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      藥物組合物的制作方法

      文檔序號:11140447閱讀:來源:國知局

      技術特征:

      1.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和有效量的用于治療疼痛的非阿片類鎮(zhèn)痛劑,以及有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑和該非阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解的止吐劑。

      2.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解的止吐劑。

      3.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的非阿片類鎮(zhèn)痛劑,以及為了速釋而配制的有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑和該非阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解的止吐劑。

      4.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和為了速釋而配制的有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解的止吐劑。

      5.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中該方法向所述受試者提供疼痛強度的降低。

      6.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中該方法向所述受試者提供疼痛持續(xù)時間的縮短。

      7.根據(jù)權利要求5所述的方法,其中在首次施用所述藥物組合物后,疼痛強度降低超過30%。

      8.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,還包括在施用所述藥物組合物后24小時或更長時間內,嘔吐風險相對降低至少50%。

      9.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者具有惡心傾向。

      10.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者易患阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)。

      11.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中與施用包含所述阿片類鎮(zhèn)痛劑和所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑但不包含所述止吐劑的藥物組合物的受試者相比,所述受試者具有增強的疼痛緩解。

      12.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者在施用后的最初6小時內具有增強的疼痛緩解。

      13.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,還包括減少或防止受試者中阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)。

      14.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解并減少或防止阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的非阿片類鎮(zhèn)痛劑,以及為了速釋而配制的有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑和該非阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解并減少或防止OINV的止吐劑。

      15.一種在有需要的受試者中提供增強的疼痛緩解并減少或防止阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)的方法,其包括向該受試者施用一種藥物組合物,該藥物組合物包含為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑和為了速釋而配制的有效量的相對于由該阿片類鎮(zhèn)痛劑提供的疼痛緩解增強受試者的疼痛緩解并減少或防止OINV的止吐劑。

      16.根據(jù)權利要求14或15所述的方法,其中所述受試者具有降低的惡心強度。

      17.根據(jù)權利要求14-16中任一項所述的方法,其中在初次施用所述藥物組合物后6小時,所述受試者具有降低的惡心強度。

      18.根據(jù)權利要求14-16中任一項所述的方法,其中在初次施用所述藥物組合物后24小時,所述受試者具有降低的惡心強度。

      19.根據(jù)權利要求14-16中任一項所述的方法,其中減少受試者的惡心或嘔吐包括在施用所述藥物組合物后24小時或更長時間內,降低嘔吐的頻率。

      20.根據(jù)權利要求14-15中任一項所述的方法,還包括在施用所述藥物組合物后24小時或或更長時間內,嘔吐風險相對降低至少50%。

      21.根據(jù)權利要求14-20中任一項所述的方法,其中所述受試者的惡心或嘔吐減少是與施用包含所述阿片類鎮(zhèn)痛劑和所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑但不包含所述止吐劑的藥物組合物的受試者相比。

      22.根據(jù)權利要求14-19中任一項所述的方法,還包括在施用所述藥物組合物后最初24小時,降低嘔吐的頻率。

      23.根據(jù)權利要求14-19中任一項所述的方法,其中減少受試者的惡心或嘔吐包括減少惡心的發(fā)生。

      24.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在24小時或更長時間內向所述受試者施用超過一次所述藥物組合物的劑量。

      25.一種在有需要的受試者中治療疼痛并減少或防止由于周期性施用阿片樣物質24小時或更長時間導致的阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)的方法,其包括向該受試者周期性施用一種藥物組合物24小時或更長時間,該藥物組合物包含為了速釋而配制的有效量的用于減少或防止OINV的止吐劑,為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑,和為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的非阿片類鎮(zhèn)痛劑,其中該受試者的疼痛得到治療并且該受試者的減少或防止的OINV保持所述24小時或更長時間。

      26.一種在有需要的受試者中治療疼痛并減少或防止由于周期性施用阿片樣物質24小時或更長時間導致的阿片樣物質誘發(fā)的惡心或嘔吐(OINV)的方法,其包括向該受試者周期性施用一種藥物組合物24小時或更長時間,該藥物組合物包含為了速釋而配制的有效量的用于減少或防止OINV的止吐劑和為了控釋而配制的有效量的用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑,其中該受試者的疼痛得到治療并且該受試者的減少或防止的OINV保持所述24小時或更長時間。

