數(shù)據(jù)庫)找回的專門針對患者的數(shù)據(jù)。專門針對患者的數(shù)據(jù)可以包括,例如,ABV、生物阻抗(bioimpedance)測量值、高度、重量、性別、IDWG、以及對于針對患者確定的Lp、Pc、Pi、σ、α、κ(如下文討論的)的在先評估值。服務(wù)器120使用接收的信息基于用于在透析期間的血管再填充的模型計算進一步的信息(例如,對于Lp、Pc、Pi、σ、α、κ的評估值趨勢數(shù)據(jù))。隨后,可以將此信息提供到數(shù)據(jù)倉庫130用于儲存和用于未來的參考,并且提供到透析中心102用于對治療醫(yī)師指示或用于進行其他與治療有關(guān)的操作(例如,提供通知和警報,和調(diào)節(jié)目前和/或未來的治療過程)。盡管圖1描繪了具有位于遠(yuǎn)離透析中心102的服務(wù)器120和數(shù)據(jù)倉庫130,但應(yīng)理解,也可以使用各種其他環(huán)境配置。例如,進行基于模型的評估的計算裝置可以包括能夠儲存專門針對患者的數(shù)據(jù)的本地存儲器,并且計算裝置可以本地位于透析中心內(nèi)和/或與患者監(jiān)測系統(tǒng)一體化形成(例如,作為主機或一體化感測裝置的一部分)。在另一個實例中,可以將專門針對患者的數(shù)據(jù)儲存在配置為與治療裝置通過界面連接數(shù)據(jù)卡或其他便攜式存儲裝置上,以允許治療裝置提供專門針對患者的治療和顯示專門針對患者的信息。圖2是圖示用于獲得輸入?yún)?shù)的示例性過程的流程圖。輸入?yún)?shù)例如可以由服務(wù)器120接收并隨后用在由服務(wù)器120進行的基于模型的評估中。在階段201,患者訪問透析中心102,在階段203,開始對患者的透析治療。在階段205,將對應(yīng)于患者的患者ID發(fā)送到數(shù)據(jù)倉庫130,并且在階段207,將某些患者數(shù)據(jù)通訊到服務(wù)器120??梢员粋鬟f的患者數(shù)據(jù)包括——如果對于患者來說可用的話——患者ID、絕對血量(ABV)和生物阻抗數(shù)據(jù),性別、重量、高度、透析中體重增加(IDWG)和用于指示物的在先值Lp、Pc、Pi、σ、α、κ。此外,同時,在階段209,感測裝置收集用于血細(xì)胞比容(Hct)和/或相對血量(RBV)的數(shù)據(jù)。此裝置可以是,例如Crit-LineMonitor或者它的后繼者之一(例如CliC裝置)或任何其他以足夠的精確度和頻率(例如,至少1次測量/分鐘)測量Hct或RBV的機器。測量越精確,可以由服務(wù)器120識別和評估的參數(shù)越多。在經(jīng)過了預(yù)定的時間(例如20至50分鐘之間)之后,在階段211,將收集到的Hct或RBV與到那點為止的超濾特征(包括UFR))和患者ID一起送到服務(wù)器120。服務(wù)器隨后使用對應(yīng)于患者的治療的數(shù)據(jù),以及來自數(shù)據(jù)倉庫130的數(shù)據(jù)(如果可用的話),以進行基于模型的計算(下文參照圖3更詳細(xì)地討論)。將理解的是,可以通過服務(wù)器120使用患者ID,來將來自門診(透析治療中心102)的數(shù)據(jù)與從數(shù)據(jù)倉庫130獲得的患者信息合并。圖3是圖示用于服務(wù)器基于血管再填充模型進行計算的示例性過程的流程圖。計算包括處理接收的信息和對于指示物L(fēng)p、Pc、Pi、σ、α和/或κ計算評估。如果在階段301對于患者存在在先參數(shù)評估值(例如,從數(shù)據(jù)倉庫130接收的用于患者的Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ值),在階段303,服務(wù)器可以使用那些在先參數(shù)作為起始點。如果在階段301對于患者不存在在先參數(shù)評估值(例如,對于新患者),在階段305,可以使用默認(rèn)初始參數(shù)作為起始點(見下表1)。使用確定的起始點,服務(wù)器120隨后利用用于血管再填充(如將在下文更詳細(xì)地討論的)的數(shù)學(xué)模型評估關(guān)于輸出參數(shù)(或“與血液透析有關(guān)的治療參數(shù)”)Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ的值(其是由血液透析引起的血管再填充對患者的作用的指示)。這包括在階段307在適宜的時間間隔上進行參數(shù)識別,在階段309使用初始參數(shù)值求解模型方程,在階段311用Hct數(shù)據(jù)繪制模型輸出圖線,以及在階段313確定模型是否符合數(shù)據(jù)。如果在階段313模型不符合數(shù)據(jù),在階段315更改初始值并且再次進行階段307、309、311和313。如果在階段313模型的確符合數(shù)據(jù),但是在階段317進行的對獲得的參數(shù)值的范圍的檢查(其是為了確定所述值是否在(疾病)生理學(xué)范圍內(nèi))表明所述值不在(疾病)生理學(xué)范圍內(nèi),則在階段315更改初始值并且再次進行階段307、309、311和313。如果在階段313模型的確符合數(shù)據(jù),并且在階段317進行的對獲得的參數(shù)值的范圍的檢查(其是為了確定所述值是否在(疾病)生理學(xué)范圍內(nèi))表明所述值在(疾病)生理學(xué)范圍內(nèi),則服務(wù)器120提供一個以上評估的輸出參數(shù)作為輸出,從而促進一個以上與治療有關(guān)的操作的進行(如將在下文中參照圖4進一步詳細(xì)討論的)。