1.下式的抗體-藥物綴合物:
Ab-(L-D),
其中:
(a)Ab是結(jié)合至蛋白質(zhì)酪氨酸激酶7(PTK7)的抗體或其抗原結(jié)合片段;且
(b)L-D是接頭-藥物部分,其中L是接頭,且D是奧里斯他汀。
2.權(quán)利要求1的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab是嵌合、CDR移植、人源化或重組人抗體。
3.權(quán)利要求1或2的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab是內(nèi)化抗體。
4.權(quán)利要求1或2的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab是中和抗體。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至人PTK7,和/或與包含以下的抗體結(jié)合相同表位:
(a)如SEQ ID NO:25所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:39所示的輕鏈可變區(qū);
(b)如SEQ ID NO:1所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:15所示的輕鏈可變區(qū);或
(c)如SEQ ID NO:49所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:63所示的輕鏈可變區(qū)。
6.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)重鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:27、31和35所示的CDR。
7.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)輕鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:41、43和45所示的CDR。
8.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含:
(a)包含三個(gè)如SEQ ID NO:27、31和35所示的CDR的重鏈可變區(qū);和
(b)包含三個(gè)如SEQ ID NO:41、43和45所示的CDR的輕鏈可變區(qū)。
9.權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含具有與SEQ ID NO:25至少90%相同的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有與SEQ ID NO:39至少90%相同的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。
10.權(quán)利要求9的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:25所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:39所示的輕鏈可變區(qū)。
11.權(quán)利要求10的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含IgG1重鏈恒定區(qū)。
12.權(quán)利要求11的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:37所示的重鏈。
13.權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含κ輕鏈恒定區(qū)。
14.權(quán)利要求13的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:47所示的輕鏈。
15.權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:37所示的重鏈和如SEQ ID NO:47所示的輕鏈。
16.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)重鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:3、7和11所示的CDR。
17.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)輕鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:17、19和21所示的CDR。
18.權(quán)利要求5、16-17中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含:
(a)包含三個(gè)如SEQ ID NO:3、7和11所示的CDR的重鏈可變區(qū);和
(b)包含三個(gè)如SEQ ID NO:17、19和21所示的CDR的輕鏈可變區(qū)。
19.權(quán)利要求5、16-18中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含具有與SEQ ID NO:1至少90%相同的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有與SEQ ID NO:15至少90%相同的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。
20.權(quán)利要求19的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:1所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:15所示的輕鏈可變區(qū)。
21.權(quán)利要求20的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含IgG1重鏈恒定區(qū)。
22.權(quán)利要求21的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:13所示的重鏈。
23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含κ輕鏈恒定區(qū)。
24.權(quán)利要求23的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:23所示的輕鏈。
25.權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:13所示的重鏈和如SEQ ID NO:23所示的輕鏈。
26.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)重鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:51、55和59所示的CDR。
27.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含至少一個(gè)重鏈可變區(qū)和至少一個(gè)輕鏈可變區(qū),其中所述至少一個(gè)輕鏈可變區(qū)包含三個(gè)如SEQ ID NO:65、67和69所示的CDR。
28.權(quán)利要求5、26-27中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含:
(a)包含三個(gè)如SEQ ID NO:51、55和59所示的CDR的重鏈可變區(qū);和
(b)包含三個(gè)如SEQ ID NO:65、67和69所示的CDR的輕鏈可變區(qū)。
29.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含具有與SEQ ID NO:49至少90%相同的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有與SEQ ID NO:63至少90%相同的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。
30.權(quán)利要求29的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:49所示的重鏈可變區(qū)和如SEQ ID NO:63所示的輕鏈可變區(qū)。
31.權(quán)利要求30的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含IgG1重鏈恒定區(qū)。
32.權(quán)利要求31的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:61所示的重鏈。
33.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含κ輕鏈恒定區(qū)。
34.權(quán)利要求33的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:71所示的輕鏈。