      27.根據(jù)權利要求25-26中任一項所述的方法,其中所述有需要的受試者有惡心或嘔吐的傾向。

      28.根據(jù)權利要求25-27中任一項所述的方法,其中所述受試者以前在施用包含阿片樣物質但不包含止吐劑的藥物組合物后經(jīng)歷過惡心或嘔吐。

      29.根據(jù)權利要求25-28中任一項所述的方法,其中所述受試者以前經(jīng)歷過或正在經(jīng)歷手術后惡心或嘔吐。

      30.根據(jù)權利要求25-29中任一項所述的方法,其中所述OINV的減少或防止是在所述24小時或更長時間內惡心或嘔吐發(fā)生率的減少或防止。

      31.根據(jù)權利要求25-29中任一項所述的方法,其中所述OINV的減少或防止是在所述24小時或更長時間內惡心或嘔吐嚴重程度的減少或防止。

      32.根據(jù)權利要求25-31中任一項所述的方法,其中所述受試者的OINV得到減少或防止是與施用包含所述阿片類鎮(zhèn)痛劑和所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑但不包含所述止吐劑的藥物組合物的受試者相比。

      33.根據(jù)權利要求32所述的方法,還包括在24小時或更長時間內,ONIV的相對風險降低至少50%。

      34.根據(jù)權利要求32所述的方法,還包括在24小時或更長時間內,ONIV的相對風險降低至少60%。

      35.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者在施用后的最初6小時或最初24小時對救援藥物的需求減少。

      36.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者在施用后的最初6小時或最初24小時不需要救援藥物。

      37.根據(jù)權利要求35-36中任一項所述的方法,其中所述救援藥物是補充止吐劑。

      38.根據(jù)權利要求35-36中任一項所述的方法,其中所述救援藥物是補充鎮(zhèn)痛劑。

      39.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中每4-6小時向所述受試者施用所述藥物組合物。

      40.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在前24小時內向所述受試者施用2-6次所述藥物組合物。

      41.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在前24小時后向所述受試者施用1-6次所述藥物組合物。

      42.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中每24小時向所述受試者施用不超過6次所述藥物組合物。

      43.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-28天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      44.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-21天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      45.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-14天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      46.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-7天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      47.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-5天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      48.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-3天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      49.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在1-2天內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      50.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在24小時內定期向所述受試者施用所述藥物組合物。

      51.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述施用為口服施用。

      52.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在手術前0-6小時開始施用所述藥物組合物。

      53.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在手術后0-6小時開始施用所述藥物組合物。

      54.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中在損傷后0-6小時施用。

      55.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者為手術后的受試者。

      56.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者為出院后受試者。

      57.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為中度至重度的疼痛。

      58.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為手術疼痛或術后疼痛。

      59.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為急性疼痛。

      60.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為慢性疼痛。

      61.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為重度的。

      62.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為中度的。

      63.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述疼痛為中度至重度的。

      64.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者具有一種或多種狀況或疾病。

      65.根據(jù)權利要求64所述的方法,其中所述一種或多種狀況或疾病包括癌癥、外科手術、急性物理損傷、慢性物理損傷、骨折、擠壓傷、脊髓損傷、炎性疾病、非炎性神經(jīng)性狀況、畏光,或其任意組合。

      66.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中與具有相同量的所述阿片類鎮(zhèn)痛劑但沒有所述止吐劑的藥物組合物相比,所述藥物組合物不引起增強的鎮(zhèn)靜作用。

      67.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物為固體劑型。

      68.根據(jù)權利要求67所述的方法,其中所述固體劑型包含第一層,該第一層包含為了速釋而配制的有效量的止吐劑。

      69.根據(jù)權利要求67-68中任一項所述的方法,其中所述固體劑型包含第二層,該第二層包含為了控釋而配制的有效量的阿片類鎮(zhèn)痛劑和為了控釋而配制的有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛劑。