在階段307的參數(shù)識別包括被求解數(shù)次的逆問題(如將在下文中進一步詳細(xì)討論的)。此外,在階段309的求解模型方程包括求解逆問題以對于Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ計算參數(shù)評估值?;谠陔A段311的對模型是否符合數(shù)據(jù)的檢查以及在階段317的對值是否在(疾病)生理學(xué)范圍內(nèi)的檢查,重復(fù)計算過程直到找到可靠的且有意義的參數(shù)值。圖4是圖示用于使用通過服務(wù)器算得的輸出參數(shù)的示例性過程的流程圖。在示例性實施方案中,服務(wù)器能夠在開始血液透析一小時內(nèi)評估以下指示物:Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ。在階段401,評估的輸出參數(shù)經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)110輸出并通訊到透析中心102。評估的輸出參數(shù)也可以經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)110輸出到數(shù)據(jù)倉庫130并被儲存。在階段403中,也可以輸出并儲存與對于同一患者在先評估的輸出參數(shù)組合的基于評估的輸出參數(shù)的趨勢數(shù)據(jù)。在階段405,使用來自階段401的評估的輸出參數(shù)和/或趨勢數(shù)據(jù),可以更改目前的血液透析治療和/或未來的血液透析治療(例如,基于治療醫(yī)師對數(shù)據(jù)的復(fù)查進行的超濾速率和/或治療時間的人工調(diào)節(jié),和/或基于滿足某些判據(jù)(如超過某些閾值或落在某些范圍之外)的輸出參數(shù)進行的自動調(diào)節(jié))。在一個實例中,如果評估值指示在目前的UFR繼續(xù)治療對患者是危險的,可以自動地停止或減慢治療。此外,在階段407可以生成通知和/或警報。例如,基于在治療設(shè)施的計算裝置的屏幕上的關(guān)于評估的輸出參數(shù)的值的顯示,可以通知治療醫(yī)師和其他人員評估的輸出參數(shù)。此外,也可以經(jīng)由各種形式的發(fā)消息或警報,如發(fā)文字消息、分頁、發(fā)互聯(lián)網(wǎng)消息等,來通知他們。具體的警報,例如,與由血液透析治療產(chǎn)生的潛在問題有關(guān)的警報,可以基于某些滿足某些判據(jù)的輸出參數(shù)(如超過或下降低于預(yù)定值范圍或閾值,或以被確定為可能成問題的速率上升/下降)生成。在實例中,某些輸出參數(shù)的值與正常范圍共存于屏幕(例如,Crit-LineMonitor的顯示器)上。而且,也可以描繪對于患者的參數(shù)值的趨勢(例如,經(jīng)過過去的1-3個月)。這樣的顯示器上的圖形描繪的實例圖示在圖5和6(其圖示了對于某些輸出參數(shù)的示例性報告界面)中。當(dāng)存在對于患者的關(guān)于Lp、Pc、Pi、σ、α、κ的在先參數(shù)評估值時,可以使用線性回歸計算經(jīng)過一個時間段(例如,過去的1-3個月)的趨勢。傳遞新的參數(shù)值(與趨勢一起,如果可用的話),以在門診報告。此外,將新的評估值與數(shù)據(jù)倉庫通訊并儲存,使得關(guān)于指示物的信息將被做成可以用于附加的分析。這些附加的分析包括但不限于:隨時間的趨勢分析,與其他變量的關(guān)聯(lián)分析,如透析中體重增加,目標(biāo)重量,和生物標(biāo)記物,如血清白蛋白水平,嗜中性-比-淋巴細(xì)胞比率,C-反應(yīng)性蛋白(CRP),等等。因為識別的變量對于(疾病)生理學(xué)過程是指示性的,但是不容易直接測量值,所以為了臨床決定作出將考慮評估值。例如,過濾系數(shù)(filtrationcoefficient)(Lp)的高值對于炎癥是指示性的,這可能需要附加的研究以確認(rèn)炎癥的存在。顯示Lp的上升水平的趨勢數(shù)據(jù)可以進一步對于郁積的(smoldering)或惡化的炎癥是指示性的,并且也可能需要附加的研究。因此,可以基于Lp的值超過預(yù)定閾值或Lp的上升速率超過預(yù)定閾值,觸發(fā)某些通知或警報/警告。在另一個實例中,系統(tǒng)性毛細(xì)反射系數(shù)(systemiccapillaryreflectioncoefficient)(σ)的低值對于毛細(xì)管泄漏(capillaryleakage)、敗血癥(sepsis)、或變態(tài)反應(yīng)(allergicresponse)和/或過敏(anaphylaxis)是指示性的,其可能需要對泄漏、敗血癥或變態(tài)反應(yīng)的來源的附加研究。顯示(σ)的下降水平的趨勢數(shù)據(jù)對郁積的或惡化的毛細(xì)管泄漏是指示性的。因此,可以基于σ的值低于預(yù)定閾值或σ的降低速率下降低于預(yù)定閾值,觸發(fā)某些通知或警報/警告。