35.權(quán)利要求30-34中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:61所示的重鏈和如SEQ ID NO:71所示的輕鏈。
36.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:25、1或49所示的重鏈可變區(qū)。
37.權(quán)利要求5的抗體-藥物綴合物,其中所述Ab包含如SEQ ID NO:39、15或63所示的輕鏈可變區(qū)。
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述接頭選自馬來酰亞胺基己酸-纈氨酸-瓜氨酸-對(duì)氨基芐基氧基羰基(vc)和馬來酰亞胺基己?;?mc)。
39.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述接頭是馬來酰亞胺基己酸-纈氨酸-瓜氨酸-對(duì)氨基芐基氧基羰基(vc)。
40.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述接頭是馬來酰亞胺基己?;?mc)。
41.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述奧里斯他汀是0101(2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺)。
42.權(quán)利要求41的抗體-藥物綴合物,其中所述接頭和奧里斯他汀是vc0101(N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-纈氨?;?N-{4-[(21S,24S,25R)-24-[(2S)-丁-2-基]-25-(2-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-18,18,23-三甲基-3,16,19,22-四氧代-21-(丙-2-基)-2,7,10,13,26-五氧雜-4,17,20,23-四氮雜二十七-1-基]苯基}-N~5~-氨基甲?;?L-鳥氨酰胺)。
43.權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其中所述奧里斯他汀是8261 2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯基乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺。
44.權(quán)利要求43的抗體-藥物綴合物,其中所述接頭和奧里斯他汀是mc8261N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己?;鵠-2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯基乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-纈氨酰胺。
45.下式的抗體-藥物綴合物:
Ab-(L-D),其中:
(a)Ab是選自以下的抗體或其抗原結(jié)合片段:
(i)包含如SEQ ID NO:37所示的重鏈和如SEQ ID NO:47所示的輕鏈的抗體或其抗原結(jié)合片段;
(ii)包含如SEQ ID NO:13所示的重鏈和如SEQ ID NO:23所示的輕鏈的抗體或其抗原結(jié)合片段;和
(iii)包含如SEQ ID NO:61所示的重鏈和如SEQ ID NO:71所示的輕鏈的抗體或其抗原結(jié)合片段;且
(b)L-D是接頭-藥物部分,其中L是接頭,且D是奧里斯他汀,其中所述接頭是馬來酰亞胺基己酸-纈氨酸-瓜氨酸-對(duì)氨基芐基氧基羰基(vc),且所述奧里斯他汀是0101。
46.藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物和藥學(xué)上可接受的載體。
47.組合物,其包含多種權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物和任選地藥物載體,其中所述組合物具有1至8范圍內(nèi)的平均DAR。
48.產(chǎn)生權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物的方法,其包括:
(a)將所述接頭連接至所述藥物;
(b)使所述接頭-藥物部分綴合至所述抗體;和
(c)純化所述抗體-藥物綴合物。
49.治療PTK7相關(guān)的病癥的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的包含權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物的組合物。
50.權(quán)利要求49的方法,其中所述PTK7相關(guān)的病癥是過度增殖性病癥。
51.權(quán)利要求50的方法,其中所述過度增殖性病癥是贅瘤性病癥。
52.權(quán)利要求51的方法,其中所述贅瘤性病癥是實(shí)體瘤。
53.權(quán)利要求52的方法,其中所述贅瘤性病癥是乳癌,諸如三陰性乳癌(TNBC)、孕酮-受體陽性乳癌(PR+)、雌激素-受體陽性乳癌(ER+)和雙陽性乳癌;卵巢癌;結(jié)腸直腸癌;食道癌;胃癌;黑素瘤;肉瘤;腎癌;胰腺癌;前列腺癌;肝癌,諸如肝細(xì)胞癌(HCC);和肺癌,諸如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
54.權(quán)利要求53的方法,其中所述贅瘤性病癥是血液惡性腫瘤。
55.權(quán)利要求54的方法,其中所述血液惡性腫瘤是白血病。
56.權(quán)利要求55的方法,其中所述白血病是成人骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)。
57.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物在制造用于治療受試者的PTK7相關(guān)的病癥的藥物中的用途。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的用途,其中所述PTK7相關(guān)的病癥是過度增殖性病癥。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的用途,其中所述過度增殖性病癥是贅瘤性病癥。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的用途,其中所述贅瘤性病癥是實(shí)體瘤。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的用途,其中所述實(shí)體瘤是乳癌,諸如三陰性乳癌(TNBC)、孕酮-受體陽性乳癌(PR+)、雌激素-受體陽性乳癌(ER+)和雙陽性乳癌;卵巢癌;結(jié)腸直腸癌;食道癌;胃癌;黑素瘤;肉瘤;腎癌;胰腺癌;前列腺癌;肝癌,諸如肝細(xì)胞癌(HCC);和肺癌,諸如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的用途,其中所述贅瘤性病癥是血液惡性腫瘤。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的用途,其中所述血液惡性腫瘤是白血病。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的用途,其中所述白血病是成人骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)。
65.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的抗體-藥物綴合物,其用于治療PTK7相關(guān)的病癥。
66.權(quán)利要求65的抗體-藥物綴合物,其中所述PTK7相關(guān)的病癥是過度增殖性病癥。
67.權(quán)利要求66的抗體-藥物綴合物,其中所述過度增殖性病癥是贅瘤性病癥。
68.權(quán)利要求67的抗體-藥物綴合物,其中所述贅瘤性病癥是實(shí)體瘤。
69.權(quán)利要求68的抗體-藥物綴合物,其中所述實(shí)體瘤是乳癌,諸如三陰性乳癌(TNBC)、孕酮-受體陽性乳癌(PR+)、雌激素-受體陽性乳癌(ER+)和雙陽性乳癌;卵巢癌;結(jié)腸直腸癌;食道癌;胃癌;黑素瘤;肉瘤;腎癌;胰腺癌;前列腺癌;肝癌,諸如肝細(xì)胞癌(HCC);和肺癌,諸如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
70.權(quán)利要求69的抗體-藥物綴合物,其中所述贅瘤性病癥是血液惡性腫瘤。
71.權(quán)利要求70的抗體-藥物綴合物,其中所述血液惡性腫瘤是白血病。
72.權(quán)利要求71的抗體-藥物綴合物,其中所述白血病是成人骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)。
73.減少腫瘤細(xì)胞群體中的腫瘤起始細(xì)胞的方法,所述方法包括使腫瘤細(xì)胞群體與PTK7抗體-藥物綴合物接觸,其中所述群體包含腫瘤起始細(xì)胞和除腫瘤起始細(xì)胞外的腫瘤細(xì)胞;由此降低所述腫瘤細(xì)胞群體中的腫瘤起始細(xì)胞的頻率。
74.權(quán)利要求73的方法,其中所述接觸在體內(nèi)進(jìn)行。
75.權(quán)利要求73的方法,其中所述接觸在體外進(jìn)行。