      70.根據(jù)權利要求67-69中任一項所述的方法,其中所述固體劑型為片劑、顆粒或膠囊。

      71.根據(jù)權利要求70所述的方法,其中所述片劑為雙層片劑。

      72.根據(jù)權利要求70所述的方法,其中所述片劑為多層片劑。

      73.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述止吐劑為異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      74.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述阿片樣物質為氫可酮或其藥學上可接受的鹽。

      75.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述阿片樣物質為羥考酮或其藥學上可接受的鹽。

      76.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      77.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物包含約6.5mg至約8.5mg氫可酮、羥考酮或其藥學上可接受的鹽,以及約12.5mg至約25mg異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      78.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物包含約6.5mg至約8.5mg氫可酮、羥考酮或其藥學上可接受的鹽,約12.5mg至約25mg異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,以及約290mg至約360mg對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      79.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑的存在量為約200mg至約600mg、約200mg至約1000mg、約200mg至約325mg、約325mg至約330mg、約330mg至約335mg、約335mg至約340mg、約340mg至約345mg、約345mg至約350mg、約325mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約1000mg或其任意組合。

      80.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物包含12.5mg異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,約7.5mg氫可酮或其藥學上可接受的鹽,以及約325mg對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      81.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物包含約12.5mg鹽酸異丙嗪、約7.5mg重酒石酸氫可酮和約325mg對乙酰氨基酚。

      82.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述受試者為人類。

      83.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述藥物組合物還包含一種或多種賦形劑。

      84.根據(jù)權利要求83所述的方法,其中所述一種或多種賦形劑包括抗氧化劑、粘合劑、包衣材料、著色劑、稀釋劑、崩解劑、分散劑、乳化劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、pH調節(jié)劑、增塑劑、防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、甜味劑、增稠劑、藥學惰性材料,或其任意組合。

      85.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑具有約3-6小時的Tmax。

      86.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑的Tmax比相應的標準釋放止吐劑的Tmax短約20-100分鐘。

      87.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑具有約3-5小時的Tmax,其中所述受試者是禁食的。

      88.根據(jù)權利要求85所述的方法,其中所述速釋止吐劑具有約4小時的Tmax。

      89.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑的Tmax比相應的標準釋放止吐劑的Tmax短約20-80分鐘,其中所述受試者是禁食的。

      90.根據(jù)權利要求89所述的方法,其中所述速釋止吐劑的Tmax比相應的標準釋放止吐劑的Tmax短約50分鐘。

      91.根據(jù)任何權利要求1-84所述的方法,其中所述速釋止吐劑具有約4-6小時的Tmax,其中所述受試者是進食的。

      92.根據(jù)權利要求91所述的方法,其中所述速釋止吐劑具有約5小時的Tmax。

      93.根據(jù)權利要求1-84中任一項所述的方法,其中所述速釋止吐劑的Tmax比相應的標準釋放止吐劑的Tmax短約40-100分鐘,其中所述受試者是進食的。

      94.根據(jù)權利要求89所述的方法,其中所述速釋止吐劑的Tmax比相應的標準釋放止吐劑的Tmax短約70分鐘。

      95.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在2小時內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-200%。

      96.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在90分鐘內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-200%。

      97.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在第1小時內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-200%。

      98.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在第1小時內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-100%。

      99.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在第1小時內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約60%。

      100.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在前45分鐘內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-60%。

      101.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在前45分鐘內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約40%。

      102.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在前30分鐘內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約20-60%。

      103.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法,其中所述速釋止吐劑在前30分鐘內的吸收比相應的標準釋放止吐劑多約40%。

      104.根據(jù)權利要求85-103中任一項所述的方法,其中所述速釋止吐劑為異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      105.根據(jù)權利要求104所述的方法,其中所述速釋止吐劑為鹽酸異丙嗪。