在另一個實例中,靜水毛細(xì)壓力(hydrostaticcapillarypressure)(Pc)的高值(或增加趨勢)對于自主神經(jīng)功能紊亂(autonomicdysfunction)、高靜脈壓(highvenouspressure)、藥物(drug)、或動脈高血壓(arterialhypertension)是指示性的,其可能需要患者的藥物處方的評價和/或心臟測驗以研究高靜脈壓。另一方面,Pc的低值對于耗盡的貯備(exhaustedreserve)從而增加外周阻力是指示性的,其可能需要增加血管內(nèi)體積的措施(例如,降低UFR)。因此,可以基于Pc的值在預(yù)定范圍之外或Pc的增加速率超過預(yù)定閾值,觸發(fā)某些通知或警報/警告。也可以給予降到預(yù)定閾值之下的Pc進行治療調(diào)節(jié),如對于患者目前或未來的治療自動地將UFR降低。也可以由治療醫(yī)師手動地降低UFR,如響應(yīng)于對在治療中心處顯示的Pc信息的復(fù)查,或響應(yīng)于由低Pc水平的檢測觸發(fā)的給予醫(yī)師降低治療速率和/或停止治療的選項的自動提示。在還另一個實例中,靜水間質(zhì)壓力(hydrostaticinterstitialpressure)(Pi)和/或恒定淋巴流率(constantlymphflowrate)(κ)的高值(或增加的趨勢)對于間質(zhì)流動過多(interstitialflowoverload)是指示性的,而靜水間質(zhì)壓力(Pi)和/或恒定淋巴流率(κ)的低值(或降低的趨勢)對于間質(zhì)液耗盡(interstitialflowdepletion)是指示性的。在此,臨床響應(yīng)可以重新評價流體移動速率(即,在體液過多的情況下增加它,并且在體液耗盡的情況下減少它),用于目前和/或未來的治療。如上文關(guān)于Pc討論的,可以基于靜水間質(zhì)壓力(Pi)和/或恒定淋巴流率(k)降到各自預(yù)定范圍之外,出發(fā)通知和/或警報/警告,并且也可以進行自動的或人工的治療更改。將理解的是,在前述比較中使用的預(yù)定的閾值或范圍可以基于在先患者數(shù)據(jù),使得對于一個患者來說的預(yù)定閾值與對于另一個患者來說的預(yù)定閾值不同。因此,可以相對于評估的輸出參數(shù)檢測異常值并適當(dāng)?shù)貙ζ漤憫?yīng)(例如,利用通知或警報/警告,或利用對目前和/或未來的治療的調(diào)節(jié))。如上討論的,依照階段407,可以通過在治療中心處的裝置突出透析期、標(biāo)記的趨勢或范圍外的值之間的這些變量的顯著的改變。在一個實例中,可以使用警告旗標(biāo)記需要由臨床人員進一步研究的有問題的參數(shù)(例如,利用通過由患者監(jiān)測裝置觸發(fā)的視覺和/或聽覺警告來警報臨床人員)。例如,如上討論的,正的Pi可以指示體液過多,并且可以當(dāng)規(guī)定了目標(biāo)重量時可以被考慮。另一個實例是Lp的增加,其可以指示進展的炎性的過程。這樣的信號可以導(dǎo)致附加的診斷介入,如CRP的測量、臨床評價、血培養(yǎng)和醫(yī)學(xué)成像。此外,本文討論的輸出參數(shù)(Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ)可以還充當(dāng)被設(shè)計用于預(yù)測感興趣的患者成果的統(tǒng)計模型的獨立變量。例如,圖1的服務(wù)器或單獨的外部計算裝置可以訪問數(shù)據(jù)倉庫以獲得屬于患者的儲存的通過參數(shù),并且基于此做出關(guān)于屬于那個患者的相應(yīng)的特性和趨勢的預(yù)言。由在ThijssenS.,UsvyatL.,KotankoP.的“血液透析前兩年中死亡率的預(yù)測:來自效度研究的結(jié)果(Predictionofmortalityinthefirsttwoyearsofhemodialysis:Resultsfromavalidationstudy)”,BloodPurif33:165-170(2012)中給出的對數(shù)回歸模型的討論提供了有關(guān)的預(yù)言模型的一種說明,其通過引用以其全部結(jié)合在此。在那些模型中所用的預(yù)言物是年齡、性別、種族、民族、血管通道類型、糖尿病狀態(tài)、前-HD心臟收縮血壓、前-HD心臟舒張血壓、前-HD重量、前-HD溫度、相對透析中體重增加(后-HD重量的)、血清白蛋白、尿素減少率、血色素、血清磷、血清肌氨酸酐、血清鈉、平衡標(biāo)準(zhǔn)化蛋白分解代謝率、和平衡透析和腎K*t/V(K是對于尿素的組合的透析和腎清除,t是治療時間,且V是總尿素分布容積)。類似地、本文討論的參數(shù)(例如,Lp、Pc、Pi、σ、α、κ)可以用作在這樣的模型中的預(yù)言物,類似于其他在預(yù)言性統(tǒng)計模型中的其他預(yù)言物,既可以以它們自己的形式,又可以以與其他預(yù)言物一起的形式。將理解的是,引用的對數(shù)回歸模型僅是示例性的。可以使用各種不同類型的統(tǒng)計模型,具有屬于范疇的(categorical)或連續(xù)的成果。模型的實例包括Cox回歸模型、Poisson回歸模型、加速失效時間模型、廣義線性模型、廣義可加模型,分類樹,和隨機森林。感興趣的成果的實例包括在一定時間內(nèi)死亡,住院(二進制的或計數(shù))超過一定時間,全身炎癥反應(yīng)(如由生化標(biāo)記物如C-反應(yīng)性蛋白和IL-6測量的),和體液過多的程度(如通過生物阻抗或其他方法確定的)。