      106.一種片劑,其包含:

      a.有效量的

      i.一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑,和

      ii.一種或多種止吐劑,以及

      b.藥學上可接受的載體或媒介物,

      c.其中該片劑具有約0.9%或更低的脆碎度。

      107.一種片劑,其包含:

      a.有效量的

      i.一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑,和

      ii.一種或多種止吐劑,以及

      b.藥學上可接受的載體或媒介物,

      c.其中該片劑具有約0.4%或更低的脆碎度。

      108.一種片劑,其包含:

      a.有效量的

      i.一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑,和

      ii.一種或多種止吐劑,以及

      b.藥學上可接受的載體或媒介物,

      c.其中該片劑具有約0.1%或更低的脆碎度。

      109.根據(jù)權利要求106-108中任一項所述的片劑,其中該片劑包含速釋層和控釋層。

      110.根據(jù)權利要求106-108中任一項所述的片劑,其中該片劑為雙層片劑。

      111.根據(jù)權利要求106-108中任一項所述的片劑,其中該片劑為兩層片劑。

      112.根據(jù)權利要求111所述的片劑,其中所述兩層片劑包含速釋層和控釋層。

      113.根據(jù)權利要求109-112中任一項所述的片劑,其中所述控釋層包含所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑。

      114.根據(jù)權利要求109-112中任一項所述的片劑,其中所述速釋層包含所述一種或多種止吐劑。

      115.根據(jù)權利要求109-112中任一項所述的片劑,其中所述速釋層和所述控釋層包含所述一種或多種止吐劑。

      116.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少33%。

      117.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少68%。

      118.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少79%。

      119.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少80%。

      120.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少86%。

      121.根據(jù)權利要求106-115中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少88%。

      122.根據(jù)權利要求106-121中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑包括氫可酮、羥考酮、東罌粟堿、雙氫嗎啡、氫嗎啡醇、尼可嗎啡、二丙酰嗎啡、二乙酰二氫嗎啡、地索嗎啡、甲地索啡、異可待因、芐嗎啡、雙氫異可待因、麥羅啡、戊嗎酮、埃托啡、醋氫可待因、煙酰可待因、煙酰二氫可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、對氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、芐替啶、地芬諾辛、地芬諾酯、依托利定、呋替啶、嗎哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米諾定、烯丙羅定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氫埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非諾啡烷、羥蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯嗎庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右嗎拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普羅庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他噴他多、曲馬多,或上述任一種的藥學上可接受的鹽,或其任意組合。

      123.根據(jù)權利要求122所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑為氫可酮或其藥學上可接受的鹽。

      124.根據(jù)權利要求123所述的片劑,其中所述控釋層包含氫可酮或其藥學上可接受的鹽。

      125.根據(jù)權利要求123所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少33%。

      126.根據(jù)權利要求123所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少68%。

      127.根據(jù)權利要求123所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少79%。

      128.根據(jù)權利要求106-127中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑包括異丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奮乃靜、帕洛諾司瓊、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、賽克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪達唑侖、勞拉西泮、東莨菪堿、地塞米松、愈吐寧錠、丙泊酚,或上述任一種的藥學上可接受的鹽,或其任意組合。

      129.根據(jù)權利要求128所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑為異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      130.根據(jù)權利要求129所述的片劑,其中所述速釋層包含異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      131.根據(jù)權利要求106-130中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑為氫可酮或其藥學上可接受的鹽,并且所述一種或多種止吐劑為異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      132.根據(jù)權利要求131所述的片劑,其包含約6.5mg至約8.5mg氫可酮或其藥學上可接受的鹽,以及約11mg至約14mg異丙嗪或其藥學上可接受的鹽。

      133.根據(jù)權利要求129-132中任一項所述的片劑,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少80%。

      134.根據(jù)權利要求129-132中任一項所述的片劑,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少86%。

      135.根據(jù)權利要求129-132中任一項所述的片劑,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少88%。

      136.根據(jù)權利要求106-135中任一項所述的片劑,其還包含一種或多種非阿片類鎮(zhèn)痛劑,包括對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、安西普林、貝諾酯、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳、法斯拉明、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羥布宗、磺吡酮、伐地昔布、塞來昔布、羅非昔布、利多卡因、美西律、阿米替林、卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奧匹哌醇、普羅替林、曲米帕明、奧芬那君、環(huán)苯扎林、莨菪堿、阿托品、加巴噴丁、四氫大麻酚、氯胺酮、金剛烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯環(huán)利定、利魯唑、替來他明、美金剛、地佐環(huán)平、阿替加奈、remacimide、可樂定,或上述任一種的藥學上可接受的鹽,或其任意組合。