在以下公開內(nèi)容和在附錄中,討論在圖1所描繪的服務(wù)器的操作背后的原理,以及驗證這些原理的實例。建模假設(shè)和公式化:本文中的血管再填充的模型是雙區(qū)室模型。在患者身體中的血漿匯集在一個區(qū)室中且包括淋巴系統(tǒng)的間質(zhì)液匯集在另一個中,即,分別在血漿區(qū)室和間質(zhì)區(qū)室中。血漿和間質(zhì)由毛細(xì)血管壁隔開,毛細(xì)血管壁是調(diào)整流體交換和蛋白通量的半透膜。在血漿和間質(zhì)之間的流體移動受到毛細(xì)血管壁的性質(zhì)(反射系數(shù)σ和過濾系數(shù)Lp)和跨過膜的壓力梯度(膨脹壓和靜水壓)的影響。此外,淋巴以恒定的速率和蛋白濃度從間質(zhì)區(qū)室流動到血漿區(qū)室。將模型公式化,以描述對于約一個小時時間段的血管再填充的短期動態(tài)。因此,模型的一些假設(shè)僅當(dāng)考慮短時間持續(xù)時才有效。圖7是描繪了區(qū)室中的流體移動的模型圖。假設(shè):(1)血漿區(qū)室(Vp)是連接到間質(zhì)區(qū)室(Vi)的,所述間質(zhì)區(qū)室包括微脈管系統(tǒng)中的淋巴系統(tǒng)。Vp在透析器膜處是開放的,在那里,在超濾期間移除沒有蛋白的超濾液。(2)在透析機處設(shè)置的超濾速率(JUF)決定跨過透析器的流動。(3)具有恒定蛋白濃度(α)的恒定淋巴流(κ)從間質(zhì)去到血漿。(4)Vp和Vi之間的凈流是由Starling壓力確定的。(5)膠體滲透壓關(guān)系是通過蛋白濃度確定的。(6)假設(shè)靜水壓梯度是恒定的。(7)靜水毛細(xì)壓力(Pc)是恒定的。(8)凈蛋白通量(Js)是跨過毛細(xì)血管壁的對流通量和擴散通量兩者的和。由假設(shè)1-3,在時間t時血漿體積的變化由下式?jīng)Q定其中Jv(t)表示在一定的時間t時跨過毛細(xì)膜的流體的量,κ是從間質(zhì)到血漿的淋巴流,且JUF(t)是超濾速率。跨過膜的流體運動取決于有效膠體滲透和壓力梯度之間的不平衡(假設(shè)4)。按照Starling的假設(shè),我們有Jv(t)=Lp(σ(πp(t)-πi(t))-(Pc(t)-Pi(t))),(2)其中在給定的時間t,Lp指代過濾系數(shù)(其是水力傳導(dǎo)率×表面積),σ是滲透反射系數(shù),πp(t)、πi(t)分別是血漿和間質(zhì)膠體滲透壓,且Pc(t)、Pi(t)分別是靜水毛細(xì)和間質(zhì)壓。滲漏到間質(zhì)的血漿蛋白和滲漏程度可以用在0至1的范圍內(nèi)的Staverman滲透反射系數(shù)σ來量化;其中值σ=1意味著完美反射,且因此沒有特定的溶質(zhì)的滲漏。使用二次多項式近似來描述膨脹壓,盡管其他近似也是可以的:其中cp(t)、ci(t)分別是在給定的時間t血漿和間質(zhì)中的蛋白濃度。更多的細(xì)節(jié)可以在附錄A中找到。為了描述在短脈沖超濾期間的毛細(xì)血管再填充動態(tài),假設(shè)Pc(t)和Pi(t)之間的壓力差是恒定的(假設(shè)6)。因為Pc在寬血壓范圍內(nèi)是被良好地自動調(diào)整的,所以還假設(shè)它在短時間內(nèi)保持恒定,也就是說,Pc(t)≈Pc(假設(shè)7)。作為假設(shè)6和7的結(jié)果,在短時間內(nèi)Pi(t)是恒定的,也就是說,Pi(t)≈Pi。在血漿和間質(zhì)之間的蛋白的凈通量是跨過毛細(xì)血管壁的對流和擴散通量和從淋巴的蛋白回流的和(假設(shè)8)。因此,我們有其中PS是滲透度-表面積乘積,α是從淋巴回流的蛋白的濃度,且x是描述相對于膜的擴散能力的對流通量的Peclet數(shù):當(dāng)Jv(t)≥0時,蛋白流入血漿,而當(dāng)Jv(t)<0時,蛋白流入間質(zhì)。方程(4)可以寫作注意Js(t)是連續(xù)函數(shù)。因為血漿蛋白濃度可以以它的質(zhì)量和血漿體積表示為并且在時間t時血漿中的蛋白質(zhì)量是由凈蛋白通量如下決定的血漿蛋白濃度的變化是如下獲得的間質(zhì)體積的變化由到血漿和淋巴系統(tǒng)的體積損失決定,并且因此,由類似的論據(jù),去到血漿區(qū)室的蛋白的質(zhì)量是在間質(zhì)區(qū)室中的損失項,并且因此間質(zhì)蛋白質(zhì)量的變化是并且當(dāng)間質(zhì)蛋白濃度為時,間質(zhì)蛋白濃度的變化由下式給出模型方程:二區(qū)室模型的動態(tài)由以下常微分方程的系統(tǒng)描述其中且模型輸出:為了評估某些參數(shù),將模型與測量數(shù)據(jù)比較。Crit-LineMonitor裝置是在血液透析期間提供血細(xì)胞比容濃度和氧飽和的讀數(shù)的示例性裝置。它是基于光學(xué)傳感器技術(shù)的非侵入性方法。傳感器附接到血液室,并且在線安置在動脈血管和透析器之間。測量值基于血色素分子的吸收性質(zhì)和紅血球的散射性質(zhì)兩者??梢砸阅P蜖顟B(tài)變量即用于參數(shù)識別的Vp、cp、Vi,和ci表達(dá)血細(xì)胞比容水平。令BV(t)和Vp(t)分別指明在時間t時的血量和血漿體積。注意Vp(t)-Vp(0)=BV(t)-BV(0).(13)在方程(13)中以血漿體積和血細(xì)胞比容表達(dá)血量,并且將各項重排,得到因此,在時間t時的Hct可以以初始血細(xì)胞比容、初始血漿體積和在時間t時的Vp表示如下其中模擬:首先,存在一些理論結(jié)果,對在文獻中存在的參數(shù)賦值。表1提供了在模型中所用的參數(shù)、其意義、相應(yīng)的值和單位的列表。為了模型模擬,考慮以下初始條件:表1:參數(shù)值●初始血漿膠體滲透壓πp是已知的使用方程(3)從其獲得初始血漿蛋白濃度濃度cp。見附錄B?!駚碜粤馨土鳓恋某跏奸g質(zhì)膠體滲透壓πi、間質(zhì)蛋白濃度ci和恒定蛋白濃度是假設(shè)在超濾之前平衡(也就是淋巴流將毛細(xì)過濾平衡)時計算的。見附錄B.●初始間質(zhì)體積Vi是初始血漿體積Vp的4.3倍,也就是說,Vi=4.3Vp。這基于來自透析患者的數(shù)據(jù)。已經(jīng)報道了的預(yù)透析血漿膠體滲透壓。使用此值計算初始cp和ci。假設(shè)平衡時對于蛋白濃度算得的值是α=24.612。將初始血漿體積設(shè)置在4000mL,并且基于上述體積關(guān)系計算初始間質(zhì)體積。狀態(tài)變量的初始值列在表2中。表2:算得的平衡/初始值將一小時的時間段分成三個階段,即:靜息階段、超濾階段和再填充階段。在靜息和再填充階段,將JUF設(shè)置成0,并且在超濾(UF)階段,將JUF設(shè)置高于規(guī)則UF速率。圖8圖示了對于一小時來說模型變量的動力學(xué)行為,其中在t∈[20,40]上JUF=30mL/分鐘持續(xù)20分鐘,且在t∈[0,20)和t∈(40,60]上JUF=0。左上圖顯示了在流體移除期間Vp下降。當(dāng)關(guān)閉超濾時,觀察到Vp的增加,表示流體從間質(zhì)運動到血漿,這指明正在血管再填充。在右上圖上,Vi在UF和即使沒有超濾的再填充階段下降。因此,流體持續(xù)從間質(zhì)運動到血漿,并且因此在此區(qū)室中流體損失。底部的圖描繪了在給出的介入期間血漿和間質(zhì)蛋白濃度的動態(tài)。注意,cp在超濾期間增加并且在再填充階段稍微下降,而ci沒有明顯地變化??偟貋碚f,模型動態(tài)反映了在短脈沖超濾期間人們會預(yù)期的定性的生理行為。將血細(xì)胞比容初始設(shè)置在Hct(0)=22并且隨后使用方程(14)獲得模型輸出的圖線。圖9圖示了在持續(xù)t∈[0,20)分鐘的靜息階段、JUF=30mL/分鐘持續(xù)t∈[20,40]分鐘的UF和持續(xù)t∈(40,60]分鐘的再填充階段期間作為模型輸出的血細(xì)胞比容水平。正如所預(yù)期的,血細(xì)胞比容水平在超濾期間增加,因為假設(shè)當(dāng)移除流體時紅血球質(zhì)量沒有變化。靈敏度分析和子集選擇:靈敏度分析和子集選擇提供了對于某些參數(shù)對模型輸出的影響和對于參數(shù)關(guān)于特定測量值的可識別性的了解。而且,這些分析的信息可以用于實驗設(shè)計。它有助于對測量值的類型、為識別參數(shù)所需的特定測量值的頻率和精度作出有見識的決定。在本申請的情況下,重要的是確保用收集的數(shù)據(jù)的確可以識別我們感興趣的參數(shù)。傳統(tǒng)和廣義靈敏度函數(shù):在模擬研究中,通常使用傳統(tǒng)靈敏度函數(shù)(TSF)估計模型輸出對于其依賴的各種參數(shù)的靈敏度的程度。它顯示了什么參數(shù)影響模型輸出最多或最少。參數(shù)對模型輸出的影響變化越多,向該參數(shù)賦予精確值就越重要。另一方面,對于較不敏感的參數(shù),對于值有粗略的評估就夠了。為了獲得參數(shù)上的信息內(nèi)容,模型輸出需要是系統(tǒng)的狀態(tài)變量或者表示為狀態(tài)變量中的一種(以上)。在此,在模型輸出(血細(xì)胞比容)和狀態(tài)變量(血漿體積Vp)(見上文)之間建立關(guān)系。廣義靈敏度函數(shù)(GSF)提供參數(shù)評估值對于模型參數(shù)的靈敏度的信息。它描述了參數(shù)評估值對于觀察值或具體測量值的靈敏度。注意,假設(shè)的是,測量誤差是正態(tài)分布的,具有給定的標(biāo)準(zhǔn)差。附錄C中提供了靈敏度的一些細(xì)節(jié)?;贕SF。人們可以估計,假如有事先的測量誤差、測量頻率和名義參數(shù)值,感興趣的參數(shù)是否是可被良好識別的。用于血管再填充模型的靈敏度方程:令y(t)=Hct(t),即將在時間t時的血細(xì)胞比容水平定義為模型輸出(見等式(14))??梢匀缦麓_定模型輸出對于參數(shù)Lp的靈敏度其可以化簡為可以類似地獲得對于其他參數(shù)的靈敏度,并且將它們給出如下狀態(tài)對參數(shù)的導(dǎo)數(shù)等可以在附錄C.4中找到。圖10和11是圖示模型輸出對某些參數(shù)的傳統(tǒng)靈敏度的圖線。TSF的量級決定了在給定的時間間隔中模型輸出對具體的參數(shù)多么敏感。也就是說,具有更大的量級的TSF在一定的時間段中有更高的靈敏度。對應(yīng)于上文討論的靜息、UF和再填充階段的TSF的圖線示于圖10中??梢钥吹剑琇p和σ具有高靈敏度。因此,可以預(yù)期,這些參數(shù)中單位的變化與其他參數(shù)中的單位變化相比將在模型輸出動態(tài)中具有顯著的影響。圖11僅描繪具有較小的量級的參數(shù)的TSF。它還圖示了,參數(shù)Lp在某些時間變得更敏感。子集選擇:在進行實際參數(shù)識別之前,人們可以事先選擇給定的數(shù)據(jù)集哪些參數(shù)可以被評估。