      137.根據(jù)權利要求136所述的片劑,其中所述一種或多種非阿片類鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      138.根據(jù)權利要求136所述的片劑,其中所述控釋層包含所述一種或多種非阿片類鎮(zhèn)痛劑。

      139.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中所述控釋層包含對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      140.根據(jù)權利要求136-139中任一項所述的片劑,其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑中的一種在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少69%。

      141.根據(jù)權利要求136-139中任一項所述的片劑,其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑中的一種在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少81%。

      142.根據(jù)權利要求136-139中任一項所述的片劑,其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑中的一種在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少85%。

      143.根據(jù)權利要求137-139中任一項所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為至少69%。

      144.根據(jù)權利要求137-139中任一項所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為至少81%。

      145.根據(jù)權利要求137-139中任一項所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為至少85%。

      146.根據(jù)權利要求106-145中任一項所述的片劑,其中所述藥學上可接受的載體包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、膠體二氧化硅、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮或其組合。

      147.根據(jù)權利要求106-145中任一項所述的片劑,其中所述藥學上可接受的載體包括硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂或其組合。

      148.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約33%至約72%。

      149.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約35%至約60%。

      150.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約86%。

      151.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約95%。

      152.根據(jù)權利要求106-151中任一項所述的片劑,其中所述一種或多種止吐劑包括異丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奮乃靜、帕洛諾司瓊、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、賽克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪達唑侖、勞拉西泮、東莨菪堿、地塞米松、愈吐寧錠、丙泊酚,或上述任一種的藥學上可接受的鹽,或其任意組合。

      153.根據(jù)權利要求152所述的片劑,其包含所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約100%。

      154.根據(jù)權利要求152所述的片劑,其包含所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約80%至約100%。

      155.根據(jù)權利要求152所述的片劑,其包含所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約100%。

      156.根據(jù)權利要求152所述的片劑,其包含所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽,其中所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約86%至約100%。

      157.根據(jù)權利要求152-156中任一項所述的片劑,其還包含一種或多種非阿片類鎮(zhèn)痛劑,包括對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽。

      158.根據(jù)權利要求157所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%。

      159.根據(jù)權利要求157所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約100%。

      160.根據(jù)權利要求157所述的片劑,其中所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約74%至約100%。

      161.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約5mm至約8mm的厚度。

      162.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約6mm至約7mm的厚度。

      163.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約6mm的厚度。

      164.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約7mm的厚度。

      165.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約10kp至約19kp的硬度。

      166.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約16kp至約19kp的硬度。

      167.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約17kp的硬度。

      168.根據(jù)前述任一權利要求所述的片劑,其中該片劑具有約18kp的硬度。

      169.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.2%或更低,硬度為約8kp至約22kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約33%至約72%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約100%。

      170.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.2%或更低,硬度為約8kp至約22kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約86%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約100%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約100%。

      171.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.2%或更低,硬度為約8kp至約22kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約95%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約75%至約100%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約86%至約100%。

      172.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.2%,硬度為約12kp至約20kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約35%至約60%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約80%至約100%。

      173.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.2%,硬度為約12kp至約20kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約86%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約65%至約100%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約10分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約100%。

      174.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.2%,硬度為約12kp至約20kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約78%至約95%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約75%至約100%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約15分鐘或更短時間內的溶出度為約86%至約100%。

      175.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.14%,硬度為約10kp至約19kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約40%至約65%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約80%至約100%。

      176.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.14%,硬度為約10kp至約19kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約40%至約52%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約80%至約100%。

      177.根據(jù)權利要求137所述的片劑,其中脆碎度為約0.05%至約0.14%,硬度為約18kp,所述氫可酮或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約40%至約52%,所述對乙酰氨基酚或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約55%至約80%,并且所述異丙嗪或其藥學上可接受的鹽在約5分鐘或更短時間內的溶出度為約80%至約100%。