在附錄C.3中和在其全部通過引用結(jié)合在此的Cintrón-AriasA、BanksHT、CapaldiA、LloydAL的“用于逆問題公式化的基于靈敏度矩陣的方法(Asensitivitymatrixbasedmethodologyforinverseproblemformulation)”JInvIll-posedProblems17:545-564(2009)中所描述的子集選擇算法使用普通最小二乘逆問題公式化從給定的測量值集中選擇可以被評估的參數(shù)向量。該算法需要預(yù)先知道對于所有參數(shù)的名義值集,與對于數(shù)據(jù)的觀測時間一起。在給定的參數(shù)集中,算法搜索不同參數(shù)的所有可能的選擇,并且選出可以被識別的那些。它將給定的不確定性量化最小化,例如,借助漸進的標(biāo)準(zhǔn)差??偟膩碚f,子集選擇給出了對給定數(shù)據(jù)而言參數(shù)集的局部可識別能力。而且,它給出了參數(shù)可以被識別或不可以的量化。子集選擇算法用于基于規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)從給定模型參數(shù)集中選擇參數(shù)的最佳組合。如上所述,需要事先知道測量值方差σ0、測量值頻率和名義參數(shù)值θ0。需要這些值以計算靈敏度矩陣,F(xiàn)isherInformationMatrix(FIM)和相應(yīng)的協(xié)方差矩陣。在本研究中,將選擇評分α(θ0)設(shè)置成對于θ的變動的參數(shù)的極大范數(shù)(詳見附錄C.3)。用最小α(θ0)選擇參數(shù)的子集。條件數(shù)cond(F(θ0))決定了FIM的最大和最小特征值之間的比率。如果cond(F(θ0))過大,F(xiàn)IM是不適定的并且選出的參數(shù)的子集可能難以識別或甚至不可識別。表3呈現(xiàn)了從12個模型參數(shù)中選出的參數(shù),隨之的選擇評分和相應(yīng)的FIM的條件數(shù)。假設(shè)的是,可以以10Hz的頻率獲得測量值,標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.1(方差為0.01),且在表1中給出名義參數(shù)值。注意Lp、Pc和σ是選出的三個最佳的參數(shù)組合。此方法表明,假如具有早前描述的性質(zhì)的測量值,可以識別這些參數(shù)。表3:從12個參數(shù)(Lp,σ,PS,Pc,Pi,ap1,ap1,ai1,ai1,κ,α,JUF)選出的子集選擇因為血細(xì)胞比容是可以使用Crit-LineMonitor裝置(或其他方式)獲得的測量值,一些參數(shù)無需使用此觀察值來評估。具體地,ap1,ap2,ai1,ai2不是最優(yōu)先要被識別的,應(yīng)為蛋白濃度有可能對已此目的來說是必須的。而且,超濾速率JUF可以是事先設(shè)置的系統(tǒng)中引入的外部微擾。表4顯示了從7個參數(shù)中進行選擇的算法的參數(shù)選擇。重要的是注意到,選擇在此實例中有顯著關(guān)聯(lián)性的Lp、Pc、σ。編號參數(shù)向量θα(θ0)cond(F(θ0))2(Lp,Pc)3.05×10-55.37123(Lp,σ,Pc)0.000406413.0162×1074(Lp,σ,Pc,κ)0.00531681.0971×1085(Lp,σ,PS,Pc,κ)1.7832.6421×1014表4:子集選擇,選白7參數(shù)(Lp,σ,PS,Pc,Pi,κ,α,)模型識別:估計模型可識別性,以從測量的數(shù)據(jù)確定參數(shù)。本術(shù)語涉及探查不清楚的和精確的參數(shù)評估的問題。參數(shù)評估決定參數(shù)集,使得模型輸出盡可能接近相應(yīng)的觀察值的集合。這有助于最小化對于模型輸出和測量值之間的差異來說誤差的大小。應(yīng)當(dāng)注意,參數(shù)評估值的品質(zhì)取決于誤差準(zhǔn)則、模型結(jié)構(gòu)和可用的數(shù)據(jù)的保真度。為了試驗?zāi)壳澳P偷倪m配能力,適用患者的血細(xì)胞比容數(shù)據(jù)。盡管隨著改變的超濾特征獲得的該測量值通常被收集用于不同的目的,但可以顯示,盡管有此限制,本模型仍適配于給出的觀察值的集合。特別是,可以識別一些關(guān)鍵參數(shù)。對于患者1數(shù)據(jù)的參數(shù)評估:圖12是圖示一種示例性模型輸出的圖,其中模型通過識別Lp和Pc,適配于具體患者(患者“1”)(黑色曲線)的血細(xì)胞比容測量值。在兩條豎直虛線之間使用測量值評估參數(shù),并且預(yù)言接下去20分鐘的血細(xì)胞比容值(白色曲線)。白色曲線是通過求解在方程(12)中給出的常微分方程的體系獲得的模型輸出方程(14)。模型對于在評估后接下去的20分鐘具有良好的預(yù)言。因此,此模型可以預(yù)言短時間段的血管再填充的動態(tài)。表5指明了對于此特別的患者數(shù)據(jù)集,Lp和Pc是可識別的。正如所示,改變的初始參數(shù)值匯聚于相同的評估值(到相同的精確程度)。這指明了這些模型參數(shù)的局部可識別性。表5:(Lp,Pc)的識別對于患者2數(shù)據(jù)的參數(shù)評估:在此,使用另一個第二患者“2”的數(shù)據(jù)圖示模型的有效性。在這種情況下,評估三個參數(shù),即Lp、Pc和κ。圖13圖示了第二患者數(shù)據(jù)和相應(yīng)的參數(shù)識別和模型預(yù)言。如在此前的圖示中一樣,從t∈[10,50]的數(shù)據(jù)識別感興趣的參數(shù)。可以看到,具有評估的參數(shù)逇模型提供了對接下去20分鐘的良好預(yù)言。表6顯示了參數(shù)Lp、Pc和κ的不同初始值匯聚到相同的評估值。因此,它指明這些參數(shù)的局部可識別性。表6:(Lp,Pc,κ)的識別本文引用的全部參考文獻,包括出版物、專利申請和專利,以如同各個參考文獻單獨地且具體地被指明為通過引用結(jié)合并且在此陳述其全部的程度通過引用結(jié)合在此。在描述本發(fā)明的語境中(尤其是后面的權(quán)利要求的語境中)術(shù)語“一個(a)”和“一個(an)”和“該”和“至少一個”和類似的指示語的使用被解釋為覆蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者,除非本文另外指明或通過上下文清楚地否認(rèn)。術(shù)語“至少一個”之后跟一個以上項目的列表的用法(例如,“A和B中的至少一個”)被解釋為意味著選白列出的項目中的一個項目(A或B)或列出的項目中的兩個以上的任意組合(A和B),除非本文另外指明或通過上下文清楚地否認(rèn)。術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解釋為開放式項目(即,意味著“包括但不限于”),除非另外指明。本文中數(shù)值范圍的引述僅僅意在起到單獨指代落在范圍內(nèi)的每個單獨值的速記法,除非本文另外指明,而且,每個單獨值結(jié)合到說明書中,正如將它們在本文中單獨引述。本文描述的所有方法可以以任何合適的順序進行,除非本文另外指明或除非通過上下文清楚地否認(rèn)。本發(fā)明中提供的任何或全部實施例或示例性預(yù)言(例如,“如”)的使用僅僅意在更好地說明本發(fā)明,并且不為本發(fā)明的范圍舍子限制,除非另外要求。在說明書中,沒有語言被解釋為指明任何未被要求的要素對于本發(fā)明的實踐來說是必要的。本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,包括對發(fā)明人來說進行本發(fā)明的最佳模式。在閱讀前述描述后,那些優(yōu)選實施方案的變型可以對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說變得明顯。發(fā)明人預(yù)期技術(shù)人員當(dāng)適當(dāng)時使用這樣的變型,并且發(fā)明人意在可以以與本文具體描述不同地實現(xiàn)本發(fā)明。因此,本發(fā)明包括如可用的法律所允許的后附權(quán)利要求中陳述的主題的所有更改和等價物。此外,在所有其可能的變型中的上述要素的任何組合都包括在本發(fā)明中,除非本文另外指明或除非通過上下文清楚地否認(rèn)。附錄A對膠體滲透壓的二次近似在血漿中和在間質(zhì)中的交替滲透壓πp、πi可以按它們分別的蛋白濃度表達(dá)如下系數(shù)通過下式給出單位是mmHg(mL/mg)、mmHg(mL/mg)2和mmHg(mL/mg)3。示于圖14中的對于0≤cp,ci≤100mg/mL的對于πp和πi的圖線指明,二次多項式代替三次多項式會使用更少的參數(shù)捕捉相關(guān)的動態(tài)。πp(cp)和πi(ci)的二次近似值和可以通過使以下最小化來計算獲得的參數(shù)αk,βk,k=1,2是由以下給出的α1=0.1752,α2=0.0028,β1=0.2336,β2=0.0034。在圖15中,我們將函數(shù)πp和πi與近似多項式πp,approx和πi,approx顯示在一起,而在圖16中,我們呈現(xiàn)了差值πp-πp,approx和πi-πi,approx。最大誤差發(fā)生在cp=ci=100并且對于πp給出為0.7774且對于πi為1.0346。B平衡的計算令在血漿和間質(zhì)中的膠體滲透壓πp、πi如下給出,其中cp與cp分別是血漿中和間質(zhì)中的蛋白濃度。假設(shè)已知平衡值πp*??梢酝ㄟ^求解以下二次方程計算cp*使用二次式,上述方程的根是假如存在實數(shù)根。因此,為了確保cp*是正的,必須滿足以下方程其容易地得到滿足因為πp*總是正的。假設(shè)已知所有參數(shù)包括到血漿的恒定淋巴流κ,可以通過求解我們的模型的平衡獲得平衡間質(zhì)交替滲透壓ci*。也就是說,我們有Jv=-k,用ci表達(dá)πi*,得到如上,為了獲得實數(shù)正的ci*,需要滿足以下方程則對于ci的平衡值由下式給出C靈敏度C.1傳統(tǒng)靈敏度對于θ∈D令變量y=y(tǒng)(θ),其中D是一些開區(qū)間并且假設(shè)y在D上是可微分的。令給出θ0∈D,并且假設(shè)θ0≠0且y0=y(tǒng)(θ0)≠0。在此,θ0指明初始/名義參數(shù)且y0指的是初始模型輸出。y對于在θ0的θ的靈敏度sy(θ0)定義為:定義靈敏度sx,θ(θ0),使得它們針對θ和y兩者中單位的變化是非變量。通常,我們有以下形式的動態(tài)系統(tǒng)其中x(t)是系統(tǒng)的狀態(tài)變量的向量,θ是系統(tǒng)參數(shù)的向量且t∈[0,T]。我們定義y(t)=f(t,θ),0≤t≤T,為系統(tǒng)的(單一)輸出。