      178.根據(jù)權利要求106-177中任一項所述的片劑,其中該片劑在環(huán)境條件下保持穩(wěn)定至少24個月。

      179.根據(jù)權利要求106-177中任一項所述的片劑,其中該片劑在環(huán)境條件下保持穩(wěn)定至少48個月。

      180.根據(jù)權利要求106-177中任一項所述的片劑,其中該片劑在高溫下保持穩(wěn)定至少6個月。

      181.根據(jù)權利要求106-180中任一項所述的片劑,其中該片劑在口服施用后給有需要的受試者提供有效量的至少一種阿片類鎮(zhèn)痛劑或止吐劑約4小時至約8小時。

      182.根據(jù)權利要求106-180中任一項所述的片劑,其中該片劑在口服施用后給有需要的受試者提供有效量的至少一種阿片類鎮(zhèn)痛劑或止吐劑約4小時至約6小時。

      183.根據(jù)權利要求106-180中任一項所述的片劑,其中該片劑在口服施用后給有需要的受試者提供有效量的至少一種阿片類鎮(zhèn)痛劑或止吐劑約4小時。

      184.根據(jù)權利要求106-180中任一項所述的片劑,其中該片劑在口服給藥后給有需要的受試者提供有效量的至少一種阿片類鎮(zhèn)痛劑或止吐劑約6小時。

      185.根據(jù)權利要求106-184中任一項所述的片劑,其中所述脆碎度依據(jù)美國藥典和國家處方集(USP-NF)的標準方法測定。

      186.根據(jù)權利要求185所述的片劑,其中所述脆碎度依據(jù)USP-NF General Chapter 1216片劑脆碎度部分的標準方法測定。

      187.根據(jù)權利要求106-186中任一項所述的片劑,其中所述脆碎度使用脆度測定儀測定。

      188.根據(jù)權利要求187所述的片劑,其中所述脆碎度在脆度測定儀的水平軸以25±1rpm旋轉時測定。

      189.根據(jù)權利要求106-188中任一項所述的片劑,其中所述溶出度依據(jù)美國藥典和國家處方集(USP-NF)的標準方法測定。

      190.根據(jù)權利要求189所述的片劑,其中所述溶出度依據(jù)USP-NF通用方法711溶出標準部分的標準方法測定。

      191.根據(jù)權利要求106-190中任一項所述的片劑,其中所述溶出度使用USP旋轉槳裝置測定。

      192.根據(jù)權利要求191所述的片劑,其中所述裝置為VK-8000或等效裝置。

      193.根據(jù)權利要求106-192中任一項所述的片劑,其中所述硬度使用硬度檢測裝置測量。

      194.根據(jù)權利要求193所述的片劑,其中所述硬度檢測裝置為Key Model HT300、Model HT500或Pharma Test PTS/301。

      195.一種治療疼痛的方法,其包括向有需要的受試者施用如權利要求106-194中任一項所述的片劑。

      196.根據(jù)權利要求195所述的方法,其中所述一種或多種止吐劑減少或防止受試者經(jīng)歷的、由所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛劑引起的癥狀。

      197.根據(jù)權利要求196所述的方法,其中所述癥狀為惡心或嘔吐。

      198.根據(jù)權利要求195-197中任一項所述的方法,其中所述受試者為手術后的受試者。

      199.根據(jù)權利要求195-198中任一項所述的方法,其中所述受試者為術后受試者。

      200.根據(jù)權利要求195-199中任一項所述的方法,其中所述受試者為出院后受試者。

      201.根據(jù)權利要求195-200中任一項所述的方法,其中所述疼痛為中度至重度的疼痛。

      202.根據(jù)權利要求195-201中任一項所述的方法,其中所述疼痛為手術疼痛或術后疼痛。

      203.根據(jù)權利要求195-202中任一項所述的方法,其中所述疼痛為急性疼痛。

      204.根據(jù)權利要求195-202中任一項所述的方法,其中所述疼痛為慢性疼痛。

      205.根據(jù)權利要求195-202中任一項所述的方法,其中所述疼痛為重度的。

      206.根根據(jù)權利要求195-202中任一項所述的方法,其中所述疼痛為中度的。

      207.根據(jù)權利要求195-202中任一項所述的方法,其中所述疼痛為中度至重度的。

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