為了計算傳統(tǒng)靈敏度函數(shù)(TSF)(模型輸出對于它依賴的各種參數(shù)的靈敏度)以及為了廣義靈敏度(GSF)(參數(shù)評估值對于測量值的靈敏度),需要所謂的靈敏度方程。靈敏度方程是以下形式的線性O(shè)DE-系統(tǒng)其中種指明分別相對于狀態(tài)變量x和參數(shù)θ的偏導(dǎo)數(shù)。方程(17)與(AWP)聯(lián)立,提供數(shù)值計算矩陣的快速和充分的途徑。C.2廣義靈敏度通過下式給出在對于與θ0(初始/名義參數(shù)向量)相鄰的θ的時間瞬時tl時參數(shù)θk的廣義靈敏度函數(shù)gs(tl):且Fisher信息矩陣F由下式給出其中t1,...,tN指明測量點。C.3子集選擇算法給出p<p0,來自文獻的算法考慮所有可能性指數(shù)i1,…,ip,具有1≤i1<…<ip≤p0的字典式順序,從第一選擇開始,并且完成以下步驟:初始化步驟:設(shè)置和αsel=∞。步驟k:對于選擇計算r=秩如果r<p,去到步驟k+1。如果r=p,計算如果αk≥αsel,去到步驟k+1。如果αk<α,設(shè)置αsel=αk,并去到步驟k+1。F是在前述段落提及的Fisher信息矩陣。C.4對于參數(shù)的靈敏度可以容易地驗證,JV對cp和ci的偏導(dǎo)數(shù)分別是而且可以立即得到以下式子Js對cp的偏導(dǎo)數(shù)當(dāng)Jv>0時可以如下導(dǎo)出當(dāng)Jv<0時,我們有因此,假設(shè)Jv>0,Js對ci的偏導(dǎo)數(shù)為當(dāng)Jv<0時,我們得到因此令F是其項目是我們的毛細(xì)模型的右手側(cè)的列向量,也就是說則F的雅可比行列式由下式給出其中如果我們設(shè)u=(Vp,cp,Vi,ci)T和關(guān)于某個參數(shù)θi的靈敏度方程(假設(shè)滿足連續(xù)性條件)可以寫作對于Lp的靈敏度為了導(dǎo)出對于Lp的靈敏度,我們需要其清楚推出對于Jv>0,導(dǎo)出Js對Lp的偏導(dǎo)數(shù)為對Jv<0進行類似的計算,并且因此我們獲得現(xiàn)在,對于Lp的靈敏度方程是并且所以對于σ的靈敏度人們?nèi)菀椎玫嚼闷渫瞥鰧τ贘v>0,Js對σ的偏導(dǎo)數(shù)可以獲得如下當(dāng)Jv<0時,可以獲得稍微的修改。因此,我們有對于σ的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于PS的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0和Jv<0兩種情況,對PS的偏導(dǎo)數(shù)可以推導(dǎo)如下因此,我們有對于PS的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于Pc的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對Pc的偏導(dǎo)數(shù)為類似地,當(dāng)Jv<0時可以推導(dǎo)因此,我們有對于Pc的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于Pi的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對Pi的偏導(dǎo)數(shù)為類似地,當(dāng)Jv<0時可以推導(dǎo)因此,我們有對于Pi的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于ap1的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對ap1的偏導(dǎo)數(shù)為當(dāng)Jv<0時可以以類似方式推導(dǎo)因此,我們有對于ap1的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于ap2的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對ap2的偏導(dǎo)數(shù)為當(dāng)Jv<0時可以以類似方式推導(dǎo)因此,我們有對于ap2的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于ai1的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對ai1的偏導(dǎo)數(shù)為當(dāng)Jv<0時可以以類似方式推導(dǎo)因此,我們有對于ai1的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于ai2的靈敏度注意到利用其推出對于Jv>0,Js對ai2的偏導(dǎo)數(shù)為當(dāng)Jv<0時可以以類似方式推導(dǎo)因此,我們有對于ai2的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于κ的靈敏度注意到利用其推出對于κ的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于α的靈敏度注意到利用其推出對于α的靈敏度方程可以獲得如下并且所以對于JUF的靈敏度注意到利用其推出對于如的靈敏度方程可以獲得如下并且所以當(dāng)前第1頁1 